ES2222814A1

ES2222814A1 - 3-nitro-pirazolo(1,5-a)pirimidinas 7-sustituidas y composiciones y metodos relacionados.

Info

Publication number: ES2222814A1
Application number: ES200301747A
Authority: ES
Inventors: Luis Anglada Burniol; Albert Palomer Benet; Marta Princep Mota; Antonio Guglietta
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2003-07-24
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2023-07-24
Also published as: PA8607401A1; EA200600318A1; MA27945A1; AR045088A1; IL173347A0; ES2245893B1; ZA200600471B; ES2245893A1; CL2004001813A1; ES2222814B1; PE20050722A1; CN1829720A; TNSN05324A1

Abstract

3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidinas 7-sustituidas y composiciones y métodos relacionados. Consiste en nuevas 3-nitro-pirazolo[1,5- a]pirimidinas 7-sustituidas, así como su preparación, sus usos para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A y sus composiciones.

Description

3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidinas 7-sustituidas y composiciones y métodos relacionados.

Sector de la técnica

Esta invención se encuadra en el sector técnico de agentes con afinidad sobre el receptor GABA-A, más concretamente en el relativo a las pirazolo[1,5-a]pirimidinas.

Estado de la técnica

El receptor GABA-A (ácido gama-aminobutírico_{A}) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal fónico de membrana. Está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas de dicho receptor, principalmente la \alpha1 y la \alpha2.

La sedación es modulada por la subunidad \alpha1. Así, la acción sedante e hipnótica del Zolpidem es mediada por los receptores \alpha1 in vivo, por los que tiene gran afinidad Análogamente, la acción hipnótica del Zaleplón está mediada también por los receptores \alpha1.

La acción ansiolítica del Diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan a los receptores \alpha2. Esto indica que los receptores \alpha2 son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.

La relajación muscular en el Diazepam está mediada principalmente por los receptores \alpha2, dado que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.

El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe parcialmente a los receptores \alpha1. En el Diazepam, compuesto que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores \alpha1.

El receptor GABA-A y sus subunidades \alpha1 y \alpha2 han sido revisados ampliamente por H. Möhler et al.(J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Möhler et al.(Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph et al.(Nature, 401, 796-800, 1999); y D. J. Nutt et al. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).

El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan ampliamente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares, con efectos secundarios que incluyen la amnesia anterógrada, la disminución de la actividad motora y la potenciación de los efectos del etanol.

En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A con aplicación clínica en las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.

El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población, alcanzando un 30% cuando además se contabiliza el insomnio transitorio. Se considera insomnio la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño, asociándose con importantes efectos al día siguiente como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante con evidentes repercusiones socioeconómicas.

Los tratamientos farmacológicos utilizados fueron en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de cloral, presentando numerosos efectos adversos reconocidos (toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, dependencia y tolerancia elevadas) además de afectar la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de episodios de sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico, con menor toxicidad pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medicación.

La última aproximación terapéutica reconocida ha sido la introducción de los compuestos hipnóticos no-benzodiazepínicos como las pirrolo[3,4-b]pirazinas (Zopiclone), las imidazo[1,2-a]piridinas (Zolpidem) y por último las pirazolo[1,5-a]pirimidinas (Zaleplón). Posteriormente, han entrado en desarrollo dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el Indiplón y el Ocinaplón, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño, tienen menores efectos al día después, menor potencial de abuso y menor fenómeno de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA-A mediante su unión al sitio de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). En tanto que las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el sitio de unión del receptor GABA-A, Zolpidem y Zaleplón muestran una mayor selectividad por la subunidad \alpha1. A pesar de ello siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.

En los documentos de patente US 4.626.538, US 6.399.621 y EP 129.847 se proponen pirazolo[1,5-a]pirimidinas hipnóticas. Estas patentes corresponden al Zaleplón, al Indiplón y al Ocinaplón respectivamente.

La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria primordial porque incluso los hipnóticos de reciente introducción en terapéutica siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.

Es por tanto deseable la obtención de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios.

Para ello, la presente invención se centra en nuevas 3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidinas 7-sustituidas activas frente al receptor GABA-A y en concreto frente a las subunidades \alpha1 y \alpha2 de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones en que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, de la sedación o de la relajación muscular.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a las nuevas 3-nitro-pirazolo[l,5-a]pirimidinas 7-sustituidas de fórmula general (I):

1

donde R_{1} se selecciona entre fenil, piridil, pirimidinil triazinil, N-óxido-piridil, tienil, furanil, tiazolil oxazolil, estando cada R_{1} opcionalmente sustituido con un grupo R_{2};

R_{2} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}) alquenil (C_{2}-C_{6}), alquinil (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, CN, SO_{2}-R_{3}, NO_{2}, NH-R_{3}, NR_{3}R_{4}, COR_{5}, CO-NHR_{5}, COOR_{5},

2

R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril;

R_{5} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil (C_{2}-C_{6}), alquinil (C_{2}-C_{6}) y cicloalquil(C_{3}-C_{6});

R_{6} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), NH-alquil (C_{1}-C_{6}), N (dialquil (C_{1}-C_{6})), alquil (C_{1}-C_{6}) -O-alquil (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) -NH-alquil (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) -N (dialquil (C_{1}-C_{6}) ), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;

R_{7} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril sustituido o no;

R_{8} se selecciona entre hidrógeno, alquil (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, CN, CO-R_{9} y SO_{2}-R_{9};

R_{9} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), fenil, fenil sustituido y heteroaril sustituido o no;

X es O, S o NR_{8}; y

n es un entero de 0 a 3 inclusive;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Preferentemente la presente invención se refiere a las nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas de fórmula (I) donde R_{1} es (i), (ii), (iii), (iv):

3

fenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, furan-2-il, tiofen-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il y piridin-4-il.

Más preferentemente, en (i) y (ii) R_{5} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil; y R_{6} se selecciona entre metil, etil, n-propil n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil;

en (iii) y (iv) R_{7} es hidrógeno y n es 1; cuando X es NR_{8}, R_{8} se selecciona entre hidrógeno, metil y CN.

El término sales farmacéuticamente aceptables, según se utiliza aquí, incluye cualquier sal tanto con ácido inorgánicos como orgánicos, tales como el bromhídrico, el clorhídrico, el fosfórico, el nítrico, el sulfúrico, el acético, el adípico, el aspártico, el bencenosulfónico, el benzoico, el cítrico, el etansulfónico, el fórmico, el fumárico, el glutámico, el láctico, el maleico, el málico, el malónico, el mandélico, el metansulfónico, el 1,5-naftalendisulfónico, el oxálico, el piválico, el propiónico, el p-toluensulfónico, el succínico, el tartárico y similares.

Son compuestos preferidos de la presente invención los siguientes:

N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida;

N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida;

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)-acetamida;

N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida;

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(2-propinil)-acetamida;

3-nitro-7-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

7-furan-2-il-3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-tiofen-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-piridin-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-Nitro-7-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida;

N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida;

N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida;

N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida;

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)-4-metoxi- bencenosulfonamida;

N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida;

N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4- bence;iosulfonamida;

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)- bencenosulfonamida;

N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4- bencenosulfonamida;

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)- metansulfonamida;

N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]- metansulfonamida; y

1-[3-(3-nitro-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona.

Otro aspecto de esta invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

\newpage

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con excipientes terapéuticamente inertes.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según la reacción del Esquema 1

Esquema 1

4

donde R_{1} tiene los valores indicados anteriormente y Q es un grupo saliente adecuado como dimetilamino, metiltio o metoxi. La reacción entre la 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina (III) y la 1-(aril) o (heteroaril)-2-propen-1-ona (II) adecuadamente sustituida se lleva a cabo en un disolvente prótico o aprótico polar inerte tal como ácido acético glacial, etanol, metanol, dimetilformamida o transcurridas las cuales se elimina el disolvente y se reparte el residuo obtenido entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano. El crudo resultante de evaporar a sequedad la fase orgánica puede purificarse por uno de los siguientes métodos: a) Cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de etilo o diclorometano/metanol como eluyente; b) Cristalización en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, etanol, metanol, etc).

El intermedio de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino puede obtenerse por reacción entre la correspondiente acetofenona y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida o el reactivo de Bredereck (tert-butoxibis(dimetilamino) metano) según describen J.M. Domagala et al (J. Heterocyclic Chem., 26(4), 1147-58, 1989); y K. Sawada et al (Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813, 2001). Específicamente, cuando R_{1} corresponde a un grupo arilo sustituido, la secuencia de reacciones para obtener el intermedio de fórmula (II) se muestra en el Esquema 2, teniendo los grupos R_{5} y R_{6} los significados indicados anteriormente.

Esquema 2

5

El intermedio 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina (III) se obtiene según describen M. E. C. Biffin et al. (J. Chem. Soc (C) 2159-2162, 1968); M. E. C. Biffin et al. (Aust. J. Chem. 26, 1041-1047, 1967); y M. E. C. Biffin et al. (Tetrahedron Lett., 21, 2029-2031, 1967), siguiendo la secuencia de reacciones del Esquema 3.

\newpage

Esquema 3

6

A partir de los compuestos de fórmula general (I) es posible la obtención de sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con los ácidos correspondientes.

Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la presente invención presentan una relevante afinidad por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A, según se demuestra en las Tablas 1 y 2. Estos resultados in vitro se han corroborado en las pruebas de sedación-hipnosis in vivo, cuyos resultados se recogen en la Tabla 3.

De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos compuestos de la presente invención manifiestan sorprendentemente unas actividades farmacológicas tanto in vitro como in vivo análogas o superiores a los compuestos del estado de la técnica. Todos estos resultados apoyan su uso en todas aquellas enfermedades o situaciones moduladas por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A en las que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.

La determinación de las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se ha efectuado de la manera siguiente.

(a): Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de las compuestos por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GAGA-A.

Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200-250 g en el momento del experimento. Tras decapitación del animal, el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha1 del receptor del GABA-A) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha2 del receptor del GAGA-A) fueron extraídos. La preparación de las membranas se realizó según el método descrito por J. Lameh et al.(Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000). Los tejidos, una vez pesados, se suspendieron en tampón tris\cdotHCl 50 mM pH 7.7 en una relación 1:40 (P/V) y fueron homogeneizados. A continuación, se centrifugaron a 20000 g durante 10 min a 7°C. El pellet obtenido se resuspendió en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet final obtenido se resuspendió en el mínimo volumen y se guardó durante la noche congelado a -80°C. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10 (P/V).

Para estudiar la afinidad de los compuestos se realizaron ensayos de competición utilizando como ligando marcado flumazenilo. Los ensayos se realizaron según los métodos descritos por S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu et al. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995). Se incubaron las membranas que contienen los receptores objetos de estudio, el flumazenilo marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM, y concentraciones crecientes de la entidad química a estudiar, en un volumen total de 500 \mul en tampón de ensayo Tris\cdot HCl 50 mM pH 7.4. En paralelo, se incubaron las membranas únicamente con el flumazenilo marcado (totales, 100% unión) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar (inespecífico, estimación del % de unión inespecífica del ligando marcado). Las reacciones se iniciaron al añadir el ligando marcado y se incubaron durante 60 minutos a una temperatura de 0°C. Al finalizar el periodo de incubación, los tubos se filtraron utilizando un harvester Brandel modelo M-48R, y se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. El harvester contiene un filtro GF/B en el cual quedan retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que se ha unido a éstos. Los filtros son retirados y se dejan secar. Una vez secos, se cortan, se introducen en viales y se les añade líquido de centelleo dejándose durante toda la noche en agitación hasta el día siguiente que se pondrán a contar. Para el contaje se utilizó una contador de centelleo Packard modelo Tricarb.

Para el análisis de los resultados se calculó el % de unión específica para cada concentración del compuesto a estudiar según:

unión específica = (X-I/T-I) * 100

donde,

X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto.

T: totales, cantidad máxima unida del ligando marcado.

I: inespecífico, cantidad de ligando marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor de estudio.

Cada concentración de compuesto se ensayó por duplicado y con el valor medio se obtuvieron los valores experimentales de % de unión específica representándose frente a la concentración de compuesto. Los valores así obtenidos se ajustaron a una ecuación para ensayos de competición (SigmaPlot, SPSS Inc.) calculándose el valor de la CI_{50} (concentración del compuesto que inhibe el 50% de la unión específica). A partir de los valores de CI_{50} se calcularon las K_{i} (constantes de inhibición) según la fórmula de Cheng-Prusoff (Y. Cheng y W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23), 3099-3108, 1973). Los resultados de estas pruebas se detallan en las Tablas 1 y 2.

TABLA 1 Afinidad por la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A

Compuesto	K_{i} (nM)
Ejemplo 1	88.6
Ejemplo 2	96.8
Ejemplo 3	110.0
Ejemplo 5	38.6
Ejemplo 8	623.0
Ejemplo 15	11.1
Ejemplo 18	28.3
Ejemplo 25	101.7
Zaleplón	198.9

TABLA 2 Afinidad por la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A

Compuesto	K_{i} (nM)
Ejemplo 1	499.6
Ejemplo 2	711.4
Ejemplo 3	680.4
Ejemplo 5	111.8
Ejemplo 15	295.8
Ejemplo 18	988.7
Ejemplo 25	764.1
Zaleplón	1302.5

(b): Determinación de la actividad predictiva de sedación-hipnosis in vivo.

Los efectos in vivo de estos compuestos fueron evaluados mediante una prueba predictiva de sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger et al., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel et al., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).

Se utilizaron grupos de 5 a 8 ratones macho CD1 de 22 a 26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos se administraron, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de administración de 10 ml/Kg. Los animales control recibieron sólo vehículo. Se cuantificó, mediante un Actisystem DAS16 (Panlab SL), el desplazamiento (número de contajes) realizado por los animales durante 30 min, en intervalos de 5 min, tras la administración de los compuestos. Se calculó el porcentaje de inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales control despreciando los primeros 5 min. Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 3.

TABLA 3 Determinación de la sedación-hipnosis en ratón

Compuesto	% inhibición actividad motora
Ejemplo 1	77.25
Ejemplo 2	77.25
Ejemplo 3	61.68
Ejemplo 5	79.06
Ejemplo 8	69.08
Ejemplo 18	68.55
Ejemplo 25	61.06
Zaleplón	47.17

Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención.

Ejemplo 1 N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida

0.52 g (4.06 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 1.057 g (4.06 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-acetamida disueltos en 40 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 40 ml de diclorometano y 20 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 15 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 20 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 225 mg (R= 17%) correspondiente a la N-Etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida., m.p. 176°-178°C

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) : \delta 1.17 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.94 (3H, s), 3.82 (2H, q, J= 6.8 Hz), 7.31 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.47(1H, d, J= 7.6 Hz), 7.69 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.82 (1H, s), 9.01 (1H, d, J= 4.4 Hz).

HPLC = 96.5%

Ejemplo 2 N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida

0.074 g (0.58 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.160 g (0.58 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-acetamida disueltos en 15 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 20 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 37 mg (R= 29%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-:il)-fenil]-acetamida.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.95 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.30 (1H, d, J= 4. 8 Hz), 7. 5 (1H, d J= 7. 6 Hz), 7.68 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.93 (2H, m), 8.82 (1H, s), 9.01 (1H, d, J= 4.4 Hz).

MS (ES) m/z = 312 (MH+)

HPLC = 93%

Ejemplo 3 N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)-acetamida

0.051 g (0.4 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.1 g (0.4 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-(n-propil)-acetamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 4 ml de diclorometano y 5 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 5 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 5 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 39 mg (R= 20%) correspondiente a la N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)-acetamida.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) : \delta 0.84(3H, t, J= 7.6 Hz), 1.51 (2H, m), 1.87 (3H, s), 3.65 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.23 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.39 (1H, d J= 7.6 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.87 (1H, s), 8.93 (1H, d, J= 4.4 Hz).

HPLC = 80%

Ejemplo 4 N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida

0.067 g (0.52 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.150 g (0.52 mmoles) de N-(n-butil)-N-[3-[3- (dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-acetamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 4 ml de diclorometano y 5 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 5 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 5 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 35 mg (R= 19%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) : \delta 0.82 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.25 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.68 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.4 (1H, d, J= 8 Hz), 7.62 (1H, t, J= 8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.88 (1H, d, J= 8 Hz), 8.73 (1H, s), 8.93 (1H, d, J= 4.4 Hz).

MS (ES) m/z = 354 (MH+)

HPLC = 83%

Ejemplo 5 N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(2-propinil)-acetamida

0.079 g (0.62 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.168 g (0.62 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-(2-propinil)-acetamida disueltos en 13 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 58 mg (R= 28%) correspondiente a la N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-N-(2-propinil)-acetamida

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) : \delta 1.98 (3H, s), 2.25 (1H, s), 2.25 (2H, s) 7.31 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.60 (1H, d J= 7.6 Hz), 7.71 (1H, t, j= 7.6 Hz), 8.01-8.03 (2H, m), 8.83 (1H, s), 9.01 (1H, d, J= 4.4 Hz).

MS (ES) m/z = 336 (MH+)

HPLC = 97.7%

Ejemplo 6 3-nitro-7-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.137 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-1-fenil-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 32 mg (R= 17%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la 3-nitro-7-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina.

\newpage

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) : \delta 7.62-7.65 (3H, m), 7.66 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.03-8.05 (2H, m), 9.05 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.09 (1H, s).

HPLC = 85%

Ejemplo 7 3-nitro-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.189 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-l-(2-trifluorometil-fenil)-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 134 mg (R= 56%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la 3-nitro-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina. m.p. 195-197°C.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.19 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.78-7.80 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.02 (1H, d, J= 4.4 Hz).

HPLC = 89.4%

Ejemplo 8 3-nitro-7-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.189 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-1-(3-trifluorometil-fenil)-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 131 mg (R= 54.5%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la 3-nitro-7-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina. m.p. 159-161°C.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.32 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.77 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.22 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.23 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.02 (1H, d, J= 4.4 Hz).

HPLC = 88.5%

Ejemplo 9 3-nitro-7-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.189 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-l-(4-trifluorometil-fenil)-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10, ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 168 mg (R= 70%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la 3-nitro-7-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina. m.p. 191-193°C

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.29 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.88 (2H, d, J= 8 Hz), 8.12 (2H, d, J= 8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.02 (1H, d, J= 4.4 Hz).

HPLC = 86.9%

Ejemplo 10 7-Furan-2-il-3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.129 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-1-furan-2-il-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 152 mg (R= 85%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la 7-furan-2-il-3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidina. m.p. 235-237°C.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.79 (1H, dd, J= 4.8 y 1.6 Hz), 7.64 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.81 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.87 (1H, s), 8.94 (1H, d, J= 4.8 Hz).

HPLC = 93.2%

Ejemplo 11 3-nitro-7-tiofen-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.142 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-1-tiofen-2-il-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 91 mg (R= 47%) y que corresponde a la 3-nitro-7-tiofen-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina. m.p. 235-237°C.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.34 (1H, dd, J= 3.6 y 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 5 y 1.2 Hz), 8.41 (1H, dd, J= 4 y 1.2 Hz), 8.90 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.91 (1H, s).

MS (ES) m/z = 247 (MH+)

HPLC = 93.3%

Ejemplo 12 3-nitro-7-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.138 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-l-piridin-2-il-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 45 mg (R= 24%) y que corresponde a la 3-nitro-7-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.55 (1H, dd, J= 4.8 y 2.4 Hz), 7.98 (1H, t, J= 7.6 Hz), 8.07 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.86 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.89 (1H, s), 8.95 (1H, d, J= 8 Hz), 9.06 (1H, d, j= 4 Hz).

MS (ES) m/z = 242 (MH+)

HPLC = 98.4%

Ejemplo 13 3-nitro-7-piridin-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.138 g (0.78 mmoles) de 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona disueltos en 6 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 99 mg (R= 47%) y que corresponde a la 3-nitro-7-piridin-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina. m.p. 302-303°C.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) : \delta 7.65-7.69 (1H, m), 7.78 (1H, d, J= 4.4 Hz), 8.45-8.48 (1H, m), 8.81 (1H, dd, J= 4.8 y 1.6 Hz), 9.01 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.11 (1H, s), 9.16 (1H, dd, J=2.4 y 0.8 Hz).

HPLC = 94.1%

Ejemplo 14 3-nitro-7-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina

0.105 g (0.82 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.144 g (0.82 mmoles) de 3-dimetilamino-1-piridin-4-il-propenona disueltos en 8 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 68 mg (R= 34%) en forma de un sólido amarillento que corresponde a la 3-nitro-7-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina. m.p. 241-244°C

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) : \delta 7.7 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.98-8.00 (2H, m), 8.84-8.86 (2H, m), 9.10 (1H, d, J= 4.4 Hz), 9.11 (1H, s).

MS (ES) m/z = 242 (MH+)

HPLC = 83.6%

Ejemplo 15 N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida

0.0086 g (0.068 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.02 g (0.068 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-metansulfonamida disueltos en 1.5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 15 mg (R= 61%) correspondiente a la N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida.

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1.23 (3H, t, J= 6.8 Hz), 2.96 (3H, s), 3.83 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.67 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.82 (1H, s), 9.01 (1H, d, J= 4.4 Hz).

MS (ES) m/z = 362 (MH+)

HPLC = 92.1%

Ejemplo 16 N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida

0.1 g (0.79 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.305 g (0.068 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-4-metoxi-encenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 117 mg (R= 33%) correspondiente a la N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida. m.p. 209-211°C.

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1.00 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.59 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.83 (1H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.35(1H, d, J= 7.6 Hz), 7.54-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.62 (1H, t, J= 8 Hz), 7.78 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8 Hz), 9.05 (1H, d, J= 4.4 Hz) 9.06 (1H, s).

HPLC = 90.4%

Ejemplo 17 N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-bencenosulfonamida

0.121 g (0.958 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.340 g (0.958 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-bencenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 150 mg (R= 38%) correspondiente a la N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-bencenosulfonamida. m.p. 189-191°C.

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1.01 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.62 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.36(1H, d, J= 7.2 Hz), 7.57 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.60-7.64 (5H, m) 7.71-7.73 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 7.6 Hz), 9.04 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.07 (1H, s).

HPLC = 98.9%

Ejemplo 18 N-metil-N-[3-(3-nitro-pffrazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida

0.076 g (0.60 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.160 g (0.60 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-metansulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 107 mg (R= 54%) correspondiente a la N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2.93 (3H, s,), 3.42 (3H, s), 7.31 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.64-7.65 (2H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.99 (1H, d, J= 4.8 Hz).

MS (ES) m/z = 348 (MH+)

HPLC = 91.7%

Ejemplo 19 N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida

0.049 g (0.38 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.160 g (0.52 mmoles) de N-(n-butil)-N-[3-[3-(dimetila- mino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 90 mg (R= 49%) y que corresponde a la N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida. m.p. 189-190°C.

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.26-1.33 (4H, m), 3.54 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.83 (3H, s), 7.11 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.35 (1H, d J= 7.2 Hz), 7.54 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.58 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.62 (1H, t, J= 8 Hz), 7.77 (1H, s ), 7.99 (1H, d, J= 7.2 Hz), 9.04 (1H, d, J= 4.4 Hz), 9.05 (1H, s).

MS (ES) m/z = 482 (MH+)

HPLC = 98.4%

Ejemplo 20 N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)-4-metoxi- bencenosulfonamida

0.067 g (0.52 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.210 g (0.52 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-(n-propil)-4-metoxi- bencenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 139 mg (R= 57%) y que corresponde a la N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil-N-(n-propil)-4-metoxi- bencenosulfonamida. m.p. 184-185°C.

\newpage

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.84 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.32-1.37 (2H, m), 3.50 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 7.11 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.36 (1H, d J= 7.2 Hz), 7.53 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.58 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.62 (1H, t, J= 8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 7.6 Hz), 9.04 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.05 (1H, s).

MS (ES) m/z = 468 (MH+)

HPLC = 98.9%

Ejemplo 21 N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida

0.027 g (0.21 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.80 g (0.21 mmoles) de N-metil-N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un; aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de, una coloración amarillenta que pesa 50 mg (R= 53%) en forma. de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida. m.p. 205-206°C

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3.15 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.11 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.36 (1H, d J= 7.2 Hz), 7.49 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.59 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.60 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 7.96(1H, d, J= 7.6 Hz), 9.04 (1H, d, J= 4.4 Hz), 9.07 (1H, s).

MS (ES) m/z = 440 (MH+)

HPLC = 97%

Ejemplo 22 N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4- bencenosulfonamida

0.103 g (0.80 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.31 g (0.52 mmoles) de N-(n-butil)-N-[3-[3-(dimetila- mino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-bencenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10; ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 185 mg (R= 51%) y que corresponde a la N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]- bencenosulfonamida. m.p. 159-160°C.

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.26-1.33 (4H, m), 3.57 (2H, t, J= 6.4 Hz), 7.38 (1H, d J= 8 Hz), 7.55 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.59-7.63 (5H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 8 Hz), 9.03 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.05 (1H, s).

MS (ES) m/z = 452 (MH+)

HPLC = 100%

Ejemplo 23 N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)- bencenosulfonamida

0.117 g (0.91 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.340 g (0.91 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-l-oxo-2-propenil]fenil]-N-(n-propil)-bencenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 154 mg (R= 39%) y que corresponde a la N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-feni]l-N-(n-propil)- bencenosulfonamida. m.p. 154-156°C.

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.84 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.3-1.39 (2H, m), 3.53 (2H, t, J= 6.8 Hz), 7.38 (1H, d J= 8 Hz), 7.56 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.60-7.64 (5H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8.4 Hz), 9.04 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.06 (1H, s).

MS (ES) m/z = 438 (MH+)

HPLC = 100%

Ejemplo 24 N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4- bencenosulfonamida

0.78 g (0.61 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.21 g (0.52 mmoles) de N-metil-N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-bencenosulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un; aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 108 mg (R= 43%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-bencenosulfonamida. m.p. 177-179°C.

^{1}H NMR(400 MHz,, DMSO-d_{6}): \delta 3.19 (3H, s), 7.39 (1H, d, J= 8 Hz), 7.57-7.63 (6H, m), 7.71 (1H, t, J= 6.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.95 (1H, d, J= 8 Hz), 9.04 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.07 (1H, s).

MS (ES) m/z = 409 (MH+)

HPLC = 98.2%

Ejemplo 25 N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)- metansulfonamida

0.078 g (0.61 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.19 g (0.61 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-(n-propil)-metansulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 118 mg (R= 53%) correspondiente a la N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)- metansulfonamida. m.p. 165-167°C

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.90 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.42-1.47 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.68 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.75 (1H, d, J= 4.4 Hz), 8.05-8.08 (1H, m), 8.09 (1H, s), 9.10 (1H, d, J= 4.4 Hz), 9.14 (1H, s).

MS (ES) m/z = :376 (MH+)

HPLC = 98.3%

Ejemplo 26 N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]- metansulfonamida

0.079 g (0.61 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.20 g (0.61 mmoles) de N-(n-butil)-N-[3-[3-(dimetila- mino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-metansulfonamida disueltos en 5 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de una coloración amarillenta que pesa 135 mg (R= 56%) correspondiente a la N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]- metansulfonamida. m.p. 153-155°C

^{1}H NMR(400 MHz, DMSO-d_{6}): 8 0.84 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.28-1.39 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.68 (2H, t, J= 6.8 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.71 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.01-8.06 (1H, m), 8.07 (1H, s), 9.07 (1H, d, J= 4.4 Hz), 9.09 (1H, s).

MS (ES) m/z = 390 (MH+)

HPLC = 95.1%

Ejemplo 27 1-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona

0.100 g (0.78 mmoles) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.202 g (0.78 mmoles) de 1-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil] -pirrolidin-2-ona disueltos en 8 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que se cromatografía sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente y obteniéndose 73 mg (R= 29%) en forma de un sólido amarillento que corresponde a la 1-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona. m.p. 226-228°C.

^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.21-2.25 (2H, m), 2.66 (2H, t, J= 8 Hz), 3.94 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.30 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.6 (1H, t, J= 8 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 8.47-8.48 (1H, m), 8.82 (1H, s), 8.97 (1H, d, J= 4.4 Hz).

MS (ES) m/z = 324 (MH+)

HPLC = 100%

Ejemplo 28 Comprimidos de 5 mg

Compuesto del ejemplo 1	5.0 mg
Dióxido de silicio coloidal	0.6 mg
Croscaramelosa sódica	12.0 mg
Talco	4.0 mg
Estearato de magnesio	1.5 mg
Polisorbato 80	1.0 mg
Lactosa	75.0 mg
Hidroxipropil metilcelulosa	3.0 mg
Polietilenglicol 4000	0.5 mg
Dióxido de titanio E171	1.5 mg
Celulosa microcristalina c.s.h.	125.0 mg

Ejemplo 29 Cápsulas de 10 mg

Compuesto del ejemplo 1	10.0 mg
Dióxido de silicio coloidal	0.6 mg
Crospovidona	12.0 mg
Talco	4.0 mg
Estearato de magnesio	1.5 mg
Laurilsulfato sódico	1.5 mg
Lactosa	77.0 mg
Gelatina	28.5 mg
Dióxido de titanio E171	1.5 mg
Indigotina E132	0.02 mg
Celulosa microcristalina c.s.h.	155.0 mg

Ejemplo 30 Gotas orales

Compuesto del ejemplo 1	0.5	g
Propilenglicol	10.0	g
Glicerina	5.0	g
Sacarina sódica	0.1	g
Polisorbato 80	1.0	g
Esencia de limón	0.2	g
Etanol	25.0	mL
Agua purificada c.s.h.	100.0	mL

Claims

1. Un compuesto de formula (I):

7

donde

R_{1} se selecciona entre fenil, piridil, pirimidinil, triazinil, N-óxido-piridil, tienil, furanil, tiazolil y oxazolil, estando cada R_{1} opcionalmente sustituido con un grupo R_{2};

R_{2} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{6}), alquenil (C_{2}-C_{6}), alquinil (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, CN, SO_{2}-R_{3}, NO_{2}, NH-R_{3}, NR_{3}R_{4}, COR_{5}, CO-NHR_{5}, COOR_{5},

8

R_{5} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil (C_{2}-C_{6}), alquinil (C_{2}-C_{6}) y cicloalquil (C_{3}-C_{6});

R_{6} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), NH-alquil (C_{1}-C_{6}), N (dialquil (C_{1}-C_{6})), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquil {C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) -NH-alquil (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) -N (dialquil (C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;

R_{8} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, CN, CO-R_{9} y SO_{2}-R_{9};

X es O, S o NR_{8}; y

n es un entero de 0 a 3 inclusive;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} es:

9

y donde R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos en la fórmula (I).

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde R_{5} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil; y R_{6} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} es:

10

y donde R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos en la fórmula (I).

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 donde R_{5} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil; y R_{6} seselecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} es:

11

y donde R_{5}, R_{6} y R_{8} tienen los significados definidos en la fórmula (I).

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 donde R_{5} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil; R_{6} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil; y R_{8} se selecciona entre hidrógeno, metil y CN.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} es:

12

y donde R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos en la fórmula (I).

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 donde R_{5} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil; y R_{6} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} es:

13

y donde n y R_{7} tienen los significados definidos en la fórmula (I).

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde n es 1 y R_{7} es hidrógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} es:

14

y donde n y R_{7} tienen los significados definidos en la fórmula (I).

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 donde n es 1 y R_{7} es hidrógeno.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} se selecciona entre fenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, furan-2-il, tiofen-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il y piridin-4-il.

15. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en:

N-etil-N-[3-(3--nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida;

N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamida;

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)-acetamida;

N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamica; y

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(2-propinil)-acetamida.

16. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en:

N-etil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida;

N-etil-N-[3-(3-:nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

N-metil-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-metansulfonamida;

N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-4- bencenosulfonamida;

N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-(n-propil)- metansulfonamida; y

N-(n-butil)-N-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]- metansulfonamida.

17. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 y 11, donde dicho compuesto es:

1-[3-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en:

3-nitro-7-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

7-furan-2-il-3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-tiofen-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

3-nitro-7-piridin-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina; y

3-nitro-7-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

19. Un procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, caracterizado por la reacción del intermedio (II):

15

donde R_{1} tiene igual significado que en (I) y Q es un grupo saliente adecuado seleccionado entre N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquiltio (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}), con 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina (III):

16

y opcionalmente, tratamiento de los compuestos de la reivindicación 1 en forma de base libre con un ácido para formar la sal correspondiente.

20. Un procedimiento tal como el que se reivindica en la reivindicación 19 caracterizado porque se utiliza el intermedio de fórmula (II) donde Q se selecciona entre dimetilamino, metiltio y metoxi.

21. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

22. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

23. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

24. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

25. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende, administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

26. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

27. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

28. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

29. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

30. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

31. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.

32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en asociación con excipientes terapéuticamente inertes.