ES2346810T3 - Pirazolo(1,5-a)pirimidinas, procesos, usos y composiciones. - Google Patents
Pirazolo(1,5-a)pirimidinas, procesos, usos y composiciones. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: a) N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; b) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; c) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; d) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; e) N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida; f) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida; g) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida; h) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida; i) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; j) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; k) N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida; l) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida; m) N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; n) N-{2-metoxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; o) N-{2,4-difluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; y p) N-{5-fluoro-2-metoxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; y los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Pirazolo[1,5-a]pirimidinas,
procesos, usos y composiciones.
La presente invención se refiere a agentes con
afinidad sobre el receptor GABA_{A}, concretamente a
pirazolo[1,5-a]pirimidinas, y más concretamente a
N-{2-sustituidas-5-[3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamidas
y
N-{2-sustituidas-5-[3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamidas.
El receptor GABA_{A} (ácido
\gamma-aminobutírico_{A}) es una proteína de
estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El
receptor GABA_{A} está implicado en la regulación de la sedación,
la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las
funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades
definidas del receptor GABA_{A}, especialmente las subunidades
\alpha_{1} y \alpha_{2}.
La sedación es modulada por la subunidad
\alpha_{1}. El zolpidem se caracteriza por una gran afinidad
sobre los receptores \alpha_{1} y su acción sedante e hipnótica
está mediada por dichos receptores in vivo. Análogamente, la
acción hipnótica del zaleplon es mediada también por los receptores
\alpha_{1}.
La acción ansiolítica del diazepam está mediada
por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de
neuronas que expresan a los receptores \alpha_{2}. Esto indica
que los receptores \alpha_{2} son dianas altamente específicas
para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en el diazepam está
mediada principalmente por los receptores \alpha_{2}, dado que
estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la
médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del diazepam se debe en
parte a los receptores \alpha_{1}. En el diazepam, compuesto
que deteriora la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por
los receptores \alpha_{1}.
El receptor GABA_{A} y sus subunidades
\alpha_{1} y \alpha_{2} han sido revisados extensamente por
H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300,
2-8, 2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin.
Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col.
(Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt y col.
(Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).
El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se
usan comúnmente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y
relajantes musculares. Sus efectos secundarios incluyen amnesia
anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de
los efectos del etanol.
En este contexto, los compuestos de la presente
invención son ligandos de las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} del receptor GABA_{A} con aplicación clínica en los
trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y
en la epilepsia.
El insomnio es una enfermedad altamente
prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a
un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio
se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el
sueño y está asociado a los efectos residuales al día siguiente,
tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e
irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es
importante y da lugar a evidentes repercusiones
socioeconómicas.
La terapia farmacológica en el tratamiento del
insomnio incluyó en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de
cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos
reconocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosis, inducción
metabólica, y una elevada dependencia y tolerancia. Además, afectan
la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el
número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas
supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor
toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de
dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del
insomnio al retirar la medicación.
La última aproximación terapéutica reconocida ha
sido la incorporación de los hipnóticos no benzodiazepínicos, tales
como las pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclona),
imidazo[1,2-a]piridinas (zolpidem) y, por último, las
pirazolo[1,5-a]pirimidinas (zaleplon). Posteriormente,
han entrado en fase de desarrollo dos nuevas
pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el indiplon y el
ocinaplon, éste último con acción más bien ansiolítica. Todos estos
compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menos
efectos residuales al día siguiente, menor potencial de abuso y
menor riesgo de insomnio de rebote que las benzodiazepinas. El
mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica
del receptor GABA_{A} mediante su unión al lugar de unión de las
benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358,
1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas son
ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor GABA_{A},
el zolpidem y zaleplon muestran una mayor selectividad por la
subunidad \alpha_{1} A pesar de ello, dichos fármacos siguen
afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados
pueden inducir dependencia.
\newpage
Se han descrito diversas
pirazolo[1,5-a]pirimidinas relacionadas en las
publicaciones de patente US4178449, US4281000, US4521422
(2-piridinil[7-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metanona,
ocinaplon), US4576943, US4626538
(N-{3-[3-(cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-etil-acetamida,
zaleplon), US4654347,
US6399621 (N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, indiplon),
WO2005014596, WO2005014597 y en WO 2006136530.
US6399621 (N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, indiplon),
WO2005014596, WO2005014597 y en WO 2006136530.
La investigación de nuevos compuestos activos
para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria
fundamental, porque incluso los hipnóticos introducidos
recientemente siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden
inducir dependencia en tratamientos prolongados.
Es por tanto deseable concentrarse en el
desarrollo de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos
secundarios.
Los inventores han encontrado nuevas
pirazolo[1,5-a] pirimidinas, las cuales son activas
frente al receptor GABA_{A} y, en particular, frente a sus
subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2}. Por consiguiente, los
compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención
de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades
\alpha_{1} y \alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Son
ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones
del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia.
Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los
compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o
situaciones, tales como el insomnio o la anestesia, en las que se
requiere una inducción del sueño, de la sedación o de la relajación
muscular.
El zaleplon, compuesto de referencia de las
pirazolo[1,5-a]pirimidinas, es un compuesto
estructuralmente semejante a los compuestos de la presente
invención. Sin embargo, el zaleplon muestra una biotransformación
extensa debido a la aldehído oxidasa (B. G. Lake y col.,
"Metabolism of zaleplon by human liver: evidence for involvement
of aldehyde oxidase", Xenobiotica, 2002
Oct;32(10):835-47; y K. Kawashima y col.,
"Aldehyde oxidase-dependent marked species
difference in hepatic metabolism of the
sedative-hypnotic zaleplon, between monkeys and
rats", Drug Metab Dispos. 1999
Mar;27(3):422-8). Aunque en el estado de la
técnica se conoce otra pirazolo[1,5-a]pirimidina con
mejor estabilidad metabólica que zaleplon, indiplon, este compuesto
presenta el inconveniente de tener efectos toxicológicos más
elevados, tal como se muestra en experimentos de viabilidad
celular.
La susceptibilidad de los compuestos a la
biotransformación se relaciona con su estabilidad metabólica, es
decir, con la vida media del fármaco en el cuerpo y de si forma
metabolitos. Estos parámetros son importantes para evaluar la
biodisponibilidad, toxicidad, y dosificación potencial de
interacciones fármaco-fármaco, que, a su vez, son
parámetros importantes para determinar su potencial para uso humano.
Con respecto a este punto, compuestos con una estabilidad
metabólica máxima minimizan el potencial de interacciones
fármaco-fármaco y necesitan intervalos de
dosificación menos frecuentes.
Los compuestos de la presente invención muestran
inesperadamente una menor biotransformación, es decir, una
estabilidad metabólica más elevada que otras
pirazolo[1,5-a]pirimidinas relacionadas conocidas, lo
que mejora el perfil farmacocinético facilitando el mantenimiento
del efecto farmacológico, proporcionando una indicación
insospechada para mantener el sueño nocturno. Esta propiedad se
relaciona con la sustitución en el anillo de fenilo, es decir, los
sustituyentes R_{3} y R_{4}. Los compuestos que presentan
sustituyentes atrayentes de electrones en el grupo fenilo son
especialmente buenos.
Además, los compuesto de la presente invención,
tal como se ilustra en los ejemplos, también muestran una buena
actividad terapéutica in vivo en sedación/hipnosis y efectos
toxicológicos bajos, tal como se demuestra en experimentos de
viabilidad celular.
Así, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula (I):
y los hidratos y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, los cuales son ligandos del
receptor GABA_{A}, donde R y R_{1} representan
(C_{1}-C_{6})alquilo, R_{2} se
selecciona del grupo que consiste en ciano, nitro y
tiofeno-2-carbonilo, R_{3} se
selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, R_{4}
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo y
(C_{1}-C_{6})alcoxilo, R_{5} se
selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y
(C_{1}-C_{6})alquilo, e Y se selecciona
del grupo que consiste en -CO- y -SO_{2}-; y los hidratos y las
sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Es otro objeto de la invención proporcionar
nuevos métodos para tratar o prevenir la ansiedad, la epilepsia y
los trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y para inducir
sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación
muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de dichos compuestos o un hidrato o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tal como se ha mencionado arriba, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
y los hidratos y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} e Y son como se han definido
anteriormente.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" aquí empleado incluye cualquier sal formada de ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como los ácidos bromhídrico,
clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico,
aspártico, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico,
fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico,
mandélico, metansulfónico, 1,5-naftalendisulfónico,
oxálico, piválico, propiónico, p-toluensulfónico,
succínico, tartárico y similares
Los compuestos específicos de fórmula (I) se
seleccionan del grupo que consiste en:
N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2-metoxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
N-{2,4-difluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
y
N-{5-fluoro-2-metoxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención.
Esquema
1
R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} e
Y son como se han definido anteriormente, y Q es un grupo saliente
apropiado seleccionado del grupo que consiste en
N((C_{1}-C_{6})dialquilo),
(C_{1}-C_{6})alquiltio y
(C_{1}-C_{6})alcoxilo. Preferiblemente Q
se selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metiltio o
metoxi.
La reacción de aminopirazol de fórmula general
(III) con una
1-aril-2-propen-1-ona
(II) convenientemente sustituida se lleva a cabo en un disolvente
polar inerte prótico o aprótico tal como el ácido acético glacial,
etanol, metanol, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a una
temperatura que oscila entre 50ºC y 130ºC. Después de transcurrir
varias horas (tiempo de reacción), el disolvente se elimina y el
residuo obtenido se trata con una solución acuosa de bicarbonato
sódico y diclorometano. El crudo que resulta de la evaporación de la
fase orgánica a sequedad se puede purificar mediante uno de los
métodos siguientes: (a) cromatografía sobre gel de sílice empleando
acetato de etilo o diclorome-
tano/metanol como eluyente; o (b) cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc.).
tano/metanol como eluyente; o (b) cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc.).
El intermedio de fórmula (II) cuando Q es
dimetilamino [intermedio (VI)] se puede obtener siguiendo la
secuencia de reacción mostrada en el Esquema 2
Esquema
2
donde R, R_{1}, R_{3}, R_{4}
e Y son como se han definido
anteriormente.
Los intermedios de fórmula (IV) cuando Y es un
grupo sulfonilo se preparan de acuerdo con el método descrito por
R. H. Uloth y col. (J. Med. Chem. 9, 88-96,
1966).
La alquilación de los intermedios (IV) que lleva
a los intermedios de fórmula (V) se efectúa, de acuerdo con métodos
conocidos por expertos en química orgánica, por medio de la
formación de un anión y posterior reacción con un haluro de
alquilo.
Las enaminonas de fórmula (V') y (VI) se
preparan de acuerdo con los procedimientos generales de síntesis
descritos por J. M. Domagala y col. (J. Heterocyclic Chem.,
26(4), 1147-58, 1989); y K. Sawada y col.
(Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813, 2001)
haciendo reaccionar una acetofenona con
N,N-dimetilformamida dimetilacetal (DMFDMA) o el
reactivo de Bredereck
(tert-butoxibis(dimetilamino)metano).
Los intermedios de fórmula (II), cuando Q es
dimetilamino, Y es sulfonilo y R_{1} es metilo (VII), se pueden
preparar alternativamente de acuerdo con el Esquema 3
Esquema
3
donde R, R_{3}, y R_{4} son
como se han definido
anteriormente.
La conversión de (IV) en (VII) lleva a la
formación de la enaminona y, simultáneamente, la formación de la
N-metil-sulfonamida como resultado
del uso de las propiedades de la
N,N-dimetilformamida dimetil acetal cuando se
emplea como agente metilante.
Los intermedios de fórmula (II), cuando Q es
dimetilamino, y R_{1} es metilo (X), se pueden preparar también
de acuerdo con el Esquema 4
Esquema
4
donde R, R_{3}, R_{4} e Y son
como se han definido
anteriormente.
La ventaja de este procedimiento se basa en el
hecho de que la formación de la sulfonamida o carboxamida tiene
lugar en la última etapa del procedimiento. Como consecuencia, el
número total de pasos de reacción se reduce en la preparación de
grandes cantidades de productos. Por otra parte, tal como se muestra
en el esquema, la conversión de (VIII) en (IX) lleva a las tres
reacciones siguientes en un procedimiento de recipiente único: (a)
formación de la enaminona; (b) metilación de la trifluoroacetamida;
y (c) desacilación que rinde la amina N-metilada.
La posterior reacción de (IX) con el correspondiente cloruro de
ácido sulfónico o cloruro de ácido carboxílico lleva a la obtención
de los intermedios (X).
Los compuestos de la presente invención o sus
hidratos o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden
utilizar para la preparación de un medicamento para tratar o
prevenir enfermedades asociadas a la modulación del GABA_{A} en
un mamífero humano o no humano. Más concretamente, las enfermedades
asociadas a la modulación del receptor GABA_{A} comprenden las
enfermedades asociadas a la modulación de las subunidades
\alpha_{1} y/o \alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Una
lista no limitativa de dichas enfermedades comprende la ansiedad,
epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y
similares.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en
un mamífero humano o no humano.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la epilepsia
en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos
del sueño en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en
un mamífero humano o no humano que lo necesite.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para inducir
sedación-hipnosis en un mamífero humano o no humano
que lo necesite.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para inducir anestesia en un mamífero
humano o no humano que lo necesite.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario en
inducir sueño y su duración en un mamífero humano o no humano que lo
necesite.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o un
hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en
un mamífero humano o no humano que lo necesite.
La presente invención también se refiere a un
método de tratamiento o prevención de un mamífero humano o no
humano que padece de enfermedades asociadas a la modulación del
receptor GABA_{A} en un mamífero humano o no humano, el cual
comprende administrar a dicho mamífero humano o no humano que lo
necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
la presente invención o hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, junto con los diluyentes o portadores
farmacéuticamente aceptables. Más concretamente, las enfermedades
asociadas a la modulación del receptor GABA_{A} comprenden las
enfermedades asociadas a la modulación de las subunidades
\alpha_{1} y/o \alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Una lista
no limitativa de dichas enfermedades comprende la ansiedad,
epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y
similares.
Tal como aquí se utiliza, el término
"mamífero" se refiere a la clase "Mammalia" de animales
vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no
se limita a los seres humanos.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contenga un compuesto
de la presente invención o hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en combinación con portadores
terapéuticamente inertes.
Las composiciones incluyen aquéllas que son
adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral
(incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si
bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de
la patología que está siendo tratada. La vía de administración más
preferida de la presente invención es la vía oral. Las
composiciones pueden presentarse apropiadamente en forma de
dosificación unitaria, y prepararse por medio de cualquier de los
métodos conocidos en farmacia.
El compuesto activo se puede mezclar con un
portador farmacéutico siguiendo las técnicas farmacéuticas
convencionales de combinación. El portador puede tomar una gran
variedad de formas dependiendo de la forma de presentación deseada
para la administración, p.ej. la oral o parenteral (incluyendo las
inyecciones intravenosas o infusiones). Al preparar las
composiciones para la presentación oral se pueden emplear cualquiera
de los medios farmacéuticos usuales, los cuales incluyen, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes,
conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones
líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones,
emulsiones y elixires); aerosoles; o portadores tales como
almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y
similares en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como,
por ejemplo, polvos, cápsulas, y comprimidos), siendo preferidas
las preparaciones sólidas orales frente a las preparaciones líquidas
orales.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral
más ventajosa, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos
empleando técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Un intervalo de dosificación adecuado para usar
es una dosis total diaria de entre aproximadamente 0.01 mg y
aproximadamente 100.00 mg, dada como administración única o en dosis
divididas si es necesario.
Los compuestos de la presente invención poseen
una alta afinidad por las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Los resultados in
vitro están de acuerdo con los resultados in vivo
obtenidos en las pruebas de sedación-hipnosis.
Se ha determinado la actividad farmacológica de
los compuestos de la presente invención tal como se muestra a
continuación.
Se utilizaron ratas macho
Sprague-Dawley de peso comprendido entre
200-250 g en el momento del experimento. Tras
decapitación del animal, se extrajo el cerebelo (tejido que contiene
mayoritariamente la subunidad \alpha_{1} del receptor
GABA_{A}) y la médula espinal (tejido que contiene
mayoritariamente la subunidad \alpha_{2} del receptor
GABA_{A}). Las membranas fueron preparadas según el método
descrito por J. Lameh y col. (Prog.
Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24,
979-991, 2000) y H. Noguchi y col. (Eur. J. Pharm.,
434, 21-28, 2002) ligeramente modificado. Los
tejidos, una vez pesados, se suspendieron en Tris\cdotHCl 50 mM
(pH 7.4), 1:40 (V/V), o sucrosa 0.32 M en el caso de la medula
espinal, se homogeneizaron y, a continuación, se centrifugaron a
20000 g durante 10 min a 7ºC. El pellet obtenido se resuspendió en
las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet fue
finalmente resuspendido a un volumen mínimo y se guardó durante toda
la noche a -80ºC. Al día siguiente, se repitió el procedimiento
hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10 (v/v) en
el caso del cerebelo y en una relación 1:5 (v/v) en el caso de la
medula espinal.
La afinidad de los compuestos se determinó
mediante ensayos de competición utilizando como ligando marcado el
flumazenilo. Los ensayos se realizaron según los métodos descritos
por S. Arbilla y col. (Eur. J. Pharmacol., 130,
257-263, 1986); e Y. Wu y col. (Eur. J. Pharmacol.,
278, 125-132, 1995) con placas Microtiter de 96
pocillos. Se incubaron las membranas que contenían los receptores
objetos de estudio, el flumazenilo (marcado radiactivamente a una
concentración final de 1 nM), y concentraciones ascendentes de los
compuesto de ensayo (en un volumen total de 230 \mul en tampón
Tris\cdotHCl 50 mM, pH 7.4). En paralelo, se incubaron las
membranas únicamente con el flumazenilo marcado (unión total, 100%)
y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin
marcar (unión inespecífica, estimación % del ligando marcado). Las
reacciones se iniciaron al añadir el ligando marcado y se incubaron
durante 60 minutos a una temperatura de 4ºC. Al finalizar el periodo
de incubación, se llevaron 200 \mul de la mezcla de reacción a
una placa multiscreen (Millipore) y se filtraron utilizando un
colector de vacío y se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío.
Las placas multiscreeen se equiparon con un filtro GF/B en el cual
quedaron retenidas las membranas con los receptores y el ligando
marcado que se había unido a éstos. Después de lavar, las placas se
dejaron secar. Una vez secas, se añadió líquido de centelleo y se
dejaron durante toda la noche en agitación. Al día siguiente las
placas se contaron utilizando un contador de centelleo
Perkin-Elmer Microbeta.
Para el análisis de los resultados se calculó el
porcentaje de unión específica para cada concentración del
compuesto de ensayo según:
% unión
específica = (X-I/T-I) x
100
donde,
X: cantidad de ligando unido para cada
concentración del compuesto.
T: unión total, cantidad máxima unida al ligando
marcado.
I: unión inespecífica, cantidad de ligando
marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor
utilizado.
Todas las concentraciones de cada compuesto se
ensayaron por triplicado y se utilizaron sus valores medios para
determinar los valores experimentales de % de unión específica
frente a la concentración de compuesto. Los datos de afinidad se
expresan como % inhibición a concentraciones de 10^{-5}M y
10^{-7}M para la subunidad \alpha_{1} y de 10^{-5}M para la
subunidad \alpha_{2}. Los resultados de estas pruebas se
detallaron en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
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Los efectos in vivo de estos compuestos
fueron evaluados mediante una prueba predecible de
sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger y col.,
Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y
col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Se utilizaron grupos de 5-8
ratones macho CD1 de 22-26 g de peso en el momento
de la prueba. Los compuestos de ensayo se administraron, en
suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía
intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de
administración de 10 ml/Kg. Se ensayaron dos dosis en cada vía de
administración. Los animales control recibieron sólo el vehículo.
Mediante un aparato Smart System (Panlab, S.L., España) se
cuantificó, el desplazamiento en cm realizado por cada ratón a
intervalos de 5 min durante un período de 30 min después de la
administración intraperitoneal (ip). Se calculó el porcentaje de
inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a
los animales control (los primeros 5 min se descartaron) y se
calcularon los valores ED_{50}. Los resultados de esta prueba se
detallan en las Tablas 3 y 4.
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Comparado con la otra
pirazolo[1,5-a]primidina del estado de la técnica, el
compuesto del ejemplo 11 de la presente invención mostró un
ED_{50} claramente inferior. Esto implica que el compuesto de
ejemplo 11 es más potente in vivo, ya que se requiere una
dosis menor para inducir el efecto terapéutico.
Los compuestos se disolvieron en dimetil
sulfóxido para obtener una concentración inicial de 10 mM. Esta
solución madre se diluyó a continuación con el disolvente y tampón
para obtener una concentración de ensayo final de 5 \muM. Los
compuestos se ensayaron a una concentración única de 5 \muM por
duplicado incubando con 1.0 mg/ml de citosol humano de varios
donantes (obtenido de Xenotech plc) a 37ºC. Se valoró el metabolismo
en presencia o ausencia de cofactores y se determinó como pérdida
del compuesto inicial por medio de análisis de LC/MS a intervalos
de 0, 60 y 120 minutos. A continuación se calculó el porcentaje de
compuesto inicial. Los resultados se indican en la Tabla 5. Se
empleó un método de LC general:
Sorprendentemente, los compuestos de los
ejemplos preparativos 6 y 11 muestran un porcentaje más alto
(10-20%) de compuesto inicial, en comparación con
el zaleplon y el compuesto del estado de la técnica de WO
2005014596, después de incubación durante un período de 60 y 120
min. Por otra parte, el zaleplon presenta un porcentaje de
compuesto inicial más bajo a cualquier tiempo y una
biotransformación mayor entre 60 y 120 min.
Se obtuvieron células HepG2 (células de
carcinoma hepatocelular humano) y células CHO-K1
(células de ovario de hamster chino) de la American Type Culture
Collection (ATCC). Se cultivaron las HepG2 en medio mínimo esencial
(MEM) conteniendo una solución de sales de Earl con Glutamax® 1.87mM
y suplementado con piruvato sódico 1 mM, aminoácidos no esenciales
0.1 mM, 100000 U/L penicilina, 100000 \mug/L de estreptomicina y
10% de suero fetal bovino. Las células CHO-K1 se
mantuvieron en medio Ham F-12 conteniendo Glutamax®
1 mM y suplementado con 1 mM L-glutamina, 100000
U/L penicilina, 100000 \mug/L de estreptomicina y 10% de suero
fetal bovino.
El ensayo de viabilidad celular Promega
CellTiter 96® Aqueous One Solution contiene la sal de tetrazolio
(MTS) que es convertida por las enzimas dehidrogenasa, que se
encuentran en las células metabólicamente activas, en el producto
formazan soluble en agua. La cantidad del producto formazan es
proporcional al número de células vivas en el cultivo.
Los compuestos se disolvieron en DMSO para
conseguir una concentración inicial de 100 mM. Se realizaron
diluciones seriadas de la solución madre en DMSO para conseguir un
intervalo de concentraciones de 50 a 0.25 mM. La solución madre y
las diluciones seriadas se diluyeron a continuación 1:100 con el
medio de cultivo celular respectivo. En el caso de las células
CHO-K1, se prepararon las concentraciones a 1000,
500, 250, 100, 50, 25, 10, 5 y 2.5 \muM para valorar el
IC_{50}, mientras que en el caso de las células HepG2, se
ensayaron las concentraciones finales a 1000, 100, 10 y 1 \muM
para calcular el porcentaje de célula. La concentración final de
DMSO en todos los pocillos fue de 1% v/v. Se incubaron las líneas
celulares con los compuestos a ensayar durante 24 horas. La
viabilidad celular relativa se determinó espectrofotométricamente a
490 nm siguiendo la adición del colorante MTS y subsiguiente
incubación de una hora. Como control positivo se usó tamoxifeno.
Se utilizó un protocolo análogo para determinar
la citotoxicidad en células HeLa a 24 h. Los resultados se muestran
en la Tabla 6.
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\newpage
Estos resultados muestran que el compuesto del
ejemplo 11 de la presente invención es menos tóxico que el
compuesto de referencia indiplon, ya que la supervivencia celular
del compuesto del ejemplo 11 es superior a la del indiplon (84.5%
vs. 70%) en la línea celular HepG2. Estos resultados se confirmaron
también en las otras dos líneas celulares ensayadas.
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Ejemplo preparativo
1
Una mezcla de 0.048 g (0.38 mmol) de
4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina
y 0.1 g (0.38 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para dar un aceite que se cromatografió (gel de
sílice) empleando acetato de etilo-diclorometano
como eluyente, obteniendo así 61 mg (rdto. 49%) de un sólido
correspondiente a
N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.97
(3H, s), 3.29 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.45 (1H, t, J =
8.4 Hz), 7.89-8.02 (1H, m),
8.07-8.09 (1H, m), 8.83 (1H, s), 9.0 (1H, d, J = 4.4
Hz).
MS (ES) m/z = 330 (MH^{+})
HPLC = 95.7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2
Una mezcla de 0.041 g (0.38 mmol) de
5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.1 g (0.38 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 95 mg de
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 81%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.96 (3H, s), 3.28 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.42 (1H, t,
J = 8.8 Hz), 7.99-8.02 (1H, m),
8.09-8.12 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J =
4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 310 (MH^{+})
HPLC = 97.8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
3
Una mezcla de 0.054 g (0.43 mmol) de
4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina
y 0.120 g (0.43 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para dar un aceite que se cromatografió (gel de
sílice) empleando acetato de etilo-diclorometano
como eluyente, obteniendo así 35 mg (rdto. 24%) de un sólido
correspondiente a
N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.90 (3H, s), 3.26 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.77 (1H, d,
J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 2.4 y 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2 Hz),
8.83 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 346 (MH^{+})
HPLC = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
4
Una mezcla de 0.046 g (0.43 mmol) de
5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.120 g (0.43 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 108 mg de
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 77%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.90 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.74 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 2.4 y 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2
Hz), 8.43 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 326 (MH^{+})
HPLC = 97.7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
5
Una mezcla de 0.043 g (0.33 mmol) de
4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina
y 0.1 g (0.33 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metansulfonamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para dar un aceite que se cromatografió (gel de
sílice) empleando acetato de etilo-diclorometano
como eluyente, obteniendo así 58 mg (rdto. 48%) de un sólido
correspondiente a
N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
3.02 (3H, s), 3.39 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.38-7.42 (1H, m), 8.05-8.13 (2H,
m), 8.83 (1H, s), 8.98 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 366 (MH^{+})
HPLC = 97.6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
6
Una mezcla de 0.036 g (0.33 mmol) de
5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.1 g (0.33 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metansulfonamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 81 mg de
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida
en forma de sólido (rdto. 70%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
3.01 (3H, s), 3.38 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.36-7.41 (1H, m), 8.08-8.15 (2H,
m), 8.42 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 346 (MH^{+})
HPLC = 99.1%.
\newpage
Ejemplo preparativo
7
Una mezcla de 0.050 g (0.39 mmol) de
4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina
y 0.124 g (0.39 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro-fenil]-N-metil-metansulfonamida
en 12 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 1.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 56 mg de
N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida
en forma de sólido (rdto. 77%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
3.08 (3H, s), 3.38 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.71 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2 y 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4
Hz), 8.83 (1H, s), 8.99 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 382 (MH^{+})
HPLC = 98.5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
8
Una mezcla de 0.042 g (0.39 mmol) de
5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.124 g (0.39 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metansulfonamida
en 12 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 1.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 99 mg de
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida
en forma de sólido (rdto. 70%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
3.08 (3H, s), 3.37 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.69 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.4 y 8.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.6
Hz), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 362 (MH^{+})
HPLC = 93.7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
9
Una mezcla de 0.046 g (0.38 mmol) de
5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.1 g (0.38 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 92 mg de
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 75%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.98
(3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 4 Hz),
7.39-7.44 (1H, m), 7.89-8.02 (1H,
m), 8.08-8.11 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 324 (MH^{+})
HPLC = 98.4%.
\newpage
Ejemplo preparativo
10
Una mezcla de 0.055 g (0.43 mmol) de
5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.120 g (0.43 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro-fenil]-N-metil-acetamida
en 12 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 1.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 106 mg de
N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 73%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.91 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.25 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 4.8
Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2 y J = 8 Hz), 8.08
(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 340 (MH^{+})
HPLC = 99.6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
11
Una mezcla de 0.041 g (0.33 mmol) de
5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.1 g (0.33 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metansulfonamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 66 mg de
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida
en forma de sólido (rdto. 55%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2.78 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.54 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.51-7.56 (1H, m), 8.25-8.31 (2H,
m), 8.84 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 360 (MH^{+})
HPLC = 98.9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12
Una mezcla de 0.048 g (0.39 mmol) de
5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
y 0.124 g (0.39 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro-fenil]-N-metil-metansulfonamida
en 12 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 1.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 89 mg de
N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida
en forma de sólido (rdto. 60.5%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2.61 (3H, s), 3.08 (1H, s), 3.66 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 4.8
Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.4 y J = 8.8 Hz),
8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 376 (MH^{+})
HPLC = 98.1%.
\newpage
Ejemplo preparativo
13
Una mezcla de 0.074 g (0.38 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona
y 0.1 g (0.38 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-metil-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 132 mg de
N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 88%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.87 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 4 Hz),
7.18-7.20 (1H, m), 7.54 (1H, D, J = 7.6 Hz), 7.70
(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.94-7.98 (2H, m), 8.08 (1H, d,
J = 2.8 Hz), 8.71 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 391 (MH^{+})
HPLC = 98.3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
14
Una mezcla de 0.070 g (0.36 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona
y 0.1 g (0.38 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-metoxi-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 135 mg de
N-{2-metoxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 92%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.90 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 4.8 Hz),
7.17-7.21 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02
(1H, S), 8.09 (1H, d, J = 4 Hz),8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.71 (1H,
s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 407 (MH^{+})
HPLC = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
15
Una mezcla de 0.217 g (1.12 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona
y 0.3 g (1.12 mmol) de
N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2,4-difluoro-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 320 mg de
N-{2,4-difluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 69%).
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
1.82 (3H, s), 3.11 (3H, s), 6,96-7,06 (3H, m), 7,55
(1H, d, J = 4,9 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1
and 3.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 4.1 Hz).
MS (ES) m/z = 413 (MH^{+})
HPLC = 99.0%.
\newpage
Ejemplo preparativo
16
Una mezcla de 0.180 g (0.93 mmol) de
(5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona
y 0.275 g (0.93 mmol) de
N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-5-fluoro-2-metoxi-fenil]-N-metil-acetamida
en 10 mL de ácido acético glacial se llevó a reflujo durante 2.5
horas y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato sódico.
Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se lavó con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con 10 mL de agua y
se secaron sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se
evaporó a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de
acetato de etilo, dio 160 mg de
N-{5-fluoro-2-metoxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
en forma de sólido (rdto. 40%).
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
2.04 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.56 (3H, s), 7.09-7.25
(3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.2 y J = 7.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.9
Hz), 8.12 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 4
Hz).
MS (ES) m/z = 425 (MH^{+})
HPLC = 98.4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
4
\newpage
Ejemplo de composición
5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
6
Claims (15)
1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste
en:
a)
N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
b)
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
c)
N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
d)
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
e)
N-{2-fluoro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
f)
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
g)
N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
h)
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
i)
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
j)
N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
k)
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
l)
N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
m)
N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
n)
N-{2-metoxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
o)
N-{2,4-difluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
y
p)
N-{5-fluoro-2-metoxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida;
y los hidratos y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo consistente en:
f)
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
h)
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
k)
N-{2-fluoro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
y
l)
N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metansulfonamida;
y los hidratos y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las
enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} en
un mamífero humano o no humano que lo necesite.
4. Uso según la reivindicación 3 donde el
receptor GABA_{A} es la subunidad \alpha_{1} del receptor
GABA_{A}.
5. Uso según la reivindicación 3 donde el
receptor GABA_{A} es la subunidad \alpha_{2} del receptor
GABA_{A}.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la
ansiedad en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la
epilepsia en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
\newpage
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los
trastornos del sueño en un mamífero humano o no humano que lo
necesite.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el
insomnio en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para inducir
sedación-hipnosis en un mamífero humano o no humano
que lo necesite.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para inducir anestesia en un
mamífero humano o no humano que lo necesite.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para modular el tiempo
necesario en inducir sueño y su duración en un mamífero humano o no
humano que lo necesite.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para inducir relajación
muscular en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
14. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se ha
definido en la reivindicación 1, junto con cantidades adecuadas de
excipientes o portadores farmacéuticos.
15. Compuesto de la reivindicación 1 para tratar
o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en
ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio en un mamífero
humano o no humano que lo necesite; o para inducir
sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular
en un mamífero humano o no humano que lo necesite; o para modular
el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en un mamífero
humano o no humano que lo necesite.
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