ES2347182T3 - Imidazo(1,2-b)piridazinas, procedimientos para su preparacion y su uso como ligandos del receptor gaba. - Google Patents

Imidazo(1,2-b)piridazinas, procedimientos para su preparacion y su uso como ligandos del receptor gaba. Download PDF

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Abstract

Compuesto imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), haloalquilo(C2-C6), hidroxi, -O-alquilo(C1-C6), fenoxi, -S-alquilo(C1-C6), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C1-C6), dialquilamino(C1-C6), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, N-alquilo(C1-C6) piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), hidroxialquilo(C1-C6), amino, -NH-alquilo(C1-C6), -N-dialquilo(C1-C6), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, -N-alquilo(C1-C6)piperazinil, -N-acil(C1-C6)piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, o tanto R3 como R4 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, con la condición de que R3 y R4 no sean simultáneamente hidrógeno; X se selecciona entre CO y SO2; Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), haloalquilo(C2-C6), hidroxi, -O-alquilo(C1-C6), fenoxi, -S-alquilo(C1-C6), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C1-C6) y dialquilamino(C1-C6); y las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos.

Description

Imidazo[1,2-b]piridazinas, procedimientos para su preparación y su uso como ligandos del receptor GABA.
La presente invención se refiere a agentes con afinidad por el receptor GABA_{A}, concretamente a compuestos imidazo[1,2-b]piridazinas.
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Estado de la técnica
El receptor GABA_{A} (ácido \gamma-aminobutírico_{A}) es una proteína pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El receptor GABA_{A} está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, el tono muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a las subunidades definidas del receptor GABA_{A}, en concreto las subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2}.
La sedación está modulada por la subunidad \alpha_{1}. El zolpidem se caracteriza por una gran afinidad por los receptores \alpha_{1} y su acción sedante e hipnótica es mediada por estos receptores in vivo. De manera similar, la acción hipnótica del zaleplon también está mediada por los receptores \alpha_{1}.
La acción ansiolítica del diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan los receptores \alpha_{2}. Esto indica que los receptores \alpha_{2} son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular con el diazepam está mediada principalmente por los receptores \alpha_{2}, ya que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del diazepam se debe en parte a los receptores \alpha_{1}. Con el diazepam, compuesto que deteriora la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores \alpha_{1}.
El receptor GABA_{A} y sus subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} han sido revisados extensamente por H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).
El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se emplean habitualmente como agentes ansiolíticos, agentes hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares.
Sus efectos secundarios incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de los efectos del etanol.
En este contexto, los compuestos de esta invención son ligandos del receptor \alpha_{1}- y \alpha_{2}-GABA_{A} con aplicación clínica en los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.
El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño y está asociado a los efectos residuales al día siguiente, tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y conduce a repercusiones socioeconómicas evidentes.
La terapia farmacológica en el tratamiento del insomnio incluyó en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos conocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, y una elevada dependencia y tolerancia. Además, afectan la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y insomnio de rebote al interrumpir la medicación.
La última aproximación terapéutica conocida ha sido la incorporación de los hipnóticos no benzodiazepínicos, tales como las pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclona), las imidazo[1,2-a]piridinas (zolpidem) y, por último, las pirazolo[1,5-a]pirimidinas (zaleplon). Posteriormente, se ha iniciado el desarrollo de dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el indiplon y el ocinaplon, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menos efectos residuales al día siguiente, menor potencial de abuso y menor riesgo de insomnio de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA_{A} a través de su fijación al lugar de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor GABA_{A}, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad por la subunidad \alpha_{1}.
A pesar de ello, dichos medicamentos siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.
En el documento WO 89/01333 se describen N-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-metil-alcanamidas y N-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-metil-benzamidas, donde el anillo fenilo del grupo benzamida puede estar opcionalmente susti-
tuido.
Los compuestos de la presente invención, si bien son distintos, están relacionados estructuralmente con el compuesto N,N,6-trimetil-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, zolpidem, descrito en US 4.382.938, debido a sus propiedades mejoradas tal como se muestra en la Descripción Detallada de la Invención.
La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, porque incluso los hipnóticos introducidos recientemente siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.
Es por tanto deseable centrarse en el desarrollo de nuevos agentes hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios.
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Resumen de la invención
La presente invención proporciona nuevas imidazo[1,2-b]piridazinas, las cuales son activas frente a GABA_{A} y, en particular, frente a sus subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2}. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Son ejemplos no limitativos de tales enfermedades los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las importantes indicaciones de los compuestos de la invención todas aquellas enfermedades o condiciones, tales como el insomnio o la anestesia, en las cuales se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.
De este modo, la presente invención describe una nueva clase de compuestos representados por la fórmula (I):
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y las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos, donde R_{1} a R_{4}, y Y se definen más abajo, los cuales son ligandos del receptor GABA_{A}.
Es otro objeto de esta invención proporcionar procedimientos de síntesis para preparar los compuestos de fórmula (I) y ciertos intermedios, así como los propios intermedios. También forman parte del ámbito de la invención nuevos métodos para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación de los receptores GABA_{A} tales como la ansiedad, la epilepsia y los trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dichos compuestos.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos imidazo[1,2-b] piridazina de fórmula (I):
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donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), haloalquilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), dialquilamino(C_{1}-C_{6}), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, N-alquilo(C_{1}-C_{6})piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), amino, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-dialquilo(C_{1}-C_{6}), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, -N-alquilo(C_{1}-C_{6})piperazinil, -N-acil(C_{1}-C_{6})piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, o ambos R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, con la condición de que R_{3} y R_{4} no pueden ser simultáneamente hidrógeno;
X se selecciona entre CO y SO_{2};
Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), haloalquilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y dialquilamino(C_{1}-C_{6}); y las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos.
Preferentemente, R_{1} se selecciona entre metilo, cloro, metoxi, etoxi, grupo 1-pirrolidinil grupo y feniltio, y R_{2} es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo.
Preferentemente, X es CO; R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, amino, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-dialquilo(C_{1}-C_{6}), 1-pirrolidinil, 4-morfolinil y 1-piperidinil; y R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; o ambos R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; y Z se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" usado en el presente documento incluye cualquier sal formada de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, benzeno-sulfónico, benzoico, cítrico, etanoil-sulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1,5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico y similares.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen:
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-pirrolidin-1-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
Éster del ácido 2-{[2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetil]-propil-amino}-etil acético;
1-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-etanona;
N-Ciclopropilmetil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-propil-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
N,N-Diisopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-Ciclohexil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-fenil-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-p-tolil-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida;
N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-Ciclopentil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N,N-Dialil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-Ciclopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;
N-(5-Metil-isoxazol-3-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-(4-Metoxi-fenil)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;
Hidrazida del ácido [2-(4-fluoro-fenil)-6-pirrolidin-1-il-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido (6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-morfolin-4-il-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piperidin-1-il-acetamida; y
N',N'-dimetil-hidrazida del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) así como un intermedio de imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (II):
3
donde R es metilo, R_{1} es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, tiofenoxi o 1-pirrolidinil y R_{2} es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula general (I), cuando X es CO, pueden ser obtenidos siguiendo la estrategia de síntesis presentada en el Esquema 1.
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Esquema 1
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4 
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Partiendo de los cetoácidos (III), se pueden obtener las cetoamidas (IV) utilizando condiciones de acoplamiento convencionales. Dichas cetoamidas (IV) se pueden someter a bromación en la posición \alpha del grupo carbonilo reaccionante con bromuro en ácido acético para obtener las bromocetoamidas (V). Finalmente, la ciclación de las aminopiridazinas (VI) en acetonitrilo a reflujo proporciona las imidazopiridazinas (I, X = CO).
Por otra parte, si R_{3} o R_{4} son grupos amino opcionalmente sustituidos, entonces la molécula obtenida no es una amida sino una hidrazida. Los pasos de síntesis deben ser modificados ligeramente para dicha propuesta (Esquema 2).
Esquema 2
5
Se lleva a cabo una esterificación de Fischer del mismo cetoácido (III) con un alcohol ROH para obtener el correspondiente éster (VII). Dicho éster se lleva a bromación bajo condiciones similares a las de la amida (IV), descrita anteriormente, para dar los bromo-cetoésteres (VIII). La ciclación con las aminopiridazinas (VI) permite la preparación de las imidazopiridazinas (II) sustituidas con un grupo éster. Finalmente, la sustitución acílica empleando una hidrazina sustituida en un disolvente adecuado a reflujo proporciona las correspondientes hidrazidas (I, X = CO, R_{3} or R_{4} son grupos amino opcionalmente sustituidos). Los disolventes adecuados que se utilizan en esta reacción se seleccionan pre-
ferentemente entre alcanoles (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, más preferentemente metanol, o las respectivas mezclas.
Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} en un mamífero no humano o humano. Más concretamente, las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} comprenden las enfermedades asociadas con la modulación del receptor \alpha_{1}-GABA_{A} y/o la modulación del receptor \alpha_{2}-GABA_{A}. Es conocido por el experto en la técnica qué enfermedades están asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} (cfr. Kaufmann W. A. y col., "Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABA_{A} receptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine action", Science 2003, vol. 964 p. 91-99; Möhler H. y col., "GABA_{A} -receptor subtypes: a new pharmacology", Current Opinion in Pharmacology 2001, vol. 1:22-25). Una lista no limitativa de tales enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y similares.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato y estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en un mamífero no humano o humano.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en el tratamiento o prevención de la ansiedad en un mamífero humano o no humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la epilepsia en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en el tratamiento o prevención de la epilepsia en un mamífero humano o no humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos del sueño en un mamífero no humano o humano que lo necesite.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en el tratamiento o prevención de los trastornos del sueño en un mamífero humano o no humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en un mamífero no humano o humano, que lo necesite.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en el tratamiento o prevención del insomnio en un mamífero humano o no humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para inducir sedación-hipnosis en un mamífero no humano o humano, que lo necesite.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero humano o no humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para inducir anestesia en un mamífero no humano o humano, que lo necesite.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en la inducción de anestesia en un mamífero humano o no humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en un mamífero no humano o humano, que lo necesite.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en la modulación del tiempo necesario en inducir sueño y su duración en un mamífero humano o no humano, que lo necesite.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en un mamífero no humano o humano, que lo necesite.
Este aspecto puede reformularse como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para usar en la inducción de la relajación muscular en un mamífero humano o no humano, que lo necesite.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) para ser usado en un método de tratamiento o prevención en un mamífero no humano o humano, que padece de las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} en un mamífero humano o no humano, que comprende la administración a dicho mamífero humano o no humano que lo necesite, incluyendo el ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros del mismo, junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Más concretamente, las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} comprenden las enfermedades asociadas con la modulación del receptor \alpha_{1}-GABA_{A} y/o la modulación del receptor \alpha_{2}-GABA_{A}. Una lista no limitativa de tales enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y similares.
Tal como aquí se utiliza, el término "mamífero" se refiere a la clase "Mammalia" de animales vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no se limita, a los humanos.
Tal como aquí se utiliza, el término "mamífero" se refiere a la clase "Mammalia" de animales vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no se limita, a los humanos.
Otra realización de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros del mismo, en combinación con vehículos terapéuticamente inertes.
Las composiciones incluyen aquéllas que son adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la patología que está siendo tratada. La vía de administración más preferible de la presente invención es la vía oral. Las composiciones pueden presentarse apropiadamente en forma de unidosis, y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en farmacia.
El compuesto activo se puede combinar con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas de combinación convencionales. El vehículo puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, p.ej. la oral o parenteral (incluyendo las inyecciones intravenosas o infusiones). Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Los medios farmacéuticos habituales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes, y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires); aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de preparaciones orales sólidas (tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos), siendo preferidas las preparaciones sólidas orales a las preparaciones líquidas orales.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos empleando técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Un rango de dosificación adecuado para administrar es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100,00 mg de dosis diaria total, dada como administración diaria única o en dosis divididas si es necesario.
Los compuestos de la presente invención poseen una alta afinidad por los receptores \alpha_{1}- y \alpha_{2}-GABA_{A}. Los resultados in vitro están de acuerdo con los resultados in vivo obtenidos en las pruebas de sedación-hipnosis.
De acuerdo con los resultados obtenidos, determinados compuestos de la presente invención han demostrado poseer actividad farmacológica tanto in vitro como in vivo, la cual ha sido semejante o superior a la del compuesto del estado de la técnica Zolpidem. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o condiciones moduladas por los receptores \alpha_{1}- y \alpha_{2}-GABA_{A}, tales como el insomnio o anestesia, en las cuales se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.
Se ha determinado la actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención tal como se muestra a continuación.
a) Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de los compuestos en estudio por el receptor \alpha_{1}- y \alpha_{2}-GABA_{A}
Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 200-250 g de peso en el momento del experimento. Tras la decapitación del animal, se extrajeron el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente el receptor \alpha_{1}-GABA_{A}) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente el receptor \alpha_{2}-GABA_{A}). Las membranas se prepararon según el procedimiento de J. Lameh y col. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000) y H. Noguchi y col. (Eur J Pharm, 434, 21-28, 2002) ligeramente modificado. Los tejidos una vez pesados se suspendieron en Tris\cdotHCl (pH 7,4) 50 mM, 1:40 (v/v), o sacarosa 0,32 M en el caso de la médula espinal, se homogenizaron y luego se centrifugaron a 20000 g durante 10 minutos a 7ºC. El pellet resultante se resuspendió en las mismas condiciones y se volvió a centrifugar. El pellet fue por último resuspendido en un volumen mínimo y se mantuvo a -80ºC toda la noche. Se empleó una pequeña modificación para el caso de la médula espinal en el paso de la primera etapa de centrifugación. La velocidad de centrifugación fue de 1000 g y el sobrenadante se recogió en lugar de desecharlo como en el caso del cerebelo. A continuación, el sobrenadante se centrifugó a 20000 g y se resuspendió dos veces más bajo las mismas condiciones descritas anteriormente para el cerebelo. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta que el pellet final fue resuspendido en una relación de 1:10 (v/v) en el caso del cerebelo y en una relación de 1:5 (v/v) en el caso de la médula espinal.
Se determinó la afinidad mediante ensayos competitivos utilizando como ligando flumazenilo radiomarcado. Los ensayos se llevaron a cabo según los procedimientos descritos por S. Arbilla y col. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); y Y. Wu y col.. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) con placas de microtitulación de 96 pocillos. Se incubaron las membranas que contenían los receptores del estudio, el flumazenilo (marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM) y concentraciones ascendentes de los compuestos de ensayo (en un volumen total de 230 \mul en tampón Tris\cdotHCl 50 mM [pH 7.4]). De forma simultánea, las membranas se incubaron solamente con el flumazenilo radiomarcado (unión total, 100%) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar radiactivamente (unión inespecífica, estimación % del ligando marcado). Las reacciones se iniciaron al añadir el ligando radiomarcado seguido de incubación durante 60 minutos a 4ºC. Al finalizar el período de incubación, se transfirieron 200 \mul de la reacción a una placa multiscreen (Millipore) y se filtraron con un colector de vacío y a continuación se lavaron tres veces con el tampón de ensayo frío. Las placas multiscreen estaban provistas de un filtro GF/B que retenía las membranas que contenían los receptores y el ligando radiomarcado que se había unido a los receptores. Después de lavar, se dejaron secar las placas. Una vez secas, se añadió líquido de centelleo y se dejaron bajo agitación toda la noche. Al día siguiente, las placas se sometieron a recuento con un contador de centelleo Perkin-Elmer Microbeta.
Para el análisis de los resultados se calculó el porcentaje de unión específica para cada concentración del compuesto de ensayo tal como se indica:
% unión específica = (X-N/T-N) x 100
donde,
X:
cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto.
T:
unión total, cantidad máxima unida al ligando radiomarcado.
N:
unión inespecífica, cantidad de ligando radiomarcado unido de forma inespecífica, independientemente del receptor utilizado.
Se analizaron todas las concentraciones del compuesto por triplicado y se utilizaron sus valores medios para determinar los valores experimentales de % de unión específica frente a la concentración del compuesto. Los datos de afinidad se expresan como % de inhibición a concentraciones de 10^{-5}M y 10^{-7}M. Los resultados de estos experimentos se presentan en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1 Afinidad por la subunidad \alpha_{1} del receptor GABA_{A}
6
7
TABLA 2 Afinidad por la subunidad \alpha_{2} del receptor GABA_{A}
8 
\newpage
b) Determinación in vivo de la acción sedante-hipnótica predecible
Se analizaron los efectos in vivo de estos compuestos mediante una prueba predictiva de sedación-hipnosis en ratones (D. J. Sanger y col., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Se usaron grupos de 5-8 ratones macho CD1 de 22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos de ensayo se administraron a una dosis de 98,0 \mumol/kg mediante inyección intraperitoneal. Los compuestos se suspendieron en agar al 0,25% con una gota de Tween a un volumen de 10 mL/kg. Los animales control recibieron sólo el vehículo. Mediante un aparato Smart System (Panlab, S.L., España) se registró la distancia recorrida en cm para cada ratón en intervalos de 5 minutos durante un período de 30 minutos después de la administración. Se calculó el porcentaje de inhibición de la distancia recorrida de los animales tratados frente a la de los animales control (se descartaron los primeros 5 minutos). Algunos compuestos también fueron ensayados a una dosis inferior - 0,98 \mumol/kg - para diferenciar, adicionalmente, la potencia de la inducción de sedación. Los resultados de esta prueba se presentan en la Tabla 3 y Tabla 4.
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TABLA 3 Determinación de la actividad sedante-hipnótica in vivo en ratones a 98,0 \mumol/kg
9
10
TABLA 4 Determinación de la actividad sedante-hipnótica in vivo en ratones a 98,0 \mumol/kg
11 
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c) Determinación in vivo de la actividad anestésica predecible
Fueron analizados los efectos in vivo de estos compuestos mediante una prueba anestésica predictiva en ratones en base a la pérdida del reflejo de enderezamiento (Kralic y col., Neuropharmacology, 43(4), 685-689, 2002; Belelli y col., Neuropharmacology, 45, 57-71, 2003).
Se usaron grupos de 5-8 ratones CD1 de 22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos de ensayo se administraron a una dosis de 98,0 \mumol/kg mediante inyección intraperitoneal. Se suspendieron los compuestos en agar al 0,25% con una gota de Tween a un volumen de 10 mL/kg. Se calculó el porcentaje de ratones tratados que mostraban pérdida del reflejo de enderezamiento.
Como punto interesante, los compuestos de los Ejemplos 2, 3, y 82 exhibieron un 90%, 100% y 30% de los animales con pérdida del reflejo de enderezamiento respectivamente. Por el contrario, el zolpidem, compuesto del estado de la técnica, exhibió un potencial anestésico más bajo, siendo necesario administrar el doble de la dosis de los compuestos de la presente invención para conseguir un 80% de animales con pérdida del reflejo de enderezamiento.
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d) Ensayo comparativo
Con el fin de demostrar que los compuestos de la presente invención son mejores que otros conocidos en el estado de la técnica, particularmente los descritos en la solicitud PCT WO 89/01333, se calculó el valor IC_{50} para los compuestos 22, 26, 88, 95, 96, 97 y 98 y se comparó con el de los compuestos estructuralmente más próximos descritos en dicha solicitud PCT, o sea, los compuestos 317 y 318. Todos estos compuestos tienen en común que en la posición 3, el anillo imidazo[1,2-b]piradizina posee una acetamida. El resto de los compuestos descritos en WO89/01333 no están estructuralmente tan relacionados con los compuestos de la presente invención.
Los valores IC_{50} se calcularon según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y. C. y Prusoff W. H,; Biochem, Pharmacol, 22, 3099-3108, 1973)
12
donde,
Ki se determina para cada uno de los compuestos de la invención tal como se ha descrito anteriormente (Sección (a)),
[RL*]: concentración de ligando radiomarcado (1 nM),
Kd: constante de afinidad (cerebelo 1,34 nM/médula espinal 1,19 nM)
La Tabla 5 muestra los valores IC_{50} obtenidos para los compuestos de la presente invención e incluye los valores IC_{50} para los compuestos 317 y 318 de la solicitud PCT WO89/01333.
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TABLA 5 Comparación de los valores IC_{50}
13
Tal como se desprende de los resultados obtenidos, los valores CI_{50} de los compuestos de la presente invención son más bajos que los valores CI_{50} de WO89/01333, lo cual significa que se requiere una dosis más baja de los compuestos de la presente invención a fin de conseguir el mismo efecto terapéutico.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran el objeto de la presente invención.
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Ejemplo A Procedimiento general para la preparación de las amidas (IV)
14
A una solución del ácido (III) (1 eq) en diclorometano se añadió una solución de carbodiimida soluble en agua (1,5 eq) en diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de dicho período, se añadió una solución de 0,5 eq de 4-dimetilamino-piridina y 1,5 eq de la correspondiente amina en diclorometano, y la mezcla se agitó durante 6 horas. El crudo se lavó con HCl 1 N, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío para dar la cetoamida (IV).
Por ejemplo para
15
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,80-7,15 (m, 4H, Ar), 3,30 (t, 4H, CH_{2}N), 2,87 (t, 2H, CH_{2}CO), 2,47 (t, 2H, H_{2}CON), 1,58-0,93 (m, 14H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}).
MS (ES) m/z = 308 (MH^{+})
HPLC = 100%
Rendimiento = 80%.
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Ejemplo B Procedimiento general para la preparación de las bromoamidas (V, X= CO)
16
A una solución de (IV) (1 eq) en ácido acético se añadió gota a gota una solución de bromo (2,2 eq) en ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano/NaOH 1 N y con diclorometano/agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la bromocetoamida (V).
Por ejemplo para
17
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,97-7,23 (m, 4H, Ar), 5,20 (t, 2H, CHBr), 3,24 (t, 4H, CH_{2}N), 2,87 (d, 2H, CH_{2}CON), 1,75-0,76 (m, 14H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}).
MS (ES) m/z = 380 (M), 382 (M^{+}2H)
HPLC = 95%
Rendimiento = 34%.
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Ejemplo C Procedimiento general para la preparación de las imidazopiridazinas (I, X = CO) 
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18
A una solución de (V) (1 eq) en acetonitrilo se añadió una solución de (VI) (1,2 eq) en acetonitrilo. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano /HCl 1 N y con DCM/agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la imidazopiridazina (I).
Por ejemplo para
19
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,30-7,03 (m, 6H, Ar), 3,48 (s, 2H, CH_{2}), 2,32 (s, 3H, CH_{3}), 3,21-0,96 (m, 18H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}).
MS (ES) m/z = 397 (MH^{+})
HPLC = 89%
Rendimiento = 60%.
Los compuestos 1-98 se prepararon siguiendo esta metodología.
20
21
22
23
24 
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Ejemplo D Procedimiento general para la preparación de los cetoésteres (VII)
25
A una solución de (III) (1 eq) en metanol (ROH, R = CH_{3}) se añadió gota a gota una solución de H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 eq) en metanol. La mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano/NaOH 1 N y con diclorometano/agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose el cetoéster (VIII).
Por ejemplo para
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26 
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^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,89-6,88 (m, 4H, Ar), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 2,65 (t, 2H, CH_{2}CO), 2,25 (t, 2H, CH_{2}COO).
MS (ES) m/z = 223 (MH^{+})
HPLC = 95%
Rendimiento = 93%.
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Ejemplo E Procedimiento general para la preparación de los bromocetoésteres (VIII) 
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27 
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A una solución de (VII) (1 eq) en ácido acético se añadió gota a gota una solución de bromo (2,2 eq) en ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano/NaOH 1 N y con diclorometano/agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose el bromocetoéster (VIII).
Por ejemplo para
28
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,98-6,82 (m, 4H, Ar), 5,38 (t, 1H, CHBr), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 3,54 (s, 3H, OCH_{3}), 2,75 (t, 2H, CH_{2}COO).
MS (ES) m/z = 301 (M), 303 (M^{+}2H)
HPLC = 95%
Rendimiento= 35%.
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Ejemplo F Procedimiento general para la preparación de las imidazopiridazinas (II)
29
A una solución de (VIII) (1 eq) en acetonitrilo se añadió una solución de (VI) (1,2 eq) en acetonitrilo. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano/HCl 1 N y con diclorometano/agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la imidazopiridazina (II).
Por ejemplo para
30
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,69-6,79 (m, 6H, Ar), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,67 (s, 3H, OCH_{3}), 3,35 (s, 2H, CH_{2}), 2,17 (s, 3H, CH_{3}).
MS (ES) m/z = 312 (MH^{+})
HPLC = 90%
Rendimiento = 60%.
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Ejemplo G Procedimiento general para la preparación de las imidazopiridazinas (I, X = CO, R_{3} o R_{4} son grupos amino sustituidos)
31
A una solución de (II) (1 eq) en metanol se añadió una solución de hidrazina (sustituida) (5 eq) en metanol. La mezcla se agitó a reflujo durante 24 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano/HCl 1 N y con diclorometano/agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la imidazopiridazina (I).
Por ejemplo para
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32 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,00(bs, 1H, NH), 7,50-6,93 (m, 6H, Ar), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 3,28 (s, 2H, CH_{2}), 2,12 (bs, 2H, NH_{2}).
MS (ES) m/z = 312 (MH^{+})
HPLC = 93%
Rendimiento= 65%.
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Los compuestos 99-107 se prepararon siguiendo esta metodología.
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33 
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Ejemplo de composición 1
Comprimidos 5 mg
34
Ejemplo de composición 2
Cápsulas 10 mg
35
Ejemplo de composición 3
Gotas orales
36
Ejemplo de composición 4
Comprimidos 2,5 mg
37
Ejemplo de composición 5
Cápsulas 5 mg
38
Ejemplo de composición 6
Gotas orales
39 
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto. 
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Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 8901333 A [0015] [0068] [0070] [0071]
\bullet US 4382938 A [0016]
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Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción
\bullet H. Möhler et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, vol. 300, 2-8 [0007]
\bullet H. Möhler et al. Curr. Opin. Pharmacol., 2001, vol. 1, 22-25 [0007]
\bullet U. Rudolph et al. Nature, 1999, vol 401, 796-800 [0007]
\bullet D.J. Nutt et al, Br. J. Psychiatry, 2001, vol. 179, 390-398 [0007]
\bullet C. F. P. George. The Lancet, 2001, vol. 358, 1623-1626 [0013]
\bulletKaufmann W. A. et al. Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABAA receptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine action. Science, 2003, vol. 964, 91-99 [0031]
\bulletMöhler H. et al. GABAA -receptor subtypes: a new pharmacology. Current Opinion in Pharmacology, 2001, vol. 1,22-25 [0031]
\bullet J. Lameh et al. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol, Psychiatry, 2000, vol. 24,979-991 [0059]
\bullet H. Noguchi et al. Eur J Pharm, 2002, vol. 434.21-28 [0059]
\bullet S. Arbilla et al. Eur. J, Pharmacol., 1986, vol. 130, 257-263 [0060]
\bullet Y. Wu et al. Eur. J. Pharmacol., 1995, vol. 278, 125-132 [0060]
\bullet D. J. Sanger et al. Eur. J. Pharmacol., 1996, vol. 313, 35-42 [0063]
\bullet G. Griebel et al. Psychopharmacology, 1999, vol. 146, 205-213 [0063]
\bulletKralic et al. Neuropharmacology, 2002, vol. 43 (4), 685-689 [0065]
\bulletBelelli et al. Neuropharmacobgy, 2003, vol 45, 57-71 [0065]
\bulletCheng Y.C.; Prusoff W.H. Biochem. Pharmacol., 1973, vol. 22, 3099-3108 [0069]

Claims (17)

1. Compuesto imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (I)
40
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), haloalquilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), dialquilamino(C_{1}-C_{6}), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, N-alquilo(C_{1}-C_{6}) piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z;
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), amino, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-dialquilo(C_{1}-C_{6}), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, -N-alquilo(C_{1}-C_{6})piperazinil, -N-acil(C_{1}-C_{6})piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, o tanto R_{3} como R_{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, con la condición de que R_{3} y R_{4} no sean simultáneamente hidrógeno;
X se selecciona entre CO y SO_{2};
Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), haloalquilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y dialquilamino(C_{1}-C_{6}); y
las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R_{1} es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, feniltio o 1-pirrolidinil y R_{2} es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X es CO; R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, amino, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-dialquilo(C_{1}-C_{6}), 1-pirrolidinil, 4-morfolinil y 1-piperidinil; y R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; o tanto R_{3} como R_{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; y Z se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-pirrolidin-1-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;
2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
N,N-Dietil-2-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dibutil-2-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;
2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;
2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;
Éster etílico del ácido 2-{[2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetil]-propil-amino}- acético;
1-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-etanona;
N-Ciclopropilmetil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-propil-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
N,N-Diisopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-Ciclohexil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-fenil-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-p-tolil-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida;
N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-Ciclopentil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N,N-Dialil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-Ciclopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;
N-(5-Metil-isoxazol-3-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-(4-Metoxi-fenil)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
N-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;
Hidrazida del ácido [2-(4-fluoro-fenil)-6-pirrolidin-1-il-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido [2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
Hidrazida del ácido (6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-morfolin-4-il-acetamida;
2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piperidin-1-il-acetamida; y
N',N'-dimetil-hidrazida del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético.
5. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio (V):
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
con una 3-aminopiridazina sustituida (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1,} R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son según se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
6. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) cuando X es CO, según se define en en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio (II):
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) linear o ramificado y R_{1} y R_{2} según se han definido en (I), con un compuesto HNR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son según se han definido en (I).
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde R es metilo.
\newpage
8. Compuesto imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (II):
44
así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R es metilo, R_{1} es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, tiofenoxi o 1-pirrolidinil y R_{2} es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo.
9. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor \alpha_{1}-GABA_{A} en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
10. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor \alpha_{2}-GABA_{A} en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
11. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o prevención de la ansiedad, la epilepsia, los trastornos del sueño o el insomnio en un mamífero humano o no humano.
12. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en la inducción de sedación-hipnosis o anestesia en un mamífero humano o no humano.
13. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en la inducción del sueño y su duración en un mamífero humano o no humano.
14. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en la inducción de la relajación muscular en un mamífero humano o no humano.
15. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor \alpha_{1}-GABA_{A} en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
16. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor \alpha_{2}-GABA_{A} en un mamífero humano o no humano que lo necesite.
17. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según se define en la reivindicación 1, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticos.
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