TWI403512B - 咪唑并〔1,2-b〕嗒類、製法、用途、中間物及組成物 - Google Patents
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Description
本發明係有關對GABAA
受體具有親和力之試劑,特別是有關咪唑并[1,2-b]嗒類化合物。
GABAA
受體(γ-胺基丁酸A
)為一種五聚合蛋白質,其形成膜離子通道。GABAA
受體涉及鎮靜、焦慮、肌肉張力(muscle tone)、癲癇引發活性和記憶功能之調節。這些作用是由於界定之GABAA
受體次單元,特別是α1
和α2
-次單元。
鎮靜係由α1
-次單元調節。唑吡坦(zolpidem)係以對α1
-受體的高親和力為特徵其且在活體內鎮靜和催眠作用係由這些受體媒介。同樣地,扎來普隆(zaleplon)之催眠作用也由α1
-受體媒介。
苯甲二氮(diazepam)之抗焦慮作用是由表現α2
-受體之神經元族群中增強的GABA神經傳遞媒介。此點顯示:α2
-受體為治療焦慮之高度專一性標的。
苯甲二氮之肌肉放鬆主要由α2
-受體媒介。因為這些受體顯示在脊髓中的高度專一性表現。
苯甲二氮之抗痙攣效果部分是由於α1
-受體。苯甲二氮(一種會造成記憶損傷之化合物)引發之順行性健忘,係由α1
-受體媒介。
GABAA
受體和其α1
-和α2
-次單元已廣泛地被H.Mohler等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,300,2-8,2002);H.Mhler等人(Curr Opin.Pharmacol.,1,22-25.2001);U.Rudolph等人(Nature.401,796-800,1999);和D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry.,179,390-396,2001)評論。
苯甲二氮和其他種類苯并二氮呯被廣泛地用作抗焦慮劑、催眠劑、抗痙攣劑和肌肉鬆弛劑。它們的副作用包括順行性健忘、減少動作活動和強化乙醇作用。
在本文中,本發明化合物為α1-和α2-GABAA
受體之配體,因其於臨床上係應用於睡眠障礙,較佳為失眠症、焦慮和癲癇症。
失眠是非常普遍的疾病。它的持續性影響10%的人口,而當短暫失眠也估算在內則是30%。失眠係描述難以入睡、保持熟睡,及伴隨著隔天宿醉效應,例如疲倦、缺乏活力、不專心及易怒。此症狀的社交和健康衝擊很重要,而且會造成明顯的社經影響。
在失眠處理中的藥物治療首先包括巴必妥酸鹽和水合氯醛,但這些藥物會引起很多已知的副作用,例如藥劑過量毒性、代謝誘導及增強的依賴性和耐受性。除此之外,它們會因為尤其減少REM睡眠階段的持續時間和數目而影響睡眠的架構。之後,苯并二氮呯類因為它們的低毒性而意味著重要的治療進展,但是它們仍然顯示嚴重的依賴性、肌肉鬆弛作用、記憶力喪失及中止藥物治療後返回失眠的問題。
最近已知的治療方式一直是採用非苯并二氮呯催眠藥,例如吡咯并[3,4-b]吡類(佐匹克隆(zopiclone))、咪唑并[1,2-a]吡啶類(唑吡坦)及最後到吡唑并[1,5-a]嘧啶類(扎來普隆)。之後,有二種新的吡唑并[1,5-a]嘧啶,即印第普隆(indiplon)和奧西普隆(ocinaplon),已進入開發,後者具有相當的抗焦慮作用。這些化合物都顯示迅速的睡眠誘導作用,而且相較於苯并二氮呯類有比較少的隔天宿醉效應、較低的濫用可能性及較低的返回失眠風險。這些化合物作用的機制是GABAA
受體經由其結合至苯并二氮呯結合部位的異位(alosteric)活化作用(C.F.P.George,The Lancet,358,1623-1626,2001)。雖然苯并二氮呯類在GABAA
受體結合部位是非特專一性配體,但唑吡坦和扎來普隆仍顯示出對於α1
-次單元較大的選擇性。儘管如此,這些藥物仍然影響睡眠架構,且可能在長期治療中誘導出依賴性。
一些N-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基-甲基-烷醯胺類和N-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基-甲基-苯甲醯胺類,其中來自苯甲醯胺基團之苯基環可視需要地經取代,已揭示於WO 89/01333中。相關化合物N-[[6-氯-2-(對-甲苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]甲基]-3-吡啶甲醯胺已報告在於Barlin,G.V.等人,澳洲化學期刊(1992),45(4),731-49中。
本發明之化合物係結構上有關但不同於化合物N,N,6-三甲基-2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙醯胺,唑吡坦,其揭述於US 4,382,938中,因為其如發明之詳細說明中所示之改良性質。
對失眠症管理之新活性化合物的研究符合基本健康需要,因為甚至最近介紹的催眠藥仍然影響睡眠的架構且在長期治療中可導致依賴性。
因此想要把焦點集中於開發具有低副作用風險的新穎催眠劑。
本發明提供新的咪唑并[1,2-b]嗒類,其對GABAA
且特別地對其α1
-和α2
-次單元具活性。結果,本發明之化合物有用於治療和預防所有的該等由GABAA
受體α1
-和α2
-次單元媒介之疾病。該等疾病之非限制例為睡眠障礙,較佳為失眠症、焦慮和癲癇症。本發明化合物之相關適應症的非限制例為所有其中需要誘導睡眠、誘導鎮靜誘導或肌肉放鬆之疾病或症狀,例如失眠症或麻醉。
因此,本發明揭述一種新穎種類的以式(I)表示之化合物:
及其醫藥上可接受的鹽、多形體(polymorphs)、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物,其中R1
、R2
、和Y定義於下,其為GABAA
受體之配體。
本發明之另一目的為提供製備該等式(I)和(II)之化合物及其某些中間物之合成步驟,以及中間物本身。藉由投予治療有效量之該等化合物治療或預防與GABAA
受體調節有關之疾病例如焦慮、癲癇症、及包括失眠症之睡眠障礙、及用於誘導鎮靜-催眠、麻醉、睡眠和肌肉放鬆之新穎方法也在本發明範圍內。
發明之詳細說明
本發明係有關新穎式(I)之咪唑并[1,2-b]嗒化合物,
其中R1
和R2
係獨立地選自由氫、直鏈或支鏈烷基(C1
-C6
)、烯基(C2
-C6
)、炔基(C2
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)、鹵烷基(C2
-C6
)、羥基、-O-烷基(C1
-C6
)、苯氧基、-S-烷基(C1
-C6
)、苯硫基、鹵素、硝基、氰基、胺基、烷胺基(C1
-C6
)、二烷胺基(C1
-C6
)、吡咯啶基、嗎福啉基、六氫吡啶基、N-烷基(C1
-C6
)六氫吡基、視需要經1至5個Z基團取代之苯基和視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基組成之群組;Y係選自
R3
和R4
係獨立地選自由氫、直鏈或支鏈烷基(C1
-C6
)、烯基(C2
-C6
)、炔基(C2
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)、羥烷基(C1
-C6
)、胺基、-NH-烷基(C1
-C6
)、-N-二烷基(C1
-C6
)、吡咯啶基、嗎福啉基、六氫吡啶基、-N-烷基(C1
-C6
)六氫吡基、-N-醯基(C1
-C6
)六氫吡基、視需要經1至5個Z基團取代之苯基和視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基組成之群組,或R3
和R4
二者可與它們所連接之氮原子一起形成視需要經1至5個Z基團取代之5-6員雜環,其限制條件為R3
和R4
不可同時地為氫;R5
係選自由氫、直鏈或支鏈烷基(C1
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)烷基(C1
-C6
)、烯基(C2
-C6
)、烯基(C2
-C6
)烷基(C1
-C6
)、炔基(C2
-C6
)和烯基(C2
-C6
)烷基(C1
-C6
)組成之群組;R6
係選自由鹵烷基(C2
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)烷基(C1
-C6
)、炔基(C2
-C6
)烷基(C1
-C6
)、烯基(C2
-C6
)烷基(C1
-C6
)、烷基(C1
-C6
)-O-烷基(C1
-C6
)、烷基(C1
-C6
)-NH-烷基(C1
-C6
)、烷基(C1
-C6
)-N(二烷基(C1
-C6
))、-OR7
、-NHR7
、-NR7
R8
、視需要經1至5個Z基團取代之芳基和視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基組成之群組,其限制條件為R6
不可為3-吡啶基;R7
和R8
係獨立地選自由氫、直鏈或支鏈烷基(C1
-C6
)、苯烷基(C1
-C6
)、鹵烷基(C2
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)烷基(C1
-C6
)、烯基(C2
-C6
)、炔基(C2
-C6
)、烯基(C2
-C6
)烷基(C1
-C6
)、炔基(C2
-C6
)烷基(C1
-C6
)、視需要經1至5個Z基團取代之苯基和視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基組成之群組,或R7
和R8
二者可與它們所連接之氮原子一起形成視需要經1至5個Z基團取代之5-6員雜環;X係選自CO和SO2
;Z係選自由直鏈或支鏈烷基(C1-C6)、烯基(C2
-C6
)、炔基(C2
-C6
)、環烷基(C3
-C6
)、鹵烷基(C2
-C6
)、羥基、-O-烷基(C1
-C6
)、苯氧基、-S-烷基(C1
-C6
)、苯硫基、鹵素、硝基、氰基、胺基、烷胺基(C1
-C6
)和二烷胺基(C1
-C6
)組成之群組;及其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物,其限制條件為當Y為
R5
為氫和X為CO,則R6
與環烷基(C3
-C6
)及芳基不同。
在本發明一具體實例中,咪唑并[1,2-b]嗒化合物具有下式:
在本發明另一具體實例中,咪唑并[1,2-b]嗒化合物具有下式:
較佳地R1
係選自甲基、氯、甲氧基、乙氧基、苯硫基或1-吡咯啶基基團和R2
為苯基基團或於對位-位置經甲基、鹵素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代之苯基基團。
較佳地在式(IA)之化合物中,X為CO;R3
係選自由氫、直鏈烷基(C1
-C6
)、視需要經1至5個Z基團取代之苯基、視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基、胺基、-NH-烷基(C1
-C6
)、-N-二烷基(C1
-C6
)、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基和1-六氫吡啶基組成之群組;和R4
係選自由氫、直鏈烷基(C1
-C6
)、視需要經1至5個Z基團取代之苯基和視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基組成之群組;或R3
和R4
二者可與它們所連接之氮原子一起形成視需要經1至5個Z基團取代之5-6員雜環;和Z係選自由甲基和甲氧基組成之群組。
較佳地在化合物式(IB)之中,X為CO;R5
係選自由氫和直鏈或支鏈烷基(C1
-C6
)組成之群組;和R6
為5-異唑基、2-吡基、2-喹喏基(quinoxalyl)、4-吡啶基和2-噻吩基。
較佳地也在化合物式(IB)之中,X為CO;R5
為氫和R6
為-NR7
R8
;及R7
係選自由氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環戊基、環己基、2-丙炔基和視需要經1至5個Z基團取代之苯基組成之群組;和Z係選自由甲基、氟、氯、甲氧基、硫甲氧基、乙醯基和硝基組成之群組。
較佳地也在化合物式(IB)之中,X為CO;R5
為氫;和R6
為-OR7
;及R7
係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和視需要經1至5個Z基團取代之苯基組成之群組;和Z係選自由甲基、甲氧基和硝基組成之群組。
較佳地也在化合物式(IB)之中,X為SO2
;R5
為氫;和R6
係選自由甲基、視需要經1至5個Z基團取代之苯基、2-噻吩基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-溴-6-氯-吡啶-3-基或3,5-二甲基-異唑-4-基組成之群組;和Z係選自由甲基、氯、甲氧基和硝基組成之群組。
本文中所使用之“醫藥上可接受的鹽”包含任何從有機和無機酸,例如氫溴酸、氫氯酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、麩胺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、甲磺酸、1.5-萘二磺酸、草酸、三甲基乙酸、丙酸、對-甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸等等所形成的鹽。
式(I)之較佳化合物包括:2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二乙基-乙醯胺;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-吡咯啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-吡咯啶-1-基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N,N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丁基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丁基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;N,N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二乙基-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二乙基-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-吡咯啶-1-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-吡咯啶-1-基-乙酮;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫比啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫比啶-1-基-乙酮;2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;乙酸2-{[2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯基]-丙基-胺基}-乙基酯;1-(3,5-二甲基-六氫吡啶-1-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙酮;N-環丙基甲基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-丙基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺;N,N-二異丙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-環己基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-苯基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-對-甲苯基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-吡啶-2-基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺;N-(3,5-二甲基-異唑-4-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-環戊基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N,N-烯丙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-環丙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-喹啉-2-基-乙醯胺;N-(5-甲基-異唑-3-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-(3-甲基-異唑-5-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-[1,3,4]噻二唑-2-基-乙醯胺;[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯肼;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-嗎福啉-4-基-乙醯胺2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-六氫吡啶-1-基-乙醯胺;(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙酸N’,N’-二甲基-肼;噻吩-2-羧酸(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;N-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-異菸鹼醯胺;喹噁啉-2-羧酸(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;吡-2-羧酸(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;異唑-5-羧酸(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;噻吩-2-羧酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;異唑-5-羧酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;吡-2-羧酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;喹噁啉-2-羧酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;N-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-異菸鹼醯胺;N-(2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-乙醯胺;N-(6-吡咯啶-1-基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-乙醯胺;N-(6-六氫吡啶-1-基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-乙醯胺;N-(6-嗎福啉-4-基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-乙醯胺;N-[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-乙醯胺;N-[2-(4-溴-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-乙醯胺;N-(2-苯基-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-乙醯胺;N-[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-乙醯胺;N-(2-呋喃-2-基-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-乙醯胺;N-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-乙醯胺;N-[2-(4-硝基-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-乙醯胺;N-[6-吡咯啶-1-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-乙醯胺;吡-2-羧酸(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;異唑-5-羧酸(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;吡-2-羧酸(2-苯基-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;異唑-5-羧酸(2-苯基-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;N-(6-苯基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-乙醯胺;吡-2-羧酸[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-醯胺;異唑-5-羧酸[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-醯胺;異唑-5-羧酸[2-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-醯胺;吡-2-羧酸[2-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-醯胺;吡-2-羧酸[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-醯胺;吡-2-羧酸[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-醯胺;吡-2-羧酸[2-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-醯胺;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-環戊基-脲;1-(4-乙醯基-苯基)-3-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-(4-硝基-苯基)-脲;1-(4-氯-苯基)-3-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-對-甲苯基-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-(4-甲硫基-苯基)-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-苯基-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-異丙基-脲;1-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-3-乙基-脲;1-乙基-3-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-苯基-3-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-(4-氟-苯基)-3-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-環戊基-3-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-異丙基-3-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-(4-乙醯基-苯基)-3-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-乙基-3-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-脲;1-乙基-3-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-脲;1-[2-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-3-乙基-脲;1-[2-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-3-乙基-脲;1-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-3-乙基-脲;1-[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-3-乙基-脲;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸乙基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸丙-2-炔基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸2,2,2-三氯-乙基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸苯基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸對-甲苯基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸4-甲氧基-苯基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸4-硝基-苯基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸苯甲基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸甲基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸異丁基酯;(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸丁基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸乙基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸甲基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸苯基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸對-甲苯基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸4-甲氧基-苯基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸甲基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸異丙基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸丁基酯;(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸異丁基酯;(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸異丁基酯;(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸乙基酯;(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸甲基酯;(2-苯基-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-胺甲酸乙基酯;[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸異丁基酯;[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸乙基酯;[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒3-基甲基]-胺甲酸甲基酯;[2-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸甲基酯;[2-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸異丁基酯;[2-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸乙基酯;[2-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸異丁基酯;[2-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸乙基酯;[2-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸甲基酯;[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸異丁基酯;[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸乙基酯;[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸甲基酯;[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸甲基酯;[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸乙基酯;[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基]-胺甲酸異丁基酯;N-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒3-基甲基)-甲烷磺醯胺;N-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-苯磺醯胺;4-甲基-N-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-苯磺醯胺;4-甲氧基-N-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-苯磺醯胺;4-氯-N-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-苯磺醯胺;4-硝基-N-(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-苯磺醯胺;噻吩-2-磺酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺;及3,5-二甲基-異唑-4-磺酸(6-苯硫基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基甲基)-醯胺。
本發明之另一觀點係提供一種製備式(IA)和(IB)之化合物的方法,以及某些咪唑并[1,2-b]嗒中間物本身例如式(IV)和(V)之化合物:
其中R為直鏈或支鏈烷基(C1
-C6
),和R1
和R2
如上述所定義,以及其醫藥上可接受的鹽,其限制條件為在(V)中當R2
為氫時R1
不可為氯。
較佳地,在式(IV)之中間物中,R為甲基,R1
為甲基、氯、甲氧基、乙氧基、硫苯氧基或1-吡咯啶基基團和R2
為苯基基團或於對位-位置經甲基、鹵素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代之苯基基團。
較佳地,在式(V)之中間物中,R1
為甲基、氯、甲氧基、乙氧基、硫苯氧基或1-吡咯啶基基團和R2
為苯基基團或於對位-位置經甲基、鹵素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代之苯基基團。
本發明之另一觀點係提供一種製備式(V)之中間物的方法。
通式(I)之化合物,當X為CO時,可依照流程1中所示之合成策略獲得。
從酮酸類(IX)開始,可藉由使用習知偶合條件獲得酮醯胺類(X)。這些酮醯胺類(X)可在乙酸中以溴將反應羰基基團之α-位置溴化,以產生溴酮醯胺類(III)。最後,胺基嗒(XI)在乙腈中於回流下之環化作用產生咪唑并嗒(I,X=CO)。
另一方面,如果R3
或R4
為覙需要經取代之胺基基團,則所得分子不是醯胺而是醯肼,對於該提議合成路徑必須些微地修正(流程2)。
相同酮酸(IX)之Fischer酯化作用係用醇ROH進行以產生對應酯(XII)。此酯在相同條件下被溴化成如上所述之醯胺(X),以產生溴酮酯類(XIII)。與胺基嗒(XI)之環化作用允許製備經酯基團取代之咪唑并嗒(IV)。最後,藉由使用經取代之肼在適當溶劑中於回流下醯基之取代作用提供對應醯肼類(I,X=CO,R3
或R4
為視需要經取代之胺基基團)。在此反應中欲使用之適當溶劑較佳地係選自直鏈或支鏈醇類(C1
-C6
),更佳地甲醇,或其混合物。
通式(II)之化合物可依照下列流程3中所示之合成策略獲得。
在乙醯胺中間化合物(VII)中,Q係選自由-OH、-O烷基(C1
-C3
)、-N+
(烷基(C1
-C3
))3
Cl-
、-N+
(烷基(C1
-C3
))3
Br-
、和N+
(烷基(C1
-C3
))3
I-
組成之群組。較佳地Q為-OH。
咪唑并嗒骨架為之製備係藉由反應2-溴苯乙酮(XIV)和胺基吡於回流下在較佳地選自直鏈或支鏈醇類(C1
-C6
),更較佳地乙醇、或其混合物之適當溶劑中進行。然後,合成策略係根據環之位置3的效用。(VI)和N-甲醇乙醯胺之間(在乙酸中,使用H2
SO4作為催化劑、在回流下)的反應,產生乙醯胺(VIII)。此醯胺在由HCl和較佳地選自直鏈或支鏈醇類(C1
-C6
),更較佳地乙醇、或其混合物之適當溶劑所姐成的介質中水解成對應胺(V,R1
=Cl)。最後,經由芳族取代在胺(V,R1
=Cl)中之氯被R1
基團之置換提供經取代之胺(V)。
如流程3中所顯示胺化合物(V)提供轉化成醯胺類(II,X=CO)、脲類(II,X=CO,R6
=HNR7
)、胺甲酸酯類(II,X=CO,R6
=OR7
)或磺醯胺類(II,X=SO2
)之多種變化。這些反應在習知偶合條件下進行。
本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體(polymorphs)、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物可用於製備一種用於治療或預防人類或非人類哺乳動物與GABAA
受體調節有關之疾病的醫藥品。更特定言之,與GABAA
受體調節有關之疾病包含與α1
-GABAA
受體調節及/或α2
-GABAA
受體調節有關之疾病。該等疾病之非
限制名單包含焦慮、癲癇症、睡眠障礙,包括失眠症、等等。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物之用途,其用於製備一種用於治療或預防人類或非人類哺乳動物的焦慮之醫藥品。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物之用途,其用於製備一種用於治療或預防需要其之人類或非人類哺乳動物的癲癇症之醫藥品。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物之用途,其用於製備一種用於治療或預防需要其之人類或非人類哺乳動物的睡眠障礙之醫藥品。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物之用途,其用於製備一種用於治療或預防需要其之人類或非人類哺乳動物的失眠症之醫藥品。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物之用途,其用於製備一種用於治療或預防需要其之人類或非人類哺乳動物的鎮靜-催眠之醫藥品。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立
體異構物之用途,其用於製備一種用於治療或預防需要其之人類或非人類哺乳動物的麻醉之醫藥品。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物之用途,其用於製備一種用於調節需要其之人類或非人類哺乳動物誘導睡眠所需時間和其期間之醫藥品。
本發明之另一具體實例係提供(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物之用途,其用於製備一種用於誘導需要其之人類或非人類哺乳動物的肌肉放鬆之醫藥品。
本發明也有關一種治療或預防罹患與GABAA
受體調節有關之疾病的人類或非人類哺乳動物之方法,其包含將治療有效量之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物與其醫藥上可接受的稀釋劑或載劑一起投予至該需要其之人類或非人類哺乳動物。更特定言之,與GABAA
受體調節有關之疾病包含與α1
-GABAA
受體調節及/或α2
-GABAA
受體調節有關之疾病。該等疾病之非限制名單包含焦慮、癲癇症、睡眠障礙,包括失眠症、等等。
如使用在本文中,術語“哺乳動物”應指高等脊椎動物之哺乳動物類。術語“哺乳動物”包括但不限制於人類。
本發明之另一具體實例係提供一種醫藥組成物,其包含式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、多形體、水合物、互變異構物、溶劑合物和立體異構物,與治療惰性載劑合併。
組成物包括該等適合於口服、直腸和非腸道(包括皮下、肌內、和靜脈內)投予,雖然最適合的路徑將視欲治療之症狀和嚴重性而定。本發明之最佳路徑為口服路徑。組成物習知地可以單位劑型存在,且藉由任何藥劑學技藝中眾所周知的方法製備。
活性化合物可根據習知醫藥混合技術與一種醫藥載體合併。載體可視投予所要之製劑的形式而於各種廣泛的形式,例如口服或非腸道(包括靜脈內注射或灌注)。在製備用於口服劑型之組成物中,可使用任何平常的醫藥介質。平常的醫藥介質在口服液體製劑(如例如,懸浮液、溶液、乳液和酏劑)之情形中包括(例如)水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑、等等;噴霧劑;或在口服固體製劑(如例如,粉劑、膠囊、和錠劑)之情形中包括載體例如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等等,且口服固體製劑優於口服液體製劑。
因為其容易投予,所以錠劑和膠囊代表最有利的口服劑量位型式,在該情形中使用固體醫藥載體。如果需要,錠劑可以標準水或非水溶液技術塗佈。
使用之適當藥量範圍為從約0.01毫克至約100.00毫克總每日劑量,以每日投予一次或如果需要以分開劑量給予。
本發明之化合物對α1
-及α2
-GABAA
受體具有高親和力。在鎮靜-催眠試驗中這些活體外結果與活體內結果一致。
根據所得結果,某些本發明的化合物在活體內及活體內具有己証明的藥理活性,其與先前技術化合物唑吡坦的藥理活性相似或較高。所有的這些結果支持它們於被α1
-及α2
-GABAA
受體調整之疾病或症狀(例如失眠症或麻醉)的用途,其中需要睡眠的誘導、鎮靜的誘導或肌肉放鬆的誘導。
本發明化合物之藥理活性已如下所示測定。
a)配體-結合分析。試驗化合物對α1
-及α2
-GABAA
受體之親和力的測定。
在實驗時使用重200-250克之雄性史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rats)。動物去頭之後,移除小腦(主要包含α1-GABAA
受體之組織)和脊髓(主要包含α2-GABAA
受體之組織)。根據有輕微修正之J.Lameh等人(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry,24,979-991,2000)和H.Noguchi等人(Eur J Pharm.434,21-28,2002)之方法製備膜。組織稱重時,它們懸浮在50 mM Tris-HCl(pH 7.4),1:40(v/v)中,或在脊髓之情形中懸浮於蔗糖0.32M中,均質化且接著於7℃下在20000 g離心10分鐘。相同條件下再懸浮所產生之團粒和再次離心團粒最後再懸浮於最小體積且保持於-80℃過液。在隔天,重複該方法直到在小腦的情況中最後團粒再懸浮於1:10(v/v)的比和在脊髓的情況中於1:5(v/v)的比。
親和力係藉田使用放射性標記氟嗎西尼(flumazenil)作為配體之競爭試驗測定。根據S.Arbilla等人(Eur.J.Pharmacol.,130,257-263,1986);和Y.Wu等人(Eur.J Pharmacol.,278,125-132,1995)所述之方法使用96-井微量滴定盤進行試驗。培養包含研究受體、氟嗎西尼(flumazenil)(以1nM之最後濃度放射性標記)和上升濃度之試驗化合物(在50 mM[pH 7.4]Tris-HCl緩衝液中之230微升總體積)之膜。同時地,該等膜僅用放射性標記氟嗎西尼(flumazenil)(總結合,100%)和在提高濃度之未放射性標記氟嗎西尼(flumazenil)存在下(非特異性結合,放射性標記配體之%估計)培養。反應在加入放射性標記配體時開始接著於4℃下培養60分鐘。在培養期結束時,200微升之反應混合物轉移至多層篩盤(multiscreen plate)(Millipore)和使用真空歧管(vacuum manifold)過濾和接著用冷試驗緩衝液洗滌三次。將多層篩盤安裝保留包含受體之薄膜和已結合至受體的放射性標記配體之GF/B過濾器。洗滌之後,留置該等盤到乾燥。一旦乾燥,加入閃爍液且在攪拌下留置過夜。隔天該等盤使用Perkin-Elmer Microbeta閃爍計數器計數。
為了分析結果,每個試驗化合物之濃度的特異性結合之百分比計算如下:%特異性結合=(X-N/T-N)x 100其中,X:每一濃度之化合物的結合配體之量。T:總結合,結合至放射性標記配體之最大量。N:非特異性結合,以與所使用之受體無關的非特異性方式結合之放射性標記配體的量。
化合物之每個濃度重複試驗三次和使用其平均值以測定%特異性結合對化合物的濃度之實驗值。親和力數據以於10-5
M和10-7
濃度之%抑制作用表示。這些測試的結果給予於表1和2中。
b)預測鎮靜-催眠作用之活體內測定這些化合物之活體內效果係藉由預測鎮靜-催眠試驗在小鼠中評估(D.J.Sanger等人,Eur.J.Pharmacol.,313,35-42,1996;及G.Griebel等人,Psychopharmacology,146,205-213,1999)。
使用5-8隻雄性CD1小鼠組,於試驗時間重22-26克。藉腹膜內注射以98.0微毫耳/公斤投予試驗化合物。將化合物懸浮於具有一滴Tween之0.25%瓊脂中體積為10毫升/公斤。顯示損失翻正反射之治療小鼠的百分比。對照組動物單獨給予媒液。使用Smart System(Panlab,S.L,西班牙)在劑量後30分鐘期間以5-分鐘間隔記錄該每隻小鼠之移動距離(以公分表示)。計算治療動物之移動距離對對照組動物的抑制百分比(拋棄最初5分鐘)。一些化合物也以較低劑量-0.98微毫耳/公斤-試驗以進一步區別鎮靜誘導之效力。此試驗之結果給予於表3和表4中。
c)預測麻醉活性之活體內測定這些化合物之活體內效果係藉由預測麻醉試驗在小鼠中按照翻正反射(righting reflex)評估(Kralic等人,Neuropharmacology,43(4),685-689 2002;Belelli等人,Neuropharmacology,45.57-71,2003)。
使用5-8隻雄性CD1小鼠組,於試驗時間重22-26克。藉腹膜內注射以98.0微毫耳/公斤投予試驗化合物。將化合物懸浮於具有一滴Tween之0.25%瓊脂中體積為10毫升/公斤。計算顯示損失翻正反射之治療小鼠的百分比。
有趣地,實施例2、3、和82之化合物分別地顯示90%、100%和30%之動物具有損失翻正反射。相反地,唑吡坦,先前技術化合物,顯示較低麻醉可能性,必需投予本發明化合物的二倍劑量以達成80%之動物的翻正反射損失。
下列非限制實施例舉例說明本發明之範圍。
將水溶性碳二醯亞胺(1.5當量)在二氯甲烷中之溶液加至酸(IX)(1當量)在二氯甲烷中之溶液。於室溫下攪拌混合物30分鐘。在這時期之後,加入0.5當量之4-二甲胺基-吡啶和1.5當量之對應胺在二氯甲烷中之溶液,及攪拌混合物6小時。用HCl 1N洗滌粗產物。有機層經過Na2
SO4
乾燥及過濾,且在真空下除去溶劑,以產生酮醯胺(X)
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.80-7.15(m,4H,Ar),3.30(t,4H,CH2
N),2.87(t,2H,CH2
CO),2.47(t,2H,H2
CON),1.58-0.93(m,14H,CH2
CH2
CH3
)。
MS(ES)m/z=308(MH+
)HPLC=100%產率=80%
將溴(2.2當量)在乙酸中之溶液逐滴加至之溶液(X)(1當量)在乙酸中。於室溫下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生溴酮醯胺(III)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.97-7.23(m,4H,Ar),5.20(t,2H,CHBr),3.24(t,4H,CH2
N),2.87(d,2H,CH2
CON),1.75-0.76(m,14H,CH2
CH2
CH3
)。
MS(ES)m/z=380(M),382(M+
2H)HPLC=95%產率=34%
將(XI)(1.2當量)在乙腈中之溶液加至(III)(1當量)在乙腈中之溶液。於回流下攪拌混合物2小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/HCl 1N及用DCM/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生咪唑并嗒(I)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.30-7.03(m,6H,Ar),3.48(s,2H,CH2
),2.32(s,3H,CH3
),3.21-0.96(m,18H,CH2
CH2
CH2
CH3
)。
MS(ES)m/z=397(MH+)HPLC=89%產率=60%
化合物1-98係依照此方法製備。
將濃H2
SO4
(0.5當量)在甲醇中之溶液逐滴加至(IX)(1當量)在甲醇(ROH,R=CH3
)中之溶液。於回流下攪拌混合物30分鐘。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥及過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生酮酯(XII)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.89-6.88(m,4H,Ar),3.75(s,3H,OCH3
),3.77(s,3H,OCH3
),2.65(t,2H,CH2
CO),2.25(t,2H,CH2
COO)。
MS(ES)m/z=223(MH+
)HPLC=95%產率=93%
將溴(2.2當量)在乙酸中之溶液逐滴加至(XII)(1當量)在乙酸中之溶液。於室溫下攪拌混合物for 24小時。在真空下除去溶劑和用/NaOH 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生溴酯酯(XIII)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ 7.98-6.82(m,4H,Ar),5.38(t,1H,CHBr),3.98(s,3H,OCH3
),3.54(s,3H,OCH3
),2.75(t,2H,CH2
COO)。
MS(ES)m/z=301(M),303(MH+
)HPLC=95%產率=35%
將(XI)(1.2當量)在乙腈中之溶液加至(XIII)(1當量)在乙腈中之溶液。於回流下攪拌混合物2小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/HCl 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥及過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生咪唑并嗒(IV)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ 7.69-6.79(m,6H,Ar),3.75(s,3H,OCH3
,3.67(s,3H,OCH3
),3.35(s,2H,CH2
),2.17(s,3H,CH3
)。
MS(ES)m/z=312(MH+
)HPLC=90%產率=60%
將(經取代之)肼(5當量)在甲醇中之溶液加至(IV)(1當量)在甲醇中之溶液。於回流下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/HCl 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生咪唑并嗒(I)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ8.00(bs,1H,NH),7.50-6.93(m,6H,Ar),3.78(s,3H,OCH3
),3.96(s,3H,OCH3
),3.28(s,2H,CH2
),2.12(bs,2H,CH3
)。
MS(ES)m/z=312(MH+
)HPLC=93%產率=65%
化合物99-107係依照此方法製備。
將(XIV)(1當量)在乙醇中之溶液加至(XI)(1.2當量)在乙醇中之溶液。於回流下攪拌混合物2小時。在真空下除去溶劑。將丙酮加至殘餘物中且於室溫下攪拌混合物30分鐘,和過濾如此所得之固體且經過CaCl2
乾燥,因此產生咪唑并嗒(VI)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.79-7.15(m,6H,Ar),7.12(s,1H,H3
)。
MS(ES)m/z=248(MH+
)HPLC=100%產率=60%
將(VII)(1當量)在乙酸中之溶液加至(VI)(1當量)在乙酸中之溶液。將2.5當量之H2
SO4
之溶液逐滴加至此混合物。於回流下攪拌混合物6小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,及在真空下除去溶劑,因此產生乙醯胺(VIII)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.99-6.98(m.6H.Ar),4.45(s,2H,CH2
),2.09(s,3H,CH3
)。
MS(ES)m/z=319(MH+
)HPLC=85%產率=50%
將濃氫氯酸之溶液加至(VIII)(1當量)在乙醇中之溶液。於回流下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,及在真空下除去溶劑,因此產生胺(V)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.89-7.05(m,6H,Ar),3.82(s,2H,CH2
),2.09(bs,2H,NH2
)。
MS(ES)m/z=277(MH+
)HPLC=85%產率=87%
將甲氧鈉(10當量)在甲醇中之溶液加至(V)(1當量)在甲醇中之溶液。於回流下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,及在真空下除去溶劑,因此產生胺(V)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ 7.97-7.09(m,6H,Ar),3.96(s,3H,OCH3
),3.65(s,2H,CH2
),2.03(bs,2H,NH2
)。
MS(ES)m/z=273(MH+
)HPLC=100%產率=68%
將三乙胺(2當量)在二氯甲烷中之溶液加至(V)(1當量)在二氯甲烷中之溶液。將R6
COCl(1.2當量)在二氯甲烷中之溶液逐滴加至此混合物。於室溫下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N、用二氯甲烷/HCl 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生醯胺類(II)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ9.03-7.16(m,9H,Ar),4.02(s,2H,CH2
),3.96(s,3H,OCH3
)。
MS(ES)m/z=379(MH+
)HPLC=99%產率=38%
化合物108-141係依照此方法製備。
將三乙胺(當量)在二氯甲烷中之溶液加至(V)(1當量)在二氯甲烷中之溶液。將R7
NCO(.2當量)在二氯甲烷中之溶液逐滴加至此混合物。於室溫下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N、用二氯甲烷/HCl 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物、有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生脲類(II)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ7.59-7.02(m,6H,Ar),6.10(bs,2H,NH),4.32(s,2H,CH2
),3.85(s,3H,OCH3
),3.15(q,2,CH2
N),1.22(t,3H,CH3
)。
MS(ES)m/z=343(MH+)HPLC=100%產率=41%
化合物142-164係依照此方法製備。
將三乙胺(2當量)在二氯甲烷中之溶液加至(V)(1當量)在二氯甲烷中之溶液。將R7
OCOCl(1.2當量)在二氯甲烷中之溶液逐滴加至此混合物。於室溫下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N、用二氯甲烷/HCl 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生胺甲酸酯類(II)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ8.07(bs,1H,NH),7.45-7.06(m,6H,Ar),4.17(s,2H,CH2
),3.78(s,3H,OCH3
),3.62(s,3H,CH3
)。
MS(ES)m/z=331(MH+
)HPLC=87%產率=35%
化合物165-203係依照此方法製備。
將三乙胺(2當量)在二氯甲烷中之溶液加至(V)(1當量)在二氯甲烷中之溶液。將R6
SO2
Cl(1.2當量)在二氯甲烷中之溶液逐滴加至此混合物。於室溫下攪拌混合物24小時。在真空下除去溶劑和用二氯甲烷/NaOH 1N、用二氯甲烷/HCl 1N及用二氯甲烷/水萃取殘餘物。有機層經過Na2
SO4
乾燥和過濾,且在真空下除去溶劑,因此產生醯胺類(II)。
例如
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ 8.10(bs,1H,NH),7.69-7.14(m,14H,Ar),4.26(s,2H,CH2
),2.25(s,3H,CH3
)。
MS(ES)m/z=424(MH+
)HPLC=89%產率=32%
化合物204-213係依照此方法製備。
Claims (17)
- 一種式(IA)之咪唑并[1,2-b]嗒化合物,
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中R1 為甲基、氯、甲氧基、乙氧基、苯硫基或1-吡咯啶基基團和R2 為苯基基團或於對位-位置經甲基、鹵素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代之苯基基團。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X為CO;R3 係選自由氫、直鏈烷基(C1 -C6 )、視需要經1至5個Z基團取代之苯基、視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基、胺基、-NH-烷基(C1 -C6 )、-N-二烷基(C1 -C6 )、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基和1-六氫吡啶基組成之群組;和R4 係選自由氫、直鏈烷基(C1 -C6 )、視需要經1至5個Z基團取代之苯基和視需要經1至5個Z基團取代之雜芳基組成之群組;或R3 和R4 二者可與它們所連接之氮原子一起形成視需要經1至5個Z基團取代之5-6員雜環;和Z係選自由甲基和甲氧基組成之群組。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係選自由下列組成之群組: 2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二乙基-乙醯胺;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-氯-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-吡咯啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-吡咯啶-1-基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N,N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丁基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺; 2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丁基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺; N,N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二乙基-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺; 2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺; 2-(6-甲氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二乙基-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-吡咯啶-1-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-(6-乙氧基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-吡咯啶-1-基-乙酮;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮; 2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二乙基-乙醯胺;2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺; 2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;N,N-二乙基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N,N-二丙基-乙醯胺;N,N-二丁基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯胺;2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-六氫吡啶-1-基-乙酮;2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮;乙酸2-{[2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯基]-丙基-胺基}-乙基酯;1-(3,5-二甲基-六氫吡啶-1-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙酮;N-環丙基甲基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-丙基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺;N,N-二異丙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺; N-環己基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-苯基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-對-甲苯基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-吡啶-2-基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺;N-(3,5-二甲基-異唑-4-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-環戊基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N,N-二烯丙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-環丙基-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-喹啉-2-基-乙醯胺;N-(5-甲基-異唑-3-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;N-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺; N-(3-甲基-異唑-5-基)-2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-[1,3,4]噻二唑-2-基-乙醯胺;[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯啶-1-基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼(acetic acid hydrazide);[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-乙醯肼;(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙醯肼;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-嗎福啉-4-基-乙醯胺;2-(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-六氫吡啶-1-基-乙醯胺;及(6-甲基-2-對-甲苯基-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-乙酸N’,N’-二甲基-醯肼。
- 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(IA)化合物之方法,其包含將中間物(III):
- 一種製備根據申請專利範圍第1項當X為CO時之式(IA)化合物之方法,其包含將中間物(IV):
- 根據申請專利範圍第6項之方法,其中R為甲基。
- 一種式(IV)之咪唑并[1,2-b]嗒化合物:
- 一種用於治療需要其之人類或非人類哺乳動物中與α1 -GABAA 受體調節有關之疾病的根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 一種用於治療需要其之人類或非人類哺乳動物中與α2 -GABAA 受體調節有關之疾病的根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 一種用於治療人類或非人類哺乳動物的焦慮、癲癇症、睡眠障礙或失眠症之根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 一種用於誘導人類或非人類哺乳動物的鎮靜-催眠或麻醉之根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 一種用於調節人類或非人類哺乳動物誘導睡眠所需時間和其期間之根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 一種用於誘導人類或非人類哺乳動物的肌肉放鬆之根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途,其 用於製備用於治療需要其之人類或非人類哺乳動物中與α1-GABAA 受體調節有關之疾病的醫藥品。
- 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途,其用於製備用於治療需要其之人類或非人類哺乳動物中與α2-GABAA 受體調節有關之疾病的醫藥品。
- 一種醫藥組成物,其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項中所定義之化合物,以及適當量的藥學賦形劑或載體。
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GB201321734D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989001333A1 (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-23 | The Australian National University | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE3542661A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
DE8808030U1 (zh) * | 1987-07-04 | 1988-11-03 | Krones Ag Hermann Kronseder Maschinenfabrik, 8402 Neutraubling, De | |
CN1248259A (zh) * | 1997-04-25 | 2000-03-22 | 武田药品工业株式会社 | 稠合的哒嗪衍生物、其生产方法和用途 |
AU746866B2 (en) * | 1998-01-14 | 2002-05-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors |
US6627630B1 (en) * | 1998-10-21 | 2003-09-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
CA2382919C (en) * | 1999-10-08 | 2008-12-09 | Gruenenthal Gmbh | Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives |
EP1243271A1 (en) * | 1999-11-11 | 2002-09-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nasal drops containing fused pyridazine derivatives |
JP2002371042A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-26 | Takeda Chem Ind Ltd | ジアミン化合物、その製造法および用途 |
CA2477967C (en) * | 2002-03-05 | 2010-08-10 | Eli Lilly And Company | Purine derivatives as kinase inhibitors |
GB0210124D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ES2320758T3 (es) * | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
ES2222813B1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-12-16 | Ferrer Internacional, S.A. | N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. |
PL1814880T3 (pl) * | 2004-11-11 | 2009-07-31 | Ferrer Int | Związki imidazo[1,2-a]pirydynowe oraz kompozycje, zastosowanie i sposoby z nimi związane |
EP1848420A4 (en) * | 2005-01-28 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | POLYMORPHIC FORMS OF A GABAA AGONIST |
EP1803722A1 (en) * | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
KR20090085591A (ko) * | 2006-10-30 | 2009-08-07 | 노파르티스 아게 | Pi3k 지질 키나제 억제제로서의 이미다조피리다진 |
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WO1989001333A1 (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-23 | The Australian National University | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Sacchi et. al.,"Research on heterocyclic compounds, XLI. 2-Phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-acetic derivatives: synthesis and anti-inflammatory activity", European journal of medicinal chemistry",1999,Vol.34,No.11,p.1003-1008 * |
Trapani et. al.,"Novel 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine Derivatives as Potent and Selective Ligands for Peripheral Benzodiazepine Receptors: Synthesis, Binding Affinity, and in Vivo Studies", Journal of medicinal chemistry,1999,Vol.42,p.3934-3941 * |
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