JP5091944B2 - イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、その調製方法及びＧＡＢＡ受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して親和性を有する薬剤、特にイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物に関する。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体（γ−アミノ酪酸_Ａ）は、膜イオンチャネルを形成する５量体タンパク質である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、鎮静、不安、筋緊張、てんかん原性活性及び記憶機能の制御に関わっている。これらの作用は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特定のサブユニット、具体的にはα_１−サブユニット及びα_２−サブユニットに起因する。

鎮静は、α_１−サブユニットにより調節される。ゾルピデムは、α_１−受容体に対する高い親和性を特徴とし、その鎮静及び催眠作用はインビボではこの受容体により媒介される。同様に、ザレプロンの催眠作用もまたα_１−受容体により媒介される。

ジアゼパムの抗不安作用は、α_２−受容体を発現する神経細胞の集団におけるＧＡＢＡ作動性伝達の増進により媒介される。このことは、α_２−受容体が、不安治療のための極めて特異的な標的であることを示唆している。

α_２−受容体は脊髄において極めて特異的な発現を示すため、ジアゼパムにおける筋弛緩は主にα_２−受容体により媒介される。

ジアゼパムの抗痙攣効果は、部分的にはα_１−受容体に起因する。記憶妨害性の化合物のジアゼパムにおいては、前向性健忘症がα_１−受容体により媒介される。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体及びそのα_１−サブユニット及びα_２−サブユニットは、Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒ他（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３００，２−８，２００２）；Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒ他（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１，２２−２５，２００１）；Ｕ．Ｒｕｄｏｌｐｈ他（Ｎａｔｕｒｅ，４０１，７９６−８００，１９９９）；及びＤ．Ｊ．Ｎｕｔｔ他（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１７９，３９０−３９６，２００１）により広く総説されている。

ジアゼパム及び他の古典的なベンゾジアゼピンは、抗不安剤、催眠剤、抗痙攣剤及び筋弛緩剤として広範に使用されている。これらの副作用には、前向性健忘症、運動活動の減少、及びエタノール作用の増強が含まれる。

これに関連して、本発明の化合物は、睡眠障害、好ましくは不眠症、不安及びてんかんにおけるその臨床適用のためのα_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体及びα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドである。

不眠症は、極めて一般的な疾患である。慢性の不眠症には人口の１０％が罹患しており、一過性不眠症も計算に入れると３０％が罹患している。不眠症は、入眠困難又は睡眠持続困難と説明され、疲労、活力の欠如、低い集中力及びいらいらなどの翌日へ持ち越す影響を伴う。この愁訴の社会的及び健康上の影響は顕著であり、明らかな社会経済への影響をもたらす。

不眠症の処置における薬理学的療法には、最初はバルビツール酸系及び抱水クロラールが含まれていたが、これらの薬剤は多数の公知の有害作用、例えば、過量毒性、代謝誘導、及び依存性及び耐性の増大を誘発する。加えて、これらはとりわけＲＥＭ睡眠段階の持続時間及び回数を減少させることにより睡眠構築に影響を及ぼす。その後、ベンゾジアゼピン系がそのより低い毒性のため治療を顕著に進歩させたが、これらは依然として、投薬中断後の依存性、筋弛緩、健忘症及び反跳性不眠といった深刻な問題を示した。

最新の公知の治療的アプローチは、ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（ゾピクロン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ゾルピデム）及び、最後に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ザレプロン）などの非ベンゾジアゼピン催眠剤の導入である。その後、２つの新しいピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、即ちインディプロン及びオシナプロンの開発が始められ、後者はかなりの抗不安作用を有する。これらの全ての化合物は迅速に睡眠を誘発し、ベンゾジアゼピン系と比べて翌日への持ち越し作用が少なく、乱用の可能性が低く、且つ反跳性不眠の危険性が低い。これらの化合物の作用機序は、ベンゾジアゼピン結合部位への結合を介したＧＡＢＡ_Ａ受容体のアロステリック活性化である（Ｃ．Ｆ．Ｐ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３５８，１６２３−１６２６，２００１）。ベンゾジアゼピン系がＧＡＢＡ_Ａ受容体結合部位において非特異的なリガンドである一方、ゾルピデム及びザレプロンはα_１−サブユニットに対してより高い選択性を示す。これにもかかわらず、これらの薬剤は依然として睡眠構築に影響を及ぼし、長期の治療において依存性を誘発することがある。

幾つかのＮ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル−メチル−アルカンアミド及びベンズアミド基からのフェニル環が場合により置換されていてよいＮ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル−メチル−ベンズアミドは、ＷＯ８９／０１３３３に開示されている。

本発明の化合物は、ＵＳ４３８２９３８に記載された化合物Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドのゾルピデムと構造的に関連するが、発明の詳細な説明において示すその改善された特性のためにそれとは区別される。

最近導入された催眠剤でさえ、依然として睡眠構築に影響を及ぼし、且つ長期の治療において依存性を誘発することがあるため、不眠症の処置における新しい活性化合物についての研究は、根底にある健康の要求に応えるものである。

したがって、副作用の危険性がより低い新しい催眠剤の開発に焦点を合わせることが望まれる。

本発明は、ＧＡＢＡ_Ａに対して、特に、そのα_１−サブユニット及びα_２−サブユニットに対して活性である新しいイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を提供する。その結果として、本発明の化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のα_１−サブユニット及びα_２−サブユニットにより媒介される全ての疾患の治療及び予防において有用である。そのような疾患の非限定的な例は、睡眠障害、好ましくは不眠症、不安及びてんかんである。本発明の化合物の関連する適応症の非限定的な例は、睡眠の誘発、鎮静の誘発又は筋弛緩の誘発が必要とされる、不眠症又は麻酔などの全ての疾患又は状態である。

したがって、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４及びＹは以下に定義される］により表され、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドである新規クラスの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体を記載する。

本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物、そのある中間体、並びに中間体それ自体を調製する合成法を提供することである。治療有効量の前記化合物を投与することにより、不安、てんかん及び不眠症を含めた睡眠障害などのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を治療又は予防する新規方法、並びに鎮静催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩を誘発する方法も本発明の範囲内である。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、水素、直鎖又は分枝鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェノキシ、−Ｓ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ジアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、Ｎ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ピペラジニル、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル及び１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ_３及びＲ_４は、水素、直鎖又は分枝鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アミノ、−ＮＨ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、−Ｎ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ピペラジニル、−Ｎ−アシル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ピペラジニル、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル及び１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、又はＲ_３及びＲ_４は共に、これらが結合する窒素原子と一緒に、１〜５個のＺ基により場合により置換されている５〜６員の複素環を形成することができ、但し、Ｒ_３及びＲ_４は同時に水素であることはできず、
Ｘは、ＣＯ及びＳＯ_２から選択され、
Ｚは、直鎖又は分枝鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェノキシ、−Ｓ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）及びジアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）からなる群から選択される］の新規イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体に関する。

好ましくは、Ｒ_１は、メチル、塩素、メトキシ、エトキシ、フェニルチオ又は１−ピロリジニル基から選択され、Ｒ_２は、フェニル基又はメチル、ハロゲン、メトキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルによりパラ位で置換されたフェニル基である。

好ましくは、ＸはＣＯであり、Ｒ_３は、水素、直鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル、１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリール、アミノ、−ＮＨ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、１−ピロリジニル、４−モルホリニル及び１−ピペリジニルからなる群から選択され、且つＲ_４は、水素、直鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル及び１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ_３及びＲ_４は共に、これらが結合する窒素原子と一緒に、１〜５個のＺ基により場合により置換されている５〜６員の複素環を形成することができ、且つＺはメチル及びメトキシからなる群から選択される。

本明細書において使用される用語「薬学的に許容される塩」は、例えば臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸及び無機酸から形成される任意の塩を包含する。

好ましい式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれる：
２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−ピロリジン−１−イル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
酢酸 ２−｛［２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセチル］−プロピル−アミノ｝−エチルエステル；
１−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エタノン；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−酢酸ヒドラジド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；及び
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−酢酸 Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド。

本発明の別の実施形態は、化合物（Ｉ）並びに式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒは、メチルであり、Ｒ_１は、メチル、塩素、メトキシ、エトキシ、チオフェノキシ又は１−ピロリジニル基であり、Ｒ_２は、フェニル基又はメチル、ハロゲン、メトキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルによりパラ位で置換されたフェニル基である］のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン中間体を調製する方法を提供することである。

ＸがＣＯである一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される合成方針に従って得ることができる。
スキーム１

慣用のカップリング条件を使用することにより、ケト酸（ＩＩＩ）から開始してケトアミド（ＩＶ）を得ることができる。これらのケトアミド（ＩＶ）を酢酸中で臭素により反応カルボニル基のα位で臭素化して、ブロモケトアミド（Ｖ）を生成することができる。最後に、アミノピリダジン（ＶＩ）をアセトニトリル中で還流下で環化することにより、イミダゾピリダジン（Ｉ、Ｘ＝ＣＯ）が得られる。他方、Ｒ_３及びＲ_４が場合により置換されたアミノ基である場合、得られる分子はアミドではなくヒドラジドである。その提案のためには、この合成経路を若干変更しなければならない（スキーム２）。
スキーム２

同じケト酸（ＩＩＩ）のフィッシャーエステル化をアルコールＲＯＨにより実施して、対応するエステル（ＶＩＩ）を得る。このエステルを上述のアミド（ＩＶ）と同様の条件下で臭素化して、ブロモケトエステル（ＶＩＩＩ）を生成する。アミノピリダジン（ＶＩ）による環化により、エステル基で置換されたイミダゾピリダジン（ＩＩ）が調製される。最後に、好適な溶媒中、還流下で、置換ヒドラジンを使用することによるアシル置換を行うことにより、対応するヒドラジド（Ｉ、Ｘ＝ＣＯ、Ｒ_３又はＲ_４は場合により置換されたアミノ基である）が提供される。この反応において使用すべき好適な溶媒は、好ましくは、直鎖若しくは分枝鎖状のアルカノール（Ｃ_１〜Ｃ_６）、より好ましくはメタノール、又はこれらの混合物から選択される。

本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体は、ヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を治療又は予防する医薬の調製に使用できる。より具体的には、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患は、α_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節及び／又はα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を含む。ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患は当業者には周知である（Ｋａｕｆｍａｎｎ Ｗ．Ａ．他「扁桃体拡張ラットにおけるアルファ１ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットとアルファ２ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットとの区画化：ベンゾジアゼピン作用に対する影響（Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ１ ａｎｄ ａｌｐｈａ２ ＧＡＢＡ_Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｗｉｔｈｉｎ ｒａｔ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ａｍｙｇｄａｌａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ａｃｔｉｏｎ）」，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，９６４巻 ９１〜９９頁；Ｍｏｈｌｅｒ Ｈ．他「ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプ：新しい薬理学（ＧＡＢＡ_Ａ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ：ａ ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１，１巻：２２〜２５頁を参照のこと）。このような疾患の非限定的な列記は、不安、てんかん、不眠症を含めた睡眠障害などを含む。

本発明の別の実施形態は、ヒト又は非ヒト哺乳動物において不安を治療又は予防する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体の使用を提供することである。

本発明の別の実施形態は、てんかんの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物においててんかんを治療又は予防する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を提供することである。

本発明の別の実施形態は、睡眠障害の治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物において睡眠障害を治療又は予防する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を提供することである。

本発明の別の実施形態は、不眠症の治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不眠症を治療又は予防する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を提供することである。

本発明の別の実施形態は、鎮静催眠の誘発を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物において鎮静催眠を誘発する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を提供することである。

本発明の別の実施形態は、麻酔の誘発を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物において麻酔を誘発する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を提供することである。

本発明の別の態様は、睡眠の誘発に必要な時間及びその持続時間の調節を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物において睡眠の誘発に必要な時間及びその持続時間を調節する医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を提供することである。

本発明の別の実施形態は、筋弛緩の誘発を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物において筋弛緩を誘発する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を提供することである。

本発明はまた、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患の治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体を、薬学的に許容され得る希釈剤又は担体と一緒に投与することを含む、ヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を患うヒト又は非ヒト哺乳動物を治療又は予防する方法に関する。より具体的には、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患は、α_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節及び／又はα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を含む。このような疾患の非限定的なリストは、不安、てんかん、不眠症を含めた睡眠障害などを含む。

本明細書において使用される用語「哺乳動物」は、高等脊椎動物の哺乳綱を意味するものとする。用語「哺乳動物」はヒトを含むが、これに限定されるものではない。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、結晶多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体を、治療的に不活性な担体と併せて含有する医薬組成物を提供することである。

この組成物には、経口投与、直腸投与及び非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含める）に好適な組成物が含まれるが、最も好適な経路は、治療しようとする状態の性質及び重症度に依存する。本発明の最も好ましい経路は、経口経路である。この組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、且つ薬学分野において周知の任意の方法により調製できる。

活性化合物は、慣用の薬学配合技術により医薬担体と組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば経口投与又は非経口投与（静脈内注射又は注入を含める）に望まれる製剤の形態に依存して広く多様な形態をなしてよい。経口剤形の組成物を調製するにあたり、任意の通常の医薬媒体を使用することができる。通常の医薬媒体には、例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、液剤、乳剤、及びエリキシル剤など）の場合の水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤など；エアロゾル；又は経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、及び錠剤など）の場合のデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が含まれ、経口固体製剤が経口液体製剤より好ましい。

錠剤及びカプセル剤は、これらの各投与が容易であることから最も有利な経口の投与量単位形であり、この場合、固体の医薬担体を使用する。必要であれば、標準の水系又は非水系の技術により錠剤をコーティングすることができる。

使用のための好適な投与量域は、総１日用量約０．０１ｍｇ〜約１００．００ｍｇであり、これは１日１回で投与され、又は必要な場合には分割用量で投与される。

本発明の化合物は、α_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体及びα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して高い親和性を有する。これらのインビトロでの結果は、鎮静催眠試験で得られたそれらのインビボでの結果と一致している。

本発明の所定の化合物は、得られた結果の通り、従来技術の化合物ゾルピデムの薬理学的活性と類似しているか、又はそれよりも大きい立証された薬理学的活性をインビトロ及びインビボの両方で有している。これらの全ての結果は、睡眠の誘発、鎮静の誘発又は筋弛緩の誘発が必要とされる不眠症又は麻酔などのα_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体及びα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体により調節される疾患又は状態におけるそれらの使用を支持している。

本発明の化合物の薬理学的活性を以下に示す通り測定した。

ａ）リガンド結合アッセイ。α_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体及びα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する試験化合物の親和性の測定
実験時の体重が２００〜２５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。断頭後、小脳（主としてα_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体を含有する組織）及び脊髄（主としてα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体を含有する組織）を取り出した。Ｊ．Ｌａｍｅｈ他（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２４，９７９−９９１，２０００）及びＨ．Ｎｏｇｕｃｈｉ他（Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ，４３４，２１−２８，２００２）による方法を若干変更して膜を調製した。組織を秤量後、５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に、又は脊髄の場合には０．３２Ｍのスクロース中に、１：４０（ｖ／ｖ）で懸濁させ、ホモジナイズし、次いで７℃で１０分間２００００ｇで遠心分離した。得られたペレットを同じ条件下で再懸濁させ、再び遠心分離した。最後に、ペレットを最小容量で再懸濁し、−８０℃で一晩保った。脊髄の場合、最初の遠心分離段階を若干変更した。遠心分離速度は１０００ｇであり、小脳の場合のように上清を廃棄せず回収した。次いで、上清を２００００ｇで遠心分離し、小脳について上述したのと同じ条件下でさらに２回再懸濁した。翌日、この工程を繰り返し、最終的なペレットを小脳の場合には１：１０（ｖ／ｖ）の比で、脊髄の場合には１：５（ｖ／ｖ）の比で再懸濁した。

放射性標識フルマゼニルをリガンドとして使用して、競合試験により親和性を測定した。この試験は、Ｓ．Ａｒｂｉｌｌａ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３０，２５７−２６３，１９８６）、及びＹ．Ｗｕ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７８，１２５−１３２，１９９５）により記載されている方法に従って、９６ウェルマイクロタイタープレートを使用して実施した。調査対象の受容体を含有する膜、フルマゼニル（最終濃度１ｎＭで放射性標識）、及び段階的に濃度を上げた試験化合物（５０ｍＭ［ｐＨ７．４］Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液中で総容量２３０μｌ）をインキュベートした。同時に、膜を、放射性標識フルマゼニルのみとインキュベートし（総結合、１００％）、高濃度の非放射性標識フルマゼニルの存在下でインキュベートした（放射性標識リガンドの非特異的結合の％推定）。放射性標識リガンドを添加して反応を開始し、続いて４℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、２００μｌの反応物をマルチスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、真空マニホールドを使用して濾過し、次いで冷試験緩衝液により３回洗浄した。マルチスクリーンプレートは、受容体及び受容体に結合した放射性標識リガンドを含有する膜を保持するＧＦ／Ｂフィルタを備えていた。プレートを洗浄後、乾燥するまで放置した。乾燥後、シンチレーション液を添加し、撹拌しながら一晩放置した。翌日、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタを使用してプレートを計数した。

結果を分析するために、それぞれの濃度の試験化合物の特異的結合の割合を以下の通り算出した：
特異的結合率（％）＝（Ｘ−Ｎ／Ｔ−Ｎ）×１００
［式中、
Ｘは、それぞれの濃度の化合物についての結合したリガンドの量である。
Ｔは、総結合、即ち放射性標識リガンド結合最大量である。
Ｎは、非特異的結合、即ち使用した受容体とは無関係に非特異的に結合した放射性標識リガンドの量である］

それぞれの濃度の化合物を３重試験し、これらの平均値を使用して化合物の濃度に対する特異的結合率（％）の実験値を測定した。親和性データを１０^−５Ｍ及び１０^−７Ｍの濃度での阻害率（％）として表す。これらの試験の結果を表１及び表２に示す。

表１ ＧＡＢＡ_Ａ受容体のα_１−サブユニットに対する親和性

表２ ＧＡＢＡ_Ａ受容体のα_２−サブユニットに対する親和性

ｂ）予測的鎮静催眠作用のインビボでの測定
これらの化合物のインビボでの効果を、マウスにおける予測的鎮静催眠試験（Ｄ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒ他，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１３，３５〜４２，１９９６及びＧ．Ｇｒｉｅｂｅｌ他，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４６，２０５〜２１３，１９９９）により評価した。

試験時の体重が２２〜２６ｇの雄のＣＤ１マウス５〜８匹の群を使用した。試験化合物を９８．０μｍｏｌ／ｋｇで腹腔内注射により投与した。化合物を、Ｔｗｅｅｎを１滴加えた０．２５％寒天中に１０ｍＬ／ｋｇの容量で懸濁した。対照動物には、ビヒクルのみを与えた。Ｓｍａｒｔ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｎｌａｂ，Ｓ．Ｌ．，Ｓｐａｉｎ）を使用して投薬後３０分間の期間にわたり５分間隔で移動距離（ｃｍ）を各マウスについて記録する。対照動物に対する処理動物の移動距離の阻害率（最初の５分間は除いた）を算出した。また、鎮静誘発の効力をさらに識別するために幾つかの化合物をより低い用量（０．９８μｍｏｌ／ｋｇ）で試験した。この試験の結果を表３及び表４に示す。

表３ ９８．０μｍｏｌ／ｋｇでのマウスにおけるインビボでの鎮静催眠活性の測定

表４ ０．９８μｍｏｌ／ｋｇでのマウスにおけるインビボでの鎮静催眠活性の測定

ｃ）予測的麻酔活性のインビボでの測定
これらの化合物のインビボでの効果をマウスにおける予測麻酔試験により正向反射の消失として評価した（Ｋｒａｌｉｃ他，Ｎｅｕｒｏｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ，４３（４），６８５−６８９ ２００２；Ｂｅｌｅｌｌｉ他，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，５７−７１，２００３）。

試験時の体重が２２〜２６ｇの雄のＣＤ１マウス５〜８匹の群を使用した。試験化合物を９８．０μｍｏｌ／ｋｇで腹腔内注射により投与した。化合物を、Ｔｗｅｅｎを１滴加えた０．２５％寒天中に１０ｍＬ／ｋｇの容量で懸濁させた。正向反射の消失を示した処理マウスの割合を算出した。

興味深いことに、実施例２、３及び８２の化合物では、それぞれ９０％、１００％及び３０％の動物が正向反射の消失を示した。対照的に、従来技術の化合物ゾルピデムは麻酔能がより低く、８０％の動物が正向反射の消失を示すに至るには本発明の化合物よりも２倍の用量を投与することが必要であった。

ｄ）比較アッセイ
本発明の化合物が先行技術において公知の他の化合物、具体的にはＰＣＴ出願ＷＯ８９／０１３３３に記載された化合物よりも良好であることを示すために、化合物２２、２６、８８、９５、９６、９７及び９８についてのＩＣ_５０値を算出し、前記ＰＣＴ出願に記載された構造的に最も近い化合物、即ち化合物３１７及び３１８と比較した。これら全ての化合物は、３位でイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環がアセトアミドを有する点で共通する。ＷＯ８９／０１３３３に開示された残りの化合物は、本発明の化合物とは構造的にそれほど関連していない。

ＩＣ_５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．Ｃ．及びＰｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）から推定した。

［式中、
Ｋｉは、上述の通り、本発明の化合物の１つずつについて測定する（（ａ）部）。
［ＲＬ^＊］：放射性標識リガンドの濃度（１ｎＭ）。
Ｋｄ：親和定数（小脳１．３４ｎＭ／脊髄１．１９ｎＭ）］

表５は、本発明の化合物について得られたＩＣ_５０値を示し、ＰＣＴ出願ＷＯ８９／０１３３３の化合物３１７及び３１８についてのＩＣ_５０値を含める。
表５ ＩＣ_５０値の比較

得られた結果から導かれる通り、本発明の化合物は、ＷＯ８９／０１３３３の化合物のＩＣ_５０値よりもＩＣ_５０値が低く、このことは、同じ治療効果を達成するために必要とされる本発明の化合物の用量がより低いことを意味する。

以下の非限定的な実施例により、本発明の範囲を例示する。

（実施例Ａ）
アミド（ＩＶ）の一般的調製方法

酸（ＩＩＩ）（１当量）のジクロロメタン溶液に、水溶性カルボジイミド（１．５当量）のジクロロメタン溶液を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この期間後、０．５当量の４−ジメチルアミノ−ピリジンと１．５当量の対応するアミンとのジクロロメタン溶液を添加し、この混合物を６時間撹拌した。粗製物を１ＮのＨＣｌにより洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空下で除去し、ケトアミド（ＩＶ）を得た。

例えば、

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８０〜７．１５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、３．３０（ｔ，４Ｈ，ＣＨ_２Ｎ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ）、２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｈ_２ＣＯＮ）、１．５８〜０．９３（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０８（ＭＨ^＋）
ＨＰＬＣ＝１００％
収率＝８０％

（実施例Ｂ）
ブロモアミド（Ｖ、Ｘ＝ＣＯ）の一般的調製方法

（ＩＶ）（１当量）の酢酸溶液に、臭素（２．２当量）の酢酸溶液を滴加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／１ＮのＮａＯＨ及びジクロロメタン／水により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空下で除去し、こうしてブロモケトアミド（Ｖ）を得た。

例えば、

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９７〜７．２３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、５．２０（ｔ，２Ｈ，ＣＨＢｒ）、３．２４（ｔ，４Ｈ，ＣＨ_２Ｎ）、２．８７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＮ）、１．７５〜０．７６（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ）、３８２（Ｍ^＋２Ｈ）
ＨＰＬＣ＝９５％
収率＝３４％

（実施例Ｃ）
イミダゾピリダジン（Ｉ、Ｘ＝ＣＯ）の一般的調製方法

（Ｖ）（１当量）のアセトニトリル溶液に、（ＶＩ）（１．２当量）のアセトニトリル溶液を添加した。この混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／１ＮのＨＣｌ及びＤＣＭ／水により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空下で除去し、こうしてイミダゾピリダジン（Ｉ）を得た。

例えば、

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３０〜７．０３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、３．２１〜０．９６（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９７（ＭＨ^＋）
ＨＰＬＣ＝８９％
収率＝６０％

化合物１〜９８をこの手順に従って調製した。

（実施例Ｄ）
ケトエステル（ＶＩＩ）の一般的調製方法

（ＩＩＩ）（１当量）のメタノール（ＲＯＨ、Ｒ＝ＣＨ_３）溶液に、濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（０．５当量）のメタノール溶液を滴加した。この混合物を還流下で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／１ＮのＮａＯＨ及びジクロロメタン／水により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空下で除去し、こうしてケトエステル（ＶＩＩＩ）を得た。

例えば、

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８９〜６．８８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、２．６５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ）、２．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＯ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（ＭＨ^＋）
ＨＰＬＣ＝９５％
収率＝９３％

（実施例Ｅ）
ブロモケトエステル（ＶＩＩＩ）の一般的調製方法

（ＶＩＩ）（１当量）の酢酸溶液に、臭素（２．２当量）の酢酸溶液を滴加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／１ＮのＮａＯＨ及びジクロロメタン／水により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空下で除去し、こうしてブロモケトエステル（ＶＩＩＩ）を得た。

例えば、

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９８〜６．８２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、５．３８（ｔ，１Ｈ，ＣＨＢｒ）、３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．５４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＯ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ）、３０３（Ｍ^＋２Ｈ）
ＨＰＬＣ＝９５％
収率＝３５％

（実施例Ｆ）
イミダゾピリダジン（ＩＩ）の一般的調製方法

（ＶＩＩＩ）（１当量）のアセトニトリル溶液に、（ＶＩ）（１．２当量）のアセトニトリル溶液を添加した。この混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／１ＮのＨＣｌ及びジクロロメタン／水により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空下で除去し、こうしてイミダゾピリダジン（ＩＩ）を得た。

例えば、

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６９〜６．７９（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２（ＭＨ^＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
収率＝６０％

（実施例Ｇ）
イミダゾピリダジン（Ｉ、Ｘ＝ＣＯ、Ｒ_３又はＲ_４は置換アミノ基）の一般的調製方法

（ＩＩ）（１当量）のメタノール溶液に、（置換）ヒドラジン（５当量）のメタノール溶液を添加した。この混合物を還流下で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／１ＮのＨＣｌ及びジクロロメタン／水により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空下で除去し、こうしてイミダゾピリダジン（Ｉ）を得た。

例えば、

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．００（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５０〜６．９３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．１２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２（ＭＨ^＋）
ＨＰＬＣ＝９３％
収率＝６５％

化合物９９〜１０７をこの手順に従って調製した。

（組成物実施例１）
５ｍｇの錠剤

（組成物実施例２）
１０ｍｇのカプセル

（組成物実施例３）
経口ドロップ剤

（組成物実施例４）
２．５ｍｇの錠剤

（組成物実施例５）
５ｍｇのカプセル

（組成物実施例６）
経口ドロップ剤

Claims (19)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１及びＲ_２は、水素、直鎖又は分枝鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェノキシ、−Ｓ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ジアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、Ｎ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ピペラジニル、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル及び１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
   Ｒ_３及びＲ_４は、水素、直鎖又は分枝鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アミノ、−ＮＨ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、−Ｎ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ピペラジニル、−Ｎ−アシル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ピペラジニル、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル及び１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、又はＲ_３及びＲ_４は共に、これらが結合する窒素原子と一緒に、１〜５個のＺ基により場合により置換されている５〜６員の複素環を形成することができ、但し、Ｒ_３及びＲ_４は同時に水素であることはなく、
   Ｘは、ＣＯ及びＳＯ_２から選択され、
   Ｚは、直鎖又は分枝鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェノキシ、−Ｓ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）及びジアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）からなる群から選択される］のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体。
2. Ｒ_１が、メチル、塩素、メトキシ、エトキシ、フェニルチオ又は１−ピロリジニル基であり、Ｒ_２が、フェニル基又はメチル、ハロゲン、メトキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルによりパラ位で置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
3. ＸがＣＯであり、Ｒ_３が、水素、直鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル、１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリール、アミノ、−ＮＨ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、１−ピロリジニル、４−モルホリニル及び１−ピペリジニルからなる群から選択され、Ｒ_４が、水素、直鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、１〜５個のＺ基により場合により置換されているフェニル及び１〜５個のＺ基により場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ_３及びＲ_４が共に、これらが結合する窒素原子と一緒に、１〜５個のＺ基により場合により置換されている５〜６員の複素環を形成することができ、Ｚがメチル及びメトキシからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記化合物が、
   ２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−（６−クロロ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−ピロリジン−１−イル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−（６−エトキシ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−（６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
   ２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−（６−エトキシ−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
   ２−［６−エトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−アセトアミド；
   ２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
   ２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
   酢酸 ２−｛［２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセチル］−プロピル−アミノ｝−エチルエステル；
   １−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エタノン；
   Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド；
   Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   Ｎ−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   Ｎ−シクロプロピル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−アセトアミド；
   Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
   ［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
   ［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
   ［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
   ［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
   ［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド；
   （６−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−酢酸ヒドラジド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
   ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；及び
   （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−酢酸 Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
   からなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
5. 中間体（Ｖ）：
   

   

   と、置換３−アミノピリダジン（ＶＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸは、請求項１から４までのいずれか一項に定義された通りである］とを反応させることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
6. 中間体（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基であり、且つＲ_１及びＲ_２は、（Ｉ）に定義された通りである］と、化合物ＨＮＲ_３Ｒ_４［式中、Ｒ_３及びＲ_４は、（Ｉ）に定義された通りである］とを反応させることを含む、ＸがＣＯであるときの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
7. Ｒがメチルである、請求項６に記載の方法。
8. ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患の治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物においてＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を治療又は予防する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
9. ＧＡＢＡ_Ａ受容体が、α_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体である、請求項８に記載の使用。
10. ＧＡＢＡ_Ａ受容体が、α_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体である、請求項８に記載の使用。
11. ヒト又は非ヒト哺乳動物において不安を治療又は予防する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
12. ヒト又は非ヒト哺乳動物においててんかんを治療又は予防する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
13. ヒト又は非ヒト哺乳動物において睡眠障害を治療又は予防する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
14. ヒト又は非ヒト哺乳動物において不眠症を治療又は予防する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
15. ヒト又は非ヒト哺乳動物において鎮静催眠を誘発する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
16. ヒト又は非ヒト哺乳動物において麻酔を誘発する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
17. ヒト又は非ヒト哺乳動物において睡眠の誘発に必要な時間及びその持続時間を調節する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
18. ヒト又は非ヒト哺乳動物において筋弛緩を誘発する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
19. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、適切な量の薬学的賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物。