CN101448831B - 咪唑并[1,2-b]哒嗪、其制备方法及其作为GABA受体配体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的式(I)的咪唑并[1，2-b]哒嗪及其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体。式(I)的化合物可以用于治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病、焦虑、癫痫、睡眠障碍包括失眠，以及用于诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛。本发明也提供了制备所述化合物和某些中间体以及中间体本身的合成方法。

Description

咪唑并[1,2-b]哒嗪、其制备方法及其作为GABA受体配体的用途
本发明涉及对于GABAA受体具有亲和力的药剂，具体是咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物。 
发明背景 
GABAA受体(γ-氨基丁酸A)是一种形成膜离子通道的五聚体蛋白质。GABAA受体涉及镇静、焦虑、肌紧张、致癫痫活性和记忆功能调节。这些功能应归功于所定义的GABAA受体的亚单元，特别是α1-和α2-亚单元。 
α1-亚单元调节镇静。唑吡坦的特征在于对α1-受体的高亲和力，这些受体在体内介导其镇静和催眠活性。类似地，α1-受体也介导扎来普隆的催眠活性。 
在表达α2-受体的神经元群中GABA能传导的增强介导地西泮的抗焦虑活性。这表明，α2-受体对于治疗焦虑是特异性很高的靶点。 
地西泮的肌肉松弛主要是由α2-受体介导的，因为这些受体在脊髓中显示了高度特异性的表达。 
地西泮的抗惊厥效果部分是由于α1-受体。在地西泮(一种损害记忆的化合物)中，顺行性遗忘症是由α1-受体介导的。 
已经由H.
Figure G2007800178464D0001091123QIETU
等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002)；H.等人(Curr.Opin.Pharmacol.，1，22-25，2001)；U.Rudolph等人(Nature，401，796-800，1999)；和D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry，179，390-396，2001)广泛地综述了GABAA受体及其α1-和α2-亚单元。 
地西泮和其他经典的苯二氮
Figure G2007800178464D0001091306QIETU
类广泛用作抗焦虑剂、催眠剂、抗惊厥剂和肌肉松弛剂。它们的副作用包括顺行性遗忘症、降低运动性和增强酒精的效果。
在本文中，本发明的化合物是α1-和α2-GABAA受体的配体，临床可以用于睡眠障碍，优选失眠、焦虑和癫痫。 
失眠是一种很普遍的疾病。它长期影响10％的人口，当把暂时性失眠也算在内，那么会达到30％。失眠描述的是在入睡或保持睡眠的困难，其与第二天宿醉效应例如疲劳、精力缺乏、集中度低和应激性有关。这种症状在社会和健康方面的影响是重要的，会导致明显的社会经济的反应。 
治疗失眠的药理学疗法首先包括巴比妥酸盐类和水合氯醛，但是这些药物会引起很多已知的有害效果，例如超剂量毒性、代谢诱导以及依赖性和耐受性增强。此外，它们通过降低特别是REM睡眠阶段的持续时间和数量来影响睡眠的结构。最近，苯二氮
Figure 2007800178464100002G2007800178464D0001091306QIETU
由于较低的毒性而有重要的治疗学进步，但是它们仍然显示了依赖性、肌肉松弛、健忘症和停药后反跳性失眠的严重问题。 
最近已知的治疗途径是引入了非苯二氮
Figure 2007800178464100002G2007800178464D0001091306QIETU
类催眠剂，例如吡咯并[3，4-b]吡嗪(佐匹克隆)、咪唑并[1，2-a]吡啶(唑吡坦)，最后是吡唑并[1，5-a]嘧啶(扎来普隆)。最近，还发展出了两种新的吡唑并[1，5-a]嘧啶，茚地普隆(indiplon)和奥西普隆，后者具有更大的抗焦虑活性。所有这些化合物都显示了迅速诱导睡眠的作用，与苯二氮
Figure 2007800178464100002G2007800178464D0001091306QIETU
类相比，具有较少的第二日宿醉效应，成瘾的可能性较低并且发生反跳性失眠的风险较低。这些化合物的作用机制是通过与苯二氮
Figure 2007800178464100002G2007800178464D0001091306QIETU
结合位点结合而变构(alosteric)激活GABAA受体(C.F.P.George，The Lancet，358，1623-1626，2001)。苯二氮
Figure 2007800178464100002G2007800178464D0001091306QIETU
类是GABAA受体结合位点的非特异性配体，唑吡坦和扎来普隆显示了对α1-亚单元更大的选择性。尽管如此，这些药物仍然会影响睡眠的结构，长期治疗会诱发依赖性。 
在WO 89/01333中披露了一些N-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基-甲基-烷酰胺和N-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基-甲基-苯甲酰胺，其苯甲酰胺基的苯环可以任选取代。 
本发明的化合物与在US 4,382,938中描述的化合物N，N，6-三甲基-2-对-甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，唑吡坦结构相关，但 是不同，因为如在发明详述中所示，它们具有改善的性质。 
探索新的治疗失眠的活性化合物满足了根本的健康需要，因为甚至近来引入的催眠药仍然会影响睡眠的结构，并且长期治疗会诱发依赖性。 
因此，期望的目标是发展新的副作用风险降低的催眠剂。 
发明简述 
本发明提供了新的咪唑并[1，2-b]哒嗪，它对于GABAA，特别是对于其α1-和α2-亚单元是有活性的。因此，本发明的化合物可以用于治疗和预防由GABAA受体α1-和α2-亚单元介导的所有那些疾病。这些疾病的非限制性例子是睡眠障碍，优选失眠、焦虑和癫痫。本发明的化合物的相关适应症的非限制性例子是所有那些疾病或病症，例如失眠或麻醉，其中需要诱导睡眠、诱导镇静或诱导肌肉松弛。 
因此，本发明描述了新的一类由式(I)代表的化合物： 
Figure G2007800178464D00031
及其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体，其中R1到R4和Y如下定义，它们是GABAA受体的配体。 
本发明的另一个目的是提供制备式(I)化合物、其某些中间体以及中间体本身的合成方法。通过施用治疗有效量的所述化合物来治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病例如焦虑、癫痫和睡眠障碍包括失眠，和诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛的新方法也在本发明的范围内。
发明详述 
本发明涉及新的式(I)的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物： 
Figure G2007800178464D00041
其中 
R1和R2独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)、卤代烷基(C2-C6)、羟基、-O-烷基(C1-C6)、苯氧基、-S-烷基(C1-C6)、苯硫基、卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基(C1-C6)、二烷基氨基(C1-C6)、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、N-烷基(C1-C6)哌嗪基、任选被1到5个Z基取代的苯基和任选被1到5个Z基取代的杂芳基；R3和R4独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)、羟基烷基(C1-C6)、氨基、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、-N-烷基(C1-C6)哌嗪基、-N-酰基(C1-C6)哌嗪基、任选被1到5个Z基取代的苯基和任选被1到5个Z基取代的杂芳基，或者R3和R4可以与和它们相连的氮原子一起形成任选被1到5个Z基取代的5-6元杂环，条件是R3和R4不同时为氢； 
X选自CO和SO2； 
Z选自直链或支链烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)、卤代烷基(C2-C6)、羟基、-O-烷基(C1-C6)、苯氧基、-S-烷基(C1-C6)、苯硫基、卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基(C1-C6)和二烷基氨基(C1-C6)；和 
其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体。
优选R1选自甲基、氯、甲氧基、乙氧基、苯硫基或1-吡咯烷基并且R2是苯基或在对位被甲基、卤素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基。 
优选地，X是CO；R3选自氢、直链烷基(C1-C6)、任选被1到5个Z基取代的苯基、任选被1到5个Z基取代的杂芳基、氨基、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、1-吡咯烷基、4-吗啉基和1-哌啶基；和R4选自氢、直链烷基(C1-C6)、任选被1到5个Z基取代的苯基和任选被1到5个Z基取代的杂芳基；或者R3和R4可以与和它们相连的氮原子一起形成任选被1到5个Z基取代的5-6元杂环；和Z选自甲基和甲氧基。 
本文使用的术语“药学可接受的盐”包括由有机或无机酸，例如氢溴酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、延胡索酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、特戊酸、丙酸、对-甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等等形成的任何盐。 
优选的式(I)的化合物包括： 
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺； 
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-(6-吡咯烷-1-基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基)-乙酰胺； 
N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 
2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 
2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 
2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺； 
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰 胺； 
2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮； 
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶 -1-基-乙酮； 
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮； 
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮； 
N，N-二乙基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 
N，N-二丁基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺； 
2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮； 
2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
乙酸2-{[2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰基]-丙基-氨基}-乙基酯； 
1-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮； 
N-环丙基甲基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-丙基-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺； 
N，N-二异丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
N-环己基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-苯基-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-对-甲苯基-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 
N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
N-环戊基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
N，N-二烯丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
N-环丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-喹啉-2- 基-乙酰胺； 
N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
N-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺； 
[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼； 
[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼； 
[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼； 
[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼； 
[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼； 
(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酸酰肼； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吗啉-4-基-乙酰胺； 
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-哌啶-1-基-乙酰胺；和 
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酸N′，N′-二甲基-酰肼。 
本发明的另一个方面是提供制备式(I)的化合物以及式(II)的咪唑并[1，2-b]哒嗪中间体的方法：
Figure G2007800178464D00131
其中R是甲基，R1是甲基、氯、甲氧基、乙氧基、硫苯氧基或1-吡咯烷基并且R2是苯基或在对位被甲基、卤素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基。 
其中X是CO的通式(I)的化合物可以通过方案1所示的合成策略来获得。 
方案1 
Figure G2007800178464D00132
可以通过使用常规的偶合条件从酮酸(III)开始获得酮酰胺(IV)。可以在乙酸中用溴在反应性羰基的α-位将这些酮酰胺(IV)溴化，得到溴代酮酸(V)。最后，回流下在乙腈中将氨基哒嗪(VI)环化可以得到咪唑并哒嗪(I，X＝CO)。
另一方面，如果R3或R4是任选取代的氨基，那么所获得的分子不是酰胺而是酰肼。为此提议，必须稍微改变合成途径(方案2)。 
方案2 
Figure G2007800178464D00141
用醇ROH进行相同酮酸(III)的Fischer酯化，以得到相应的酯(VII)。在与上述酰胺(IV)类似的条件下将该酯溴化，得到溴代酮酸酯(VIII)。用氨基哒嗪(VI)环化可以制备被酯基取代的咪唑并哒嗪(II)。最后，回流下在适当溶剂中通过使用取代的肼进行非环取代提供了相应的酰肼(I，X＝CO，R3或R4是任选取代的氨基)。在该反应中使用的适当溶剂优选自直链或支链烷醇(C1-C6)，更优选甲醇，或其混合物。 
本发明的化合物或它们的药学可接受的盐、多晶形物、水合物、 互变异构体、溶剂化物和立体异构体可以用于制备在人或非人哺乳动物中治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病。更特别地，与GABAA受体调节有关的疾病包括与α1-GABAA受体调节和/或α2-GABAA受体调节有关的疾病。本领域技术人员公知哪些疾病是与GABAA受体调节有关的疾病(cf.Kaufmann W.A.等人，“Compartmentation of alpha 1and alpha 2 GABAA receptors subunits within rat extendedamygdala：implications for benzodiazepine action”，Science2003，vol.964 p.91-99；
Figure G2007800178464D0015091946QIETU
 H.等人，“GABAA-receptorsubtypes：a new pharmacology”，Current Opinion in Pharmacology2001，vol.1：22-25)。这些疾病的非限制性列表包括焦虑、癫痫、睡眠障碍包括失眠、等等。 
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防焦虑的药物中的用途。 
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防癫痫的药物中的用途。 
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防睡眠障碍的药物中的用途。 
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防失眠的药物中的用途。 
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在需要的人或非人的哺乳动物中诱导镇静-催眠的药物中的用途。 
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在需要的人或非人的哺乳动物中诱导麻醉的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在需要的人或非人的哺乳动物中调节诱导睡眠及其持续时间的必要时间的药物中的用途。 
本发明的另一个实施方案是提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体在制备在需要的人或非人的哺乳动物中诱导肌肉松弛的药物中的用途。 
本发明也涉及一种在人或非人的哺乳动物中治疗或预防患与GABAA受体调节有关的疾病的人或非人的哺乳动物的方法，包括给需要其的所述人或非人的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体和药学可接受的稀释剂或载体。更特别地，与GABAA受体调节有关的疾病包括与α1-GABAA受体调节和/或α2-GABAA受体调节有关的疾病。这些疾病的非限制性列表包括焦虑、癫痫、睡眠障碍包括失眠、等等。 
本文使用的术语“哺乳动物”应当是指哺乳类的高级脊椎动物。术语“哺乳动物”包括但不限于，人。 
本发明的另一个实施方案是提供一种药物组合物，包含式(I)的化合物或药学可接受的盐、多晶形物、水合物、互变异构体、溶剂化物及立体异构体，和治疗上的惰性的载体。 
该组合物包括适合口服、直肠和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些，尽管最适当的途径将取决于要治疗的情况的性质和严重度。本发明的最优选途径是口服途径。该组合物可以便利地以单位剂型存在，并通过药学领域公知的任何方法来制备。 
可以根据常规的制药技术将活性化合物与药物载体组合。根据施用例如口服或胃肠外(包括静脉内注射或输注)制剂的形式，可以选取范围广泛形式的载体。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质。常用的药物介质包括，例如，在口服液体制剂(例如，混悬液、溶液、乳剂和酏剂)的情况下，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；气溶胶；或在口服固体制剂(例如，粉末、胶囊和片剂)的情况下，载体例如淀粉，糖，微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，相对于口服液体制剂，优选是口服固体制剂。
由于易于施用，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单元形式，在该情况中使用固体药物载体。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术将片剂包衣。 
所使用的适当剂量范围是约0.01mg到约100.00mg的总每日剂量，如果需要可以每日一次或分剂量施用。 
本发明的化合物对于α1-和α2-GABAA受体具有高亲和力。这些体外结果与在镇静-催眠试验中获得的那些体内结果相符合。 
根据所获得的结果，本发明的某些化合物具有明显的体外和体内药理活性，该活性与现有技术的化合物唑吡坦类似或更高。所有这些结果支持了它们在由α1-和α2-GABAA受体调节的疾病或病症例如，反跳性失眠或麻醉中的应用用途，其中需要诱导睡眠，诱导镇静或诱导肌肉松弛。 
如下确定了本发明的化合物的药理活性。 
a)配体-结合测定。确定受试化合物对α1-和α2-GABAA 受体的亲和力
在实验期间使用重200-250g的雄性斯普拉道来大鼠。在将动物断头后，除去小脑(主要包含α1-GABAA受体的组织)和脊髓(主要包含α2-GABAA受体的组织)。根据稍微改变的J.Lameh等人(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry，24，979-991，2000)和H.Noguchi等人(Eur J Pharm，434，21-28，2002)的方法制备膜。在将组织称重后，将它们悬浮在50mM Tris·HCl(pH 7.4)，1∶40(v/v)中，或在脊髓的情况中悬浮在蔗糖0.32M中，匀化，然后在7℃下以20000g离心10分钟。在相同条件下将所得到的沉淀物再悬浮，并再次离心。最后将沉淀悬浮在最小体积中，并在-80℃下保持过夜。在脊髓的情况中，第一个离心步骤有微小的改变。离心速度是1000g，收集上清液，而不是如小脑一样舍弃。然后，以20000g离心上清液， 在上述与小脑相同的条件下再悬浮两次。 
下一日，重复该过程，直至在小脑的情况下将最终的沉淀以1：10(v/v)的比例，在脊髓的情况下以1:5(v/v)的比例再悬浮。 
使用放射标记的氟马西尼作为配体，通过竞争性试验确定亲和力。根据S.Arbilla等人(Eur.J.Pharmacol.，130，257-263，1986)；和Y.Wu等人(Eur.J.Pharmacol.，278，125-132，1995)所述的方法，使用96-孔微量滴定板进行该试验。培养包含所研究的受体、氟马西尼(以1nM的最终浓度放射标记)和浓度逐渐上升的受试化合物(在50mM[pH 7.4]Tris·HCl的缓冲液中最终体积是230μl)的膜。同时，仅用放射标记的氟马西尼中(总结合，100％)以及在存在浓度逐渐上升的未放射标记的氟马西尼(非特异性结合，评价放射标记的配体的％)培养膜。加入放射标记的配体，然后在4℃下培养60分钟来开始反应。在培养期结束时，将200μl的反应液转移到多筛板(Millipore)上用多头抽真空装置过滤，然后用冷的试验缓冲液洗涤3次。多筛板装配有保留有膜的GF/B过滤器，该膜包含受体和已经与受体结合的放射标记的配体。在洗涤后，将板保持至干燥。在干燥后，加入闪烁液，并在搅拌下保持过夜。在下一日，用Perkin-Elmer Microbeta闪烁计数器给板计数。 
为了分析结果，如下计算每种浓度的化合物的特异性结合的百分比： 
％特异性结合＝(X-N/T-N) x 100 
其中， 
X：每种浓度的化合物所结合的配体的量。 
T：总结合，与放射标记的配体结合的最大量。 
N：非特异性结合，不管所使用的受体为何，以非特异性方式结合的放射标记的配体的量。 
以一式三份测定每种浓度的化合物，使用它们的平均值来确定相 对每种浓度的化合物，特异性结合％的实验值。亲和力数据用10-5M和10-7M浓度下的％抑制来表示。这些试验的结果在表1和2中给出。 
表1.对GABAA受体的α1-亚单元的亲和力 
  
化合物 ％抑制10-5M ％抑制10-7M
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例17实施例20实施例22实施例23实施例24实施例26实施例35实施例40实施例41实施例42实施例43 100.1100.3100.299.9100.3100.096.899.196.096.999.799.599.599.6100.099.198.4100.0100.2100.399.899.799.5 98.299.699.498.397.597.411.439.322.034.658.380.697.173.797.661.757.773.597.598.075.462.249.9
[0185]   
实施例65实施例66实施例67实施例70实施例71实施例72实施例73实施例75实施例77实施例78实施例80实施例81实施例82实施例83实施例84实施例86实施例87实施例88实施例91实施例93实施例94实施例100实施例102实施例105实施例106唑吡坦 99.598.398.999.9100.2100.499.999.4100.198.399.7100.1100.199.6100.099.599.3100.299.1100.0100.199.599.198.899.599.4 58.550.442.284.595.091.576.552.142.226.585.298.599.297.691.775.957.283.945.878.265.162.466.756.053.773.6
[0186] 表2.对GABAA受体的α2-亚单元的亲和力 
  
化合物 ％抑制10-5M ％抑制10-7M
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例17实施例20实施例22实施例23实施例24实施例26实施例35实施例40实施例41实施例42实施例43实施例65实施例66实施例67 94.398.691.397.697.797.561.772.047.071.976.776.983.082.086.680.077.484.592.591.585.379.480.378.579.483.7 49.066.160.853.245.049.45.919.11.72.215.510.836.820.861.20.013.627.457.960.717.016.320.116.37.88.8
[0188]   
实施例70实施例71实施例72实施例73实施例75实施例77实施例80实施例83实施例84实施例86实施例100实施例102唑吡坦 80.388.585.677.068.883.484.393.163.980.973.077.974.1 23.650.651.720.69.323.637.057.73.123.02.313.719.9
b)预测性镇静-催眠作用的体内确定
通过小鼠中的预测性镇静-催眠试验(D.J.Sanger等人，Eur.J.Pharmacol.，313，35-42，1996；和G.Griebel等人，Psychopharmacology，146，205-213，1999)来评价这些化合物的体内效果。 
在试验时，使用重22-26g的雄性CD1小鼠，每组5-8只。通过腹膜内注射，以98.0μ mol/kg施用受试化合物。将化合物悬浮在体积为10mL/kg的含1滴吐温的0.25％琼脂中。对照组动物只给予载体。使用Smart System(Panlab，S.L.，Spain)，在给药后30分钟的时间里，以5分钟的间隔记录每只小鼠的移动距离，单位为cm。计算所治疗动物与对照组动物的移动距离的抑制百分比(排除最先的5分钟)。以较低剂量0.98μ mol/kg再试验一些化合物，以进一步鉴别镇静诱导的效力。该试验的结果在表3和表4中给出。
表3.在小鼠中，以98.0μ mol/kg确定体内镇静-催眠活性 
  
化合物 ％抑制运动的活性
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例17实施例20实施例22实施例23实施例24实施例26实施例35实施例40实施例41实施例42实施例43实施例65实施例66 94.6696.7190.9494.6593.6596.8693.8593.4779.8283.4492.0895.5693.0891.5187.9791.7486.5491.5580.6091.7991.1891.0195.7295.4695.95
[0194]   
实施例67实施例70实施例71实施例72实施例73实施例75实施例77实施例78实施例80实施例81实施例82实施例83实施例84实施例86实施例87实施例88实施例91实施例93实施例94实施例100实施例102实施例105实施例106唑吡坦 90.8186.9895.9693.3594.0792.5689.3591.1494.4190.8394.2288.9390.7892.6290.7088.5193.0593.2093.4993.7185.5094.0294.0591.70
[0195] 表4.在小鼠中，以0.98μ mol/kg确定体内镇静-催眠活性 
  
化合物 ％抑制运动的活性
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例17实施例22实施例23实施例24实施例26实施例35实施例41唑吡坦 27.5638.3914.6138.3841.1551.9019.9429.5415.2915.0515.114.779.9122.2112.373.6519.196.7615.7318.30
c)预测性麻醉活性的体内确定
如正向反射丧失(Kralic等人，Neuropharmacology，43(4)、685-689 2002；Belelli et al.，Neuropharmacology，45，57-71， 2003)，在小鼠中通过预测性麻醉试验评价这些化合物的体内效果。 
在试验时，使用重22-26g的雄性CD1小鼠，每组5-8只。通过腹膜内注射，以98.0μmol/kg施用受试化合物。将化合物悬浮在体积为10mL/kg的含1滴吐温的0.25％琼脂中。计算显示正向反射丧失的所治疗的小鼠的百分比。 
有趣的是，实施例2、3和82的化合物显示出分别有90％、100％和30％的动物具有正向反射丧失。相反，现有技术的化合物—唑吡坦显示了较低的麻醉能力，为使80％的动物正向反射丧失，必须施用本发明的化合物2倍剂量的唑吡坦。 
d)比较试验
为了显示本发明的化合物好于现有技术其他已知的化合物，特别是在PCT申请WO89/01333中所述的那些，计算化合物22、26、88、95、96、97和98的IC50值，并与在所述PCT申请中所述的结构上最相近的化合物，即，化合物317和318相比较。所有这些化合物一般在3位是相同的，咪唑并[1，2-b]哒嗪环具有乙酰胺。在WO89/01333中披露的剩余化合物与本发明的化合物在结构上并不相关。 
由Cheng-Prusoff等式(Cheng Y.C.和Prusoff W.H.；Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)计算IC50值。 
Ki = IC 50 1 + [ RL * ] Kd
其中， 
Ki是如上(部分(a))所述每种本发明的化合物确定的。 
[RL*]：放射标记的配体的浓度(1nM)。 
Kd：亲和常数(小脑1.34nM/脊髓1.19nM) 
表5显示了本发明的化合物所获得的IC50值，并包括PCT申请WO89/01333的化合物317和318的IC50值：
表5.-IC50值的比较 
Figure G2007800178464D00271
如所获得的结果，本发明的化合物的IC50值低于的WO89/01333的IC50值，这意味着，为了达到相同的治疗效果，需要较低剂量的本发明的化合物。 
下面的非限制性的实施例用于说明本发明的范围。 
实施例A：制备酰胺(IV)的一般方法 
Figure G2007800178464D00272
向酸(1 eq)的二氯甲烷溶液中加入水溶性碳二亚胺(1.5 eq)的二氯甲烷溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入0.5 eq的4-二甲基氨基-吡啶和1.5 eq的相应胺的二氯甲烷溶液，将混合物搅拌6小时。用HCl 1 N洗涤粗产品，在Na2SO4上干燥有机层并滤出， 真空除去溶剂，得到酮酰胺(IV)。 
例如 
Figure G2007800178464D00281
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80-7.15(m，4H，Ar)，3.30(t，4H，CH2N)，2.87(t，2H，CH2CO)，2.47(t，2H，H2CON)，1.58-0.93(m，14H，CH2CH2CH3). 
MS(ES)m/z＝308(MH+) 
HPLC＝100％ 
收率＝80％ 
实施例B：制备溴代酰胺(V，X＝CO)的一般方法 
Figure G2007800178464D00282
向(IV)(1 eq)的乙酸溶液中滴加溴(2.2 eq)的乙酸溶液。将该混合物在回流下搅拌24小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/NaOH 1 N和二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2SO4上干燥有机层并滤出，真空除去 溶剂，这样得到溴代酮酰胺(V)。 
例如 
Figure G2007800178464D00291
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97-7.23(m，4H，Ar)，5.20(t，2H，CHBr)，3.24(t，4H，CH2N)，2.87(d，2H，CH2CON)，1.75-0.76(m，14H，CH2CH2CH3). 
MS(ES)m/z＝380(M)，382(M+2H) 
HPLC＝95％ 
收率＝34％ 
实施例C：制备咪唑并哒嗪(I，X＝CO)的一般方法 
Figure G2007800178464D00292
向(V)(1 eq)的乙腈溶液中滴加(VI)(1.2 eq)的乙腈溶液。将该混合物在回流下搅拌2小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/HCl 1N和DCM/水萃取残留物。在Na2SO4上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂，这样得到咪唑并哒嗪(I)。
例如 
Figure G2007800178464D00301
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.30-7.03(m，6H，Ar)，3.48(s，2H，CH2)，2.32(s，3H，CH3)，3.21-0.96(m，18H，CH2CH2CH2CH3).MS(ES)m/z＝397(MH+) 
HPLC＝89％ 
收率＝60％ 
根据该方法制备化合物1-98。 
  
实施例编号 MH+(LCMS) 纯度 (UV) IUPAC名称
1 358 99 2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺
2 386 99 2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺
3 414 97 N，N-二丁基-2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
4 370 94 2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮
5 372 97 2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
6 356 83 2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
7 393 100 N，N-二乙基-2-(6-吡咯烷-1-基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
8 353 84 N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
9 446 84 2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
10 444 100 2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮
[0242]   
11 488 100 2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺
12 460 100 2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺
13 432 80 2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺
14 416 86 2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
15 414 96 2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮
16 458 99 2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺
17 430 99 2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺
18 402 98 2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺
19 358 94 2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺
20 388 87 2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺
21 386 100 2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺
22 414 99 N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
23 416 98 2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺
24 444 100 N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
25 339 80 N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
26 367 96 2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺
27 396 87 N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
28 353 100 2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
29 353 83 2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺
30 381 100 2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺
31 410 100 N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
32 367 88 2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
33 365 80 2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮
34 323 80 N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
35 351 100 2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺
[0243]   
36 380 88 N，N-二丁基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
37 337 100 2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
38 335 81 2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮
39 369 89 2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺
40 398 89 N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
41 385 90 2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺
42 414 92 N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
43 399 85 2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺
44 428 93 N，N-二丁基-2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b] 哒嗪-3-基]-乙酰胺
45 385 80 2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-1-吗啉-4-基-乙酮
46 353 97 N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基)-乙酰胺
47 381 82 2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基)-N，N-二丙基-乙酰胺
48 410 90 N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基)-乙酰胺
49 365 80 2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1- 哌啶-1-基-乙酮
50 367 85 2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基)-N，N-二乙基-乙酰胺
51 396 80 2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基)-N，N-二丙基-乙酰胺
52 424 89 N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基)-乙酰胺
53 365 81 2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1- 吡咯烷-1-基-乙酮
54 381 85 2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1- 吗啉-4-基-乙酮
55 379 80 2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1- 哌啶-1-基-乙酮
56 337 90 N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 -3-基)-乙酰胺
57 365 90 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N- 二丙基-乙酰胺
58 394 90 N，N-二丁基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 -3-基)-乙酰胺
59 335 80 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡 咯烷-1-基-乙酮
60 351 85 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗 啉-4-基-乙酮
[0244]   
61 349 85 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮
62 341 87 N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
63 353 81 2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮
64 357 90 N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
65 369 94 2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮
66 371 91 2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-N，N-二乙基-乙酰胺
67 383 91 2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-1-哌啶-1-基-乙酮
68 355 92 2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1- 吗啉-4-基-乙酮
69 371 95 2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-1-吗啉-4-基-乙酮
70 353 99 N，N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并 [1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
71 381 99 2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-N，N-二丙基-乙酰胺
72 410 100 N，N-二丁基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并 [1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
73 365 100 2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-1-哌啶-1-基-乙酮
74 367 92 2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-1-吗啉-4-基-乙酮
75 369 100 N，N-二乙基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并 [1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
76 397 98 2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-N，N-二丙基-乙酰胺
77 426 100 N，N-二丁基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并 [1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺
78 381 100 2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-1-哌啶-1-基-乙酮
79 383 97 2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基]-1-吗啉-4-基-乙酮
80 410 94 乙酸2-{[2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 -3-基)-乙酰基]-丙基-氨基}-乙基酯
81 378 89 1-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪 唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮
82 378 93 N-环丙基甲基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基)-N-丙基-乙酰胺
83 364 98 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-噻 唑-2-基-乙酰胺
84 365 97 N，N-二异丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基)-乙酰胺
85 363 96 N-环己基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 -3-基)-乙酰胺
[0245]   
86 357 95 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-苯 基-乙酰胺
87 371 99 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-对 -甲苯基-乙酰胺
88 358 96 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吡 啶-2-基-乙酰胺
89 372 94 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吡 啶-2-基甲基-乙酰胺
90 376 99 N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基- 咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
91 349 93 N-环戊基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 -3-基)-乙酰胺
92 361 82 N，N-二烯丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基)-乙酰胺
93 321 97 N-环丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 -3-基)-乙酰胺
94 408 95 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-喹 啉-2-基-乙酰胺
95 362 95 N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑 并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
96 387 99 N-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并 [1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
97 362 99 N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑 并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺
98 365 99 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3- 基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺
实施例D：制备溴代酮酯(VII)的一般方法 
Figure G2007800178464D00341
向(III)(1eq)的甲醇(ROH，R＝CH3)溶液中滴加浓H2SO4(0.5eq)的甲醇溶液。将该混合物在回流下搅拌30分钟。真空除去溶剂，用二氯甲烷/NaOH 1 N和用二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2SO4上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂，这样得到酮酯(VIII)。
例如 
Figure G2007800178464D00351
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89-6.88(m，4H，Ar)，3.75(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，2.65(t，2H，CH2CO)，2.25(t，2H，CH2COO). 
MS(ES)m/z＝223(MH+) 
HPLC＝95％ 
收率＝93％ 
实施例E：制备溴代酮酯(VIII)的一般方法 
向(VII)(1eq)的乙酸溶液中滴加溴(2.2eq)的乙酸溶液。将该混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/NaOH 1 N和用二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2SO4上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂，这样得到溴代酮酯(VIII)。
例如 
Figure G2007800178464D00361
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 7.98-6.82(m，4H，Ar)，5.38(t，1H，CHBr)，3.98(s，3H，OCH3)，3.54(s，3H，OCH3)，2.75(t，2H，CH2COO). 
MS(ES)m/z＝301(M)，303(M+2H) 
HPLC＝95％ 
收率＝35％ 
实施例F：制备咪唑并哒嗪(II)的一般方法 
Figure G2007800178464D00362
向(VIII)(1eq)的乙腈溶液中加入(VI)(1.2 eq)的乙腈溶液。将该混合物在回流下搅拌2小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/HCl 1N和用二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2SO4上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂，这样得到咪唑并哒嗪(II)。
例如 
Figure G2007800178464D00371
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69-6.79(m，6H，Ar)，3.75(s，3H，OCH3)，3.67(s，3H，OCH3)，3.35(s，2H，CH2)，2.17(s，3H，CH3). 
MS(ES)m/z＝312(MH+) 
HPLC＝90％ 
收率＝60％ 
实施例G：制备咪唑并哒嗪(I，X＝CO，R3或R4是取代的氨基)的一般方法 
Figure G2007800178464D00372
向(II)(1 eq)的甲醇溶液中加入(取代的)肼(5 eq)的甲醇溶液。将该混合物在回流下搅拌24小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/HCl 1N和用二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2SO4上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂，这样得到咪唑并哒嗪(I)。
例如 
Figure G2007800178464D00381
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.00(bs，1H，NH)，7.50-6.93(m，6H，Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.28(s，2H，CH2)，2.12(bs，2H，NH2). 
MS(ES)m/z＝312(MH+) 
HPLC＝93％ 
收率＝65％ 
根据该方法制备化合物99-107。 
  
实施例编号 MH+(LCMS) 纯度(UV) IUPAC名称
99 355 100 [2-(4-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰 肼
100 361 100 [2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼
101 312 93 [2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼
102 317 99 [2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼
103 300 92 [2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼
104 282 99 (6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酸酰肼
105 366 91 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吗啉-4-基-乙 酰胺
106 364 90 2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-哌啶-1-基-乙 酰胺
107 324 91 (6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酸N′，N′-二甲 基-酰肼
[0284] 组合物实施例1:5mg片剂 
Figure G2007800178464D00391
组合物实施例2:10mg胶囊 
Figure G2007800178464D00392
组合物实施例3：口服滴剂
组合物实施例4:2.5mg片剂 
Figure G2007800178464D00402
组合物实施例5:5mg胶囊 
Figure G2007800178464D00403
Figure G2007800178464D00411
组合物实施例6：口服滴剂 
Figure G2007800178464D00412

Claims (17)

1.一种咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物或其药学可接受的盐，
其中所述化合物选自：
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(6-氯-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(6-乙氧基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
N，N-二乙基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酰胺；
2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；
2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
乙酸2-{[2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰基]-丙基-氨基}-乙基酯；
1-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮；
N-环丙基甲基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-丙基-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
N，N-二异丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
N-环己基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-苯基-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-对-甲苯基-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
N-环戊基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
N-环丙基-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-喹啉-2-基-乙酰胺；
N-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺；
[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼；
[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼；
[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼；
[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酸酰肼；
(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酸酰肼；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-吗啉-4-基-乙酰胺；
2-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-哌啶-1-基-乙酰胺；和
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酸N′，N′-二甲基-酰肼。
2.一种制备下式(I)化合物的方法，
Figure FSB00000950304000081
其中
R1选自直链或支链(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烷基、羟基、-O-(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基；
R2选自任选被1到5个Z基取代的苯基；
R3和R4独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、-NH-(C1-C6)烷基、-N-二(C1-C6)烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、-N-(C1-C6)烷基哌嗪基、任选被1到5个Z基取代的苯基，条件是R3和R4不同时为氢；
X选自CO；
Z选自直链或支链(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烷基、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
包括将中间体(V)：
Figure FSB00000950304000082
与取代的3-氨基哒嗪(VI)反应：
Figure FSB00000950304000091
其中R1、R2、R3、R4和X如式(I)中定义。
3.一种制备下式(I)的化合物的方法，
其中
R1选自直链或支链(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烷基、羟基、-O-(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基；
R2选自任选被1到5个Z基取代的苯基；
R3和R4独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、-NH-(C1-C6)烷基、-N-二(C1-C6)烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、-N-(C1-C6)烷基哌嗪基、任选被1到5个Z基取代的苯基，条件是R3和R4不同时为氢；
X选自CO；
Z选自直链或支链(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烷基、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
包括将中间体(II)：
Figure FSB00000950304000101
其中R是直链或支链(C1-C6)烷基并且R1和R2如在(I)中定义，与化合物HNR3R4反应，其中R3和R4如在(I)中定义。
4.权利要求3的方法，其中R是甲基。
5.一种式(II)的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物：
Figure FSB00000950304000102
及其药学可接受的盐，其中R是甲基，R1是甲基、氯、甲氧基、乙氧基、并且R2是苯基或在对位被甲基、甲氧基、氟、氯或溴取代的苯基。
6.根据权利要求1的化合物在制备在需要其的人或非人的哺乳动物中治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中GABAA受体是α1-GABAA受体。
8.权利要求6的用途，其中GABAA受体是α2-GABAA受体。
9.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防焦虑的药物中的用途。
10.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防癫痫的药物中的用途。
11.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防睡眠障碍的药物中的用途。
12.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中治疗或预防失眠的药物中的用途。
13.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中诱导镇静-催眠的药物中的用途。
14.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中诱导麻醉的药物中的用途。
15.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中调节诱导睡眠的必要时间及睡眠持续时间的药物中的用途。
16.根据权利要求1的化合物在制备在人或非人的哺乳动物中诱导肌肉松弛的药物中的用途。
17.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1定义的化合物和适当量的药物赋形剂或载体。
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