MX2008012274A - Imidazo [1,2-b] piridazinas, procedimientos, usos, intermedios y composiciones. - Google Patents

Imidazo [1,2-b] piridazinas, procedimientos, usos, intermedios y composiciones.

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MX2008012274A
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Albert Palomer
Jose Luis Falco
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Ferrer Int
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Abstract

Una estructura de compuerta para una secadora de ropa tiene una pared exterior generalmente cilíndrica que se ajusta dentro de un extremo abierto del tambor de secadora de ropa para definir una unión. La compuerta tiene dos porciones de pared lateral que se encuentra de frente al tambor en los lados opuestos de la abertura de acceso de compuerta. Cada una de las porciones de pared lateral tiene una cavidad que se extiende desde la abertura de acceso de compuerta hacia la pared exterior cilíndrica. La cavidad tiene una curvatura cóncava que termina en una pared de desviación exterior separada interiormente de la pared exterior cilíndrica. La cavidad y la desviación exterior originan que la ropa haga contacto con la cavidad y que se mueva hacia el tambor de secadora para alejarse de la unión.

Description

Imidazo [1, 2-b] iridazinas, procedimientos, usos, intermedios y composiciones La presente invención se refiere a agentes con afinidad por el receptor GABAA, concretamente a compuestos imidazo [1,2-b] iridazinas .
ESTADO DE LA TÉCNICA El receptor GABAA (ácido y-aminobutíricoA) es una proteína pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El receptor GABAA está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a las subunidades definidas del receptor GABAA, en concreto las subunidades ax y a.2 - La sedación está modulada por la subunidad ax. El zolpidem se caracteriza por una gran afinidad por los receptores ai y su acción sedante e hipnótica es mediada por estos receptores in vivo. De manera similar, la acción hipnótica del zaleplon también está mediada por los receptores a .
La acción ansiolítica del diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan los receptores cc2. Esto indica que los receptores a2 son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular con el diazepam está mediada principalmente por los receptores a2, ya que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del diazepam se debe en parte a los receptores ai. Con el diazepam, compuesto que deteriora la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores ai.
El receptor GABAA y sus subunidades x y a2 han sido revisados extensamente por H. Móhler y col. (J. Pharmacol . Exp. Ther. , 300, 2-8, 2002); H. Móhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001). El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se emplean habitualmente como ansiolíticos , hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares. Sus efectos secundarios incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de los efectos del etanol .
En este contexto, los compuestos de esta invención son ligandos de las subunidades ai y a2 del receptor GABAA con aplicación clínica en los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia .
El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño y está asociado a los efectos residuales al día siguiente, tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y conduce a repercusiones socioeconómicas evidentes.
La terapia farmacológica en el tratamiento del insomnio incluyó en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de doral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos conocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, y una elevada dependencia y tolerancia. Además, afectan la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al interrumpir la medicación.
La última aproximación terapéutica conocida ha sido la incorporación de los hipnóticos no benzodiazepínicos , tales como las pirrólo [3 , -b] pirazinas (zopiclona) , las imidazo [1 , 2 -a] iridinas (zolpidem) y, por último, las pirazolo [1 , 5-a] pirimidinas (zaleplon) . Posteriormente, se ha iniciado el desarrollo de dos nuevas pirazolo [1 , 5-a] pirimidinas , el indiplon y el ocinaplon, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menos efectos residuales al día siguiente, menor potencial de abuso y menor riesgo de insomnio de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABAA a través de su fijación al lugar de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor GABAA, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad por la subunidad . A pesar de ello, dichos medicamentos siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.
En el documento WO 89/01333 se describen N-imidazo [1 , 2-b] iridazin-3-il-metil-alcanamidas y N-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il-metil-benzamidas, donde el anillo fenilo del grupo benzamida puede estar opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención, si bien son distintos, están relacionados estructuralmente con el compuesto N,N, 6-trimetil-2 -p-tolilimidazo [1, 2-a] piridina-3-acetamida, zolpidem, descrito en US 4.382.938, debido a sus propiedades mejoradas tal como se muestra en la Descripción Detallada de la Invención.
La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, porque incluso los hipnóticos introducidos recientemente siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.
Es por tanto deseable centrarse en el desarrollo de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevas imidazo[l,2-b] piridazinas, las cuales son activas frente al receptor GABAA y, en particular, frente a sus subunidades ax y 2. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades ai y a2 del receptor GABAA. Son ejemplos no limitativos de tales enfermedades los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las importantes indicaciones de los compuestos de la invención todas aquellas enfermedades o condiciones, tales como el insomnio o la anestesia, en las cuales se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular .
De este modo, la presente invención describe una nueva clase de compuestos representados por la fórmula (I) : (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos, donde Ri a R4, y Y se definen más abajo, los cuales son ligandos del receptor GABAA.
Es otro objeto de esta invención proporcionar procedimientos de síntesis para preparar los compuestos de fórmula (I) y ciertos intermedios, así como los propios intermedios. También forman parte del ámbito de la invención nuevos métodos para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación de los receptores GABAA tales como la ansiedad, la epilepsia y los trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos imidazo [1 , 2 -b] piridazina de fórmula (I): (I) donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C!-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C2-C6) , hidroxi , -O-alquilo (Ci-C6) , fenoxi, -S-alquilo (Cx-Cs) , feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino (Ci-Ce) , dialquilamino (Ci-C6) , pirrolidinil , morfolinil, piperidinil, N-alquilo (C!-C6) piperazinil , fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , amino, -NH-alquilo (Ci-Ce) , -N-dialquilo (Cx-C6) , pirrolidinil , morfolinil, piperidinil, -N-alquilo (Ci-C6) piperazinil , -N-acil (Ci-C6) piperazinil , fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, o ambos R3 y R pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, con la condición de que R3 y R4 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; X se selecciona entre CO y S02; Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C2-C6) , hidroxi, -0-alquilo (Ci-C6) , fenoxi, -S-alquilo (Ci-C6) , feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino (Ci-C6) y dialquilamino (Ci-C6) ; y las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos. Preferentemente, Ri se selecciona entre metilo, cloro, metoxi , etoxi , feniltio o 1-pirrolidinil y R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluoromet ilo .
Preferentemente, X es CO; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, amino, NH-alquilo (Ci-C6) , -N-dialquilo (Ci-C6) , 1-pirrolidinil , 4-morfolinil y 1-piperidinil ; y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Cx-Cg) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; o ambos R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; y Z se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi .
El término "sal farmacéuticamente aceptable" usado en el presente documento incluye cualquier sal formada de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, benzeno-sulfónico, benzoico, cítrico, etanoil-sulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1,5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico y similares.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen: 2- (6 -Cloro-2 -p-tolil -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N,N-dietil -acetamida ; 2- (6-Cloro-2 -p-tolil -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2- (6-cloro-2 -p-tolil -imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- (6-Cloro-2 -p-tolil -imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-piperidin-l-il-etanona; 2- (6 -Cloro-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -1-morfolin-4-il-etanona; 2- (6-Cloro-2 -p-tolil -imidazo [l,2-b]piridazin-3-il) -1-pirrolidin-l-il-etanona; N,N-Dietil-2- ( 6-pirrolidin- 1-il -2 -p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -acetamida; N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2 -p-tolil -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- [2- (4 -Bromo-fenil) -6-etoxi-imidazo [1,2 -b] piridazin-3 -il] -1-morfolin-4-il-etanona; 2 - [2- (4 -Bromo- fenil) -6-etoxi -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] -1-piperidin-l-il-etanona; 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il] -N, -dibutil-acetamida; 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il] -N, N-dipropil-acetamida; 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 - il] -N, N-dietil -acetamida; 2 - [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1,2 -b] piridazin-3 -il] -1-morfolin-4-il-etanona; 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -1-piperidin-l-il-etanona; 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -N, -dibutil-acetamida; 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] -N, N-dipropil -acetamida; 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -N, N-dietil-acetamida; 2- [2 - (4 -Cloro-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] -N, N-dietil -acetamida; 2- [2- (4 -Cloro- fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -?,?-dietil-acetamida; 2- [2- (4 -Cloro- fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -N, -dipropil -acetamida; N,N-Dibutil-2- [2- (4 -cloro-fenil ) -6-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-3 -il] -acetamida; 2 - [2 - (4 -Cloro-fenil) - 6 -etoxi - imidazo [1,2 -b] piridazin-3-il] -N, N-dipropil-acetamida ,· N,N-Dibutil-2- [2- (4 -cloro-fenil) -6 -etoxi-imidazo [1,2-b] iridazin-3 -il] -acetamida; N, -Dietil-2- (6-metoxi-2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6 -Metoxi-2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N,N-dipropil -acetamida; N,N-Dibutil-2- (6-metoxi-2-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6 -Metoxi-2 -fenil -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) -1-morfolin-4-il-etanona; 2- (6-Etoxi-2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -?,?-dietil-acetamida; 2- (6-Etoxi-2-fenil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il ) -N,N-dipropil -acetamida ; N, -Dibutil -2 - (6-etoxi-2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Etoxi-2 -fenil-imidazo [1, 2 -b] iridazin-3 -il ) -1-morfolin-4-il-etanona; 2- (6 -Etoxi -2 -fenil -imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-piperidin-1-il-etanona; N, -Dietil-2- (6-metil -2 -fenil -imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- ( 6 -Metil -2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -?,?-dipropi1-acetamida; N,N-Dibutil-2- (6-metil-2-fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- ( 6 -Metil -2 -fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-morfolin-4-il-etanona; 2- (6-Metil-2-fenil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il ) -1-piperidin- 1- il-etanona; 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -N, N-dipropil -acetamida; N,N-Dibutil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] -N, N-dipropil -acetamida ; N,N-Dibutil-2- [2- (4 - fluoro- fenil ) -6-metoxi-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2 - [6-Etoxi-2 - (4 -fluoro-fenil ) -imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] -N, -dipropil -acetamida ; N,N-Dibutil-2- [6-etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -l-morfolin-4-il-etanona; N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2 - (6-Metoxi-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il) -?, ?-dipropil -acetamida ; N, N-Dibutil -2 - (6-metoxi-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2 - (6-Metoxi -2 -p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il) -1-piperidin-1-il-etanona; 2- ( 6 -Etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) -N,N-dietil -acetamida; 2- (6-Etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N,N-dipropil-acetamida; N, N-Dibutil-2- (6-etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-pirrolidin- 1-i1 -etanona ; 2- (6-Etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-morfolin-4 -il-etanona; 2- (6-Etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -1-piperidin- 1-il-etanona; N, N-Dietil-2- (6-metil -2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- (6-Metil -2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) -N, N-dipropil -acetamida ; N, N-Dibutil -2- (6-metil-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il) -1-pirrolidin-l-il-etanona; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 - il ) -1-morfolin-4-il-etanona; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 - il ) -1-piperidin-1-il-etanona; N,N-Dietil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metil -imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] 1-piperidin-l-il-etanona; N,N-Dietil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [2 - (4 -Fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il 1-piperidin- 1- il -etanona ; 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] N, N-dietil-acetamida; 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] 1-piperidin- 1-il -etanona; 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3 -il] l-morfolin-4-il-etanona; 2 - [2 - (4 -Fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 - il l-morfolin-4-il-etanona; N,N-Dietil-2- [2- (4-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -N, N-dipropil -ace amida ; N,N-Dibutil-2- [2- (4 -metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] - 1-piperidin-1-il -etanona; 2- [2- (4 -Metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] - 1-morfolin-4-il-etanona; N, N-Dietil-2- [6-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [6- etoxi-2 - (4-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2- [6-metoxi-2- (4 -metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -acetamida; 2- [6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] - 1-piperidin-l-il-etanona; 2- [6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-3 -il] -l-morfolin-4-il-etanona; Ester del ácido 2- { [2 - (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il) -acetil] -propil -amino} -etil acético; 1- (3 , 5-Dimetil-piperidin-l-il) -2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 - il ) -etanona; N-Ciclopropilmetil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -N-propil-acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il) -N-tiazol - 2 - il -acetamida; N,N-Diisopropil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida; N-Ciclohexil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N-fenil-acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N-p-tolil-acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N-piridin-2 -il -acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il ) -N-piridin-2 -ilmetil-acetamida; N- (3 , 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; N-Ciclopentil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; N, N-Dialil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -acetamida ; N-Ciclopropil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il) -N-quinolin-2 -il -acetamida ; N- (5-Metil-isoxazol-3-il) -2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] iridazin-3-il) -acetamida; N- (4-Metoxi-fenil) -2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -acetamida; N- (3-Metil-isoxazol-5-il) -2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N- [1,3,4] tiadiazol -2-il-acetamida; Hidrazida del ácido [2- (4-fluoro-fenil) -6-pirrolidin-l-il-imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 -il] -acético; Hidrazida del ácido [2- (4-bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -acético; Hidrazida del ácido [2- (4-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -acético; Hidrazida del ácido [2- (4-cloro-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acético; Hidrazida del ácido [2- (4-fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acético; Hidrazida del ácido (6-metil-2-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acético; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N-morfolin-4 -il -acetamida ; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N-piperidin-l-il-acetamida; y ' , ' -dimetil-hidrazida del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il) -acético.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) así como un intermedio de imidazo [1 , 2 -b] piridazina de fórmula (II) : OI) donde R es metilo, Ri es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, tiofenoxi o 1-pirrolidinil y R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo .
Los compuestos de fórmula general (I) , cuando X es CO, pueden ser obtenidos siguiendo la estrategia de síntesis presentada en el Esquema 1.
Esquema 1 (III) (IV) (V, X = CO) (I, X = CO) Partiendo de los cetoácidos (III) , se pueden obtener las cetoamidas (IV) utilizando condiciones de acoplamiento convencionales. Dichas cetoamidas (IV) se pueden someter a bromación en la posición OÍ del grupo carbonilo reaccionante con bromuro en ácido acético para obtener las bromocetoamidas (V) . Finalmente, la ciclación de las aminopiridazinas (VI) en acetonitrilo a reflujo proporciona las imidazopiridazinas (I, X = CO) . Por otra parte, si R3 o R son grupos amino opcionalmente sustituidos, entonces la molécula obtenida no es una amida sino una hidrazida. Los pasos de síntesis deben ser modificados ligeramente para dicha propuesta (Esquema 2) .
Esquema 2 (I, X = CO) Se lleva a cabo una esterificación de Fischer del mismo cetoácido (III) . con un alcohol ROH para obtener el correspondiente éster (VII) . Dicho éster se lleva a bromación bajo condiciones similares a las de la amida (IV) , descrita anteriormente, para dar los bromo-cetoésteres (VIII) . La ciclación con las aminopiridazinas (VI) permite la preparación de las imidazopiridazinas (II) sustituidas con un grupo éster. Finalmente, la sustitución acílica empleando una hidrazina sustituida en un disolvente adecuado a reflujo proporciona las correspondientes hidrazidas (I, X = CO, R3 or R4 son grupos amino opcionalmente sustituidos) . Los disolventes adecuados que se utilizan en esta reacción se seleccionan preferentemente entres alcanoles (Ci-C6) lineales o ramificados, más preferentemente metanol, o las respectivas mezclas .
Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA en un mamífero, incluyendo el ser humano. Más concretamente, las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA comprenden las enfermedades asociadas con la modulación del receptor (Xi-GABAA y/o la modulación del receptor a2-GABAA. Es conocido por el experto en la técnica qué enfermedades están asociadas con la modulación del receptor GABAA (cfr. Kaufmann . A. y col., "Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABAA receptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine action" , Science 2003, vol . 964 p. 91-99; Móhler H . y col., "GABAA -receptor subtypes : a new pharmacology" , Current Opinión in Pharmacology 2001, vol. 1:22-25). Una lista no limitativa de tales enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y similares.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato y estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en un mamífero, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la epilepsia en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos del sueño en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para inducir sedación-hipnosis en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para inducir anestesia en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, hidrato, tautómero, solvato o estereoisómero del mismo para la preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
La presente invención también se refiere a un método de tratamiento o prevención en un mamífero, incluyendo el ser humano, que padece de las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA, el cual comprende la administración a dicho mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros del mismo, junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Más concretamente, las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA comprenden las enfermedades asociadas con la modulación del receptor 0Ci-GABAA y/o la modulación del receptor a2-GABAA. Una lista no limitativa de tales enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y similares.
Tal como aquí se utiliza, el término "mamífero" se refiere a la clase "Mammalia" de animales vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no se limita a los humanos.
Otra realización de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros del mismo, en combinación con vehículos terapéuticamente inertes.
Las composiciones incluyen aquéllas que son adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa) , si bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la patología que está siendo tratada. La vía de administración más preferible de la presente invención es la vía oral. Las composiciones pueden presentarse apropiadamente en forma de unidosis, y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en farmacia.
El compuesto activo se puede combinar con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas de combinación convencionales. El vehículo puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, p.ej. la oral o parenteral (incluyendo las inyecciones intravenosas o infusiones) . Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Los medios farmacéuticos habituales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes , conservantes, colorantes, y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires); aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de preparaciones orales sólidas (tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos) , siendo preferidas las preparaciones sólidas orales a las preparaciones líquidas orales.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos empleando técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Un rango de dosificación adecuado para administrar es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100,00 mg de dosis diaria total, dada como administración diaria única o en dosis divididas si es necesario.
Los compuestos de la presente invención poseen una alta afinidad por los receptores ax- y a2-GABAA. Los resultados in vitro están de acuerdo con los resultados in vivo obtenidos en las pruebas de sedación-hipnosis.
De acuerdo con los resultados obtenidos, compuestos de la presente invención han demostrado poseer actividad farmacológica tanto in vitro como in vivo, la cual ha sido semejante o superior a la del compuesto del estado de la técnica Zolpidem. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o condiciones moduladas por los receptores ai - y a2-GABAA, tales como el insomnio o anestesia, en las cuales se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.
Se ha determinado la actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención tal como se muestra a continuación. a) Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de los compuestos en estudio por ai- y a2-GABAA Se han utilizado ratas macho Sprague-Dawley de 200 - 250 g de peso en el momento del experimento. Tras la decapitación del animal, se extrajeron el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente el receptor ai-GABAA) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente el receptor a2-GABAA) . Las membranas se prepararon según el procedimiento de J. Lameh y col. (Prog. Neuro-Psychopharmacol . Biol . Psychiatry, 24 , 979-991, 2000 ) y H. Noguchi y col. (Eur J Pharm, 434 , 21 -28 , 2002 ) ligeramente modificado. Los tejidos una vez pesados se suspendieron en Tris-HCl (pH 7,4) 50 mM, 1:40 (v/v) , o sacarosa 0,32 M en el caso de la médula espinal, se homogenizaron y luego se centrifugaron a 20000 g durante 10 minutos a 7°C. El pellet resultante se resuspendió en las mismas condiciones y se volvió a centrifugar. El pellet fue por último resuspendido en un volumen mínimo y se mantuvo a -80 °C toda la noche. Se empleó una pequeña modificación para el caso de la médula espinal en el paso de la primera etapa de centrifugación. La velocidad de centrifugación fue de lOOOg y el sobrenadante se recogió en lugar de desecharlo como en el caso del cerebelo. A continuación, el sobrenadante se centrifugó a 20000g y se resuspendió dos veces más bajo las mismas condiciones descritas anteriormente para el cerebelo. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta que el pellet final fue resuspendido en una relación de 1:10 (v/v) en el caso del cerebelo y en una, relación de 1:5 (v/v) en el caso de la médula espinal .
Se determinó la afinidad mediante ensayos competitivos utilizando como ligando flumazenilo radiomarcado. Los ensayos se llevaron a cabo según los procedimientos descritos por S. Arbilla y col. (Eur. J. Pharmacol . , 130, 257-263, 1986); y Y. Wu y col.. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) con placas de microtitulación de 96 pocilios. Se incubaron las membranas que contenían los receptores del estudio, el flumazenilo (marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM) y concentraciones ascendentes de los compuestos de ensayo (en un volumen total de 230 µ? en tampón Tris-HCl 50 m [pH 7.4]). De forma simultánea, las membranas se incubaron solamente con el flumazenilo radiomarcado (unión total, 100%) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar radiactivamente (unión inespecífica, estimación % del ligando marcado) . Las reacciones se iniciaron al añadir el ligando radiomarcado seguido de incubación durante 60 minutos a 4°C. Al finalizar el período de incubación, se cogieron 200 µ? de la reacción a una placa multiscreen (Millipore) y se filtraron con un colector de vacío y a continuación se lavaron tres veces con el tampón de ensayo frío. Las placas multiscreen estaban provistas de un filtro GF/B que retenía las membranas que contenían los receptores y el ligando radiomarcado que se había unido a los receptores. Después de lavar, se dejaron secar las placas.. Una vez secas, se añadió líquido de centelleo y se dejaron bajo agitación toda la noche. Al día siguiente, las placas se sometieron a recuento con un contador de centelleo Perkin-Elmer Microbeta.
Para el análisis de los resultados se calculó el porcentaje de unión específica para cada concentración del compuesto de ensayo tal como se indica: % unión específica = (X-N/T-N) x 100 donde , X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto . T: unión total, cantidad máxima unida al ligando radiomarcado . N: unión inespecífica , cantidad de ligando radiomarcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor utilizado.
Se analizaron todas las concentraciones del compuesto por triplicado y se utilizaron sus valores medios para determinar los valores experimentales de % de unión específica frente a la concentración del compuesto. Los datos de afinidad se expresan como % de inhibición a concentraciones de 10"5M y 10" 7M. Los resultados de estos experimentos se presentan en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Afinidad por la subunidad ai del receptor GABAA % inhib 10" % inhib Compuesto 5 10"7M Ejemplo 1 100,1 98,2 Ejemplo 2 100,3 99, 6 Ej emplo 3 100,2 99,4 Ej emplo 4 99, 9 98, 3 Ejemplo 5 100, 3 97, 5 Ej emplo 6 100,0 97,4 Ej emplo 9 96, 8 11,4 Ejemplo 10 99, 1 39,3 Ejemplo 11 96, 0 22, 0 Ejemplo 12 96, 9 34, 6 Ej emplo 13 99, 7 58, 3 Ej emplo 14 99, 5 80,6 Ej emplo 17 99, 5 97, 1 Ej emplo 20 99, 6 73,7 Ej emplo 22 100,0 97, 6 Ej emplo 23 99, 1 61, 7 Ej emplo 24 98,4 57, 7 Ej emplo 26 100,0 73, 5 Ej emplo 35 100,2 97, 5 Ejemplo 40 100, 3 98, 0 Ej emplo 41. 99, 8 75,4 Ej emplo 42 99, 7 62,2 Ejemplo 43 99, 5 49,9 Ej emplo 65 99, 5 58, 5 Ej emplo 66 98, 3 50,4 Ej emplo 67 98, 9 42,2 Ejemplo 70 99, 9 84, 5 Ej emplo 71 100,2 95, 0 Ejemplo 72 100,4 91,5 Ej emplo 73 99, 9 76, 5 Ejemplo 75 99,4 52, 1 Ej emplo 77 100, 1 42,2 Ejemplo 78 98,3 26, 5 Ej emplo 80 99, 7 85, 2 Ej emplo 81 100, 1 98, 5 Ej emplo 82 100, 1 99,2 Ejemplo 83 99, 6 97, 6 Ej emplo 84 100, 0 91, 7 Ej emplo 86 99, 5 75, 9 Ej emplo 87 99, 3 57, 2 Ej emplo 88 100,2 83, 9 Ej emplo 91 99, 1 45,8 Ejemplo 93 100,0 78, 2 Ej emplo 94 100,1 65, 1 Ejemplo 99, 5 62,4 100 99,1 66, 7 Ejemplo 98, 8 56, 0 102 99, 5 53,7 Ej emplo 105 99,4 73, 6 Ejemplo 106 Zolpidem Tabla 2. Afinidad por la subunidad a2 del receptor GABAA % inhib 10" % inhib 10" Compuesto 5M 7M Ejemplo 1 94, 3 49,0 Ejemplo 2 98, 6 66, 1 Ejemplo 3 91, 3 60,8 Ejemplo 4 97, 6 53,2 Ejemplo 5 97, 7 45,0 Ejemplo 6 97, 5 49,4 Ejemplo 9 61,7 5,9 Ejemplo 10 72, 0 19,1 Ej em lo 11 47,0 1,7 Ejemplo 12 71, 9 2,2 Ejemplo 13 76, 7 15,5 Ejemplo 14 76, 9 10,8 Ejemplo 17 83, 0 36,8 Ej emplo 20 82, 0 20,8 Ej emplo 22 86, 6 61,2 Ej emplo 23 80,0 0,0 Ejemplo 24 77,4 13, 6 Ej emplo 26 84, 5 27,4 Ej emplo 35 92, 5 57, 9 Ejemplo 40 91, 5 60, 7 Ejemplo 41 85,3 17, 0 Ejemplo 42 79,4 16, 3 Ej emplo 43 80,3 20,1 Ejemplo 65 78, 5 16,3 Ejemplo 66 79,4 7,8 Ejemplo 67 83, 7 8,8 Ej emplo 70 80,3 23, 6 Ej emplo 71 88,5 50,6 Ej emplo 72 85,6 51,7 Ej emplo 73 77, 0 20,6 Ej emplo 75 68, 8 9,3 Ejemplo 77 83,4 23 , 6 Ejemplo 80 84, 3 37,0 Ejemplo 83 93, 1 57, 7 Ejemplo 84 63, 9 3,1 Ejemplo 86 80,9 23, 0 Ej emplo 73, 0 2,3 100 77, 9 13, 7 Ej emplo 102 74, 1 19, 9 Zolpidem b) Determinación in vivo de la acción sedante-hipnótica predecible Se analizaron los efectos in vivo de estos compuestos mediante una prueba predictiva de sedación-hipnosis en ratones (D. J. Sanger y col., Eur. J. Pharmacol . , 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999) .
Se usaron grupos de 5-8 ratones macho CD1 de 22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos de ensayo se administraron a una dosis de 98,0 µ?t???/kg por inyección intraperitoneal . Los compuestos se suspendieron en agar al 0,25% con una gota de Tween a un volumen de 10 mL/kg. Los animales control recibieron sólo el vehículo. Mediante un aparato Smart System (Panlab, S.L., España) se registró la distancia recorrida en cm para cada ratón en intervalos de 5 minutos durante un período de 30 minutos después de la administración. Se calculó el porcentaje de la distancia recorrida de los animales tratados frente a la de los animales control (se descartaron los primeros 5 minutos) . Algunos compuestos también fueron ensayados a una dosis inferior - 0,98 µG???/kg - para diferenciar, adicionalmente , la potencia de la inducción de sedación. Los resultados de esta prueba se presentan en la Tabla 3 y Tabla 4.
Tabla 3. Determinación de la actividad sedante-hipnótica in vivo en ratones a 98,0 µp???/kg % inhib actividad Compuesto motora Ejemplo 1 94, 66 Ejemplo 2 96, 71 Ejemplo 3 90, 94 Ejemplo 4 94, 65 Ejemplo 5 93, 65 Ej emplo 6 96, 86 Ej emplo 9 93, 85 Ejemplo 10 93, 47 Ej emplo 11 79, 82 Ejemplo 12 83, 44 Ej emplo 13 92 08 Ej emplo 14 95 56 Ej emplo 17 93 08 Ej emplo 20 91 51 Ejemplo 22 87 97 Ejemplo 23 91 74 Ejemplo 24 86 54 Ejemplo 26 91 55 Ej emplo 35 80 60 Ejemplo 40 91 79 Ej emplo 41 91 18 Ejemplo 42 91 01 Ejemplo 43 95 72 Ej emplo 65 95 46 Ej emplo 66 95 95 · Ej emplo 67 90 81 Ej emplo 70 86 98 Ejemplo 71 95 96 Ej emplo 72 93 35 Ejemplo 73 94, 07 Ejemplo 75 92, 56 Ejemplo 77 89,35 Ejemplo 78 91, 14 Ejemplo 80 94,41 Ejemplo 81 90,83 Ejemplo 82 94, 22 Ejemplo 83 88, 93 Ejemplo 84 90, 78 Ejemplo 86 92, 62 Ejemplo 87 90, 70 Ejemplo 88 88, 51 Ejemplo 91 93,05 Ejemplo 93 93,20 Ejemplo 94 93,49 Ejemplo 100 93 , 71 Ejemplo 102 85, 50 Ejemplo 105 94, 02 Ejemplo 106 94, 05 Zolpidem 91, 70 Tabla 4. Determinación de la actividad sedante-hipnótica in vivo en ratones a 98,0 µG???/kg % inhib actividad Compuesto motora Ejemplo 1 27, 56 Ejemplo 2 38,39 Ejemplo 3 14, 61 Ejemplo 4 38,38 Ejemplo 5 41, 15 Ejemplo 6 51, 90 Ejemplo 9 19, 94 Ejemplo 10 29, 54 Ejemplo 11 15,29 Ejemplo 12 15, 05 Ejemplo 13 15, 11 Ejemplo 14 4, 77 Ejemplo 17 9, 91 Ejemplo 22 22,21 Ejemplo 23 12,37 Ejemplo 24 3 , 65 Ejemplo 26 19, 19 Ejemplo 35 6, 76 Ejemplo 41 15, 73 Zolpidem 18,30 c) Determinación in vivo de la actividad anestésica predecible Fueron analizados los efectos in vivo de estos compuestos mediante una prueba anestésica predictiva en ratones en base a la pérdida del reflejo de enderezamiento (Kralic y col., Neuropharmacology, 43(4), 685-689, 2002; Belelli y col., Neuropharmacology, 45, 57-71, 2003).
Se usaron grupos de 5-8 ratones CD1 de 22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos de ensayo se administraron a una dosis de 98,0 µt????/kg por inyección intraperitoneal . Se suspendieron los compuestos en agar al 0,25% con una gota de Tween a un volumen de 10 mL/kg. Se calculó el porcentaje de ratones tratados que mostraban pérdida del reflejo de enderezamiento.
Como punto interesante, los compuestos de los Ejemplos 2, 3, y 82 exhibieron un 90%, 100% y 30% de los animales con pérdida del reflejo de enderezamiento respectivamente. Por el contrario, el zolpidem, compuesto del estado de la técnica, exhibió un potencial anestésico más bajo, siendo necesario administrar el doble de la dosis de los compuestos de la presente invención para conseguir un 80% de animales con pérdida del reflejo de enderezamiento. d) Ensayo comparativo Con el fin de demostrar que los compuestos de la presente invención son mejores que otros conocidos en el estado de la técnica, particularmente los descritos en el documento WO 89/01333, se calculó el valor IC50 para los compuestos 22, 26, 88, 95, 96, 97 y 98 y se comparó con el de los compuestos estructuralmente más próximos descritos en WO 89/01333, o sea, los compuestos 317 y 318. Todos estos compuestos tienen en común que en la posición 3, el anillo imidazo[l,2-b]piradizina posee una acetamida. El resto de los compuestos descritos en WO89/01333 no están estructuralmente tan relacionados con los compuestos de la presente invención.
Los valores IC50 se calcularon según la ecuación de Cheng Prusoff (Cheng Y,C, y Prusoff W,H,; Biochem, Pharmacol , 22 3099-3108, 1973) donde , Ki se determina para cada uno de los compuestos de la invención tal como se ha descrito anteriormente (Sección (a) ) , [RL*] : concentración de ligando radiomarcado (1 nM) , Kd: constante de afinidad (cerebelo l,34n / médula espinal 1, 19nM) La Tabla 5 muestra los valores IC50 obtenidos para los compuestos de la presente invención e incluye los valores IC50 para los compuestos 317 y 318 de WO89/01333.
Tabla 5. Comparación de los valores IC50 COMPUESTOS DE LA INVENCION Ej emplo CI50 (nM) número 22 17,2 88 13 95 17, 1 97 14, 6 98 12,2 COMPUESTOS DE WO89/01333 317 55 318 474 Tal como se desprende de los resultados obtenidos, los valores CI50 de los compuestos de la presente invención son más bajos que los valores CI50 de WO89/01333, lo cual significa que se requiere una dosis más baja de los compuestos de la presente invención a fin de conseguir el mismo efecto terapéutico.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran el objeto de la presente invención.
Ejemplo A: Procedimiento general para la preparación de las amidas (IV) A una solución del ácido (III) (1 eq) en diclorometano se añadió una solución de carbodiimida soluble en agua (1,5 eq) en diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de dicho período, se añadió una solución de 0,5 eq de 4 -ditnetilamino-piridina y 1,5 eq de la correspondiente amina en diclorometano, y la mezcla se agitó durante 6 horas. El crudo se lavó con HCl 1 N, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío para dar la cetoamida (IV) .
Por ejemplo para XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 7,80-7,15 (m, 4H, Ar) , 3,30 (t, 4H, CH2N) , 2,87 (t, 2H, CH2CO) , 2,47 (t, 2H, H2CON) , 1,58-0,93 (m, 14H, CH2CH2CH3) .
MS (ES) m/z = 308 (MH+) HPLC = 100% Rdto. = 80% Ejemplo B: Procedimiento general para la preparación de las bromoamidas (V, X = CO) (IV) (V, X = CO) A una solución de (IV) (1 eq) en ácido acético se añadió gota a gota una solución de bromo (2,2 eq) en ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano / NaOH 1 N y con diclorometano / agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la bromocetoamida (V) .
Por ejemplo para XH MR (400 MHz , DMSO-d6) : d 7,97-7,23 (m, 4H, Ar) , 5,20 (t, 2H, CHBr) , 3,24 (t, 4H, CH2N) , 2,87 (d, 2H, CH2CON) , 1,75-0,76 (m, 14H, CH2CH2CH3) .
MS (ES) m/z = 380 (M) , 382 ( +2H) HPLC = 95% Rdto. = 34% Ejemplo C: Procedimiento general para la preparación de las imidazopiridazinas (I, X = CO) (V, X = CO) (l, X = CO) A una solución de (V) (1 eq) en acetonitrilo se añadió una solución de (VI) (1,2 eq) en acetonitrilo. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano / HCl 1 N y con DCM / agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la imidazopiridazina (I) .
Por ejemplo para ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7,30-7,03 (m, 6H, Ar) , 3,48 (s, 2H, CH2) , 2,32 (s, 3H, CH3) , 3,21-0,96 (m, 18H, CH2CH2CH2CH3 ) .
MS (ES) m/z = 397 (MH+) HPLC = 89% Rdto. = 60% Los compuestos 1-98 se prepararon siguiendo dicha metodología .
Ej emplo MH+ Pureza NOMENCLATURA IUPAC número (LCMS) (UV) 2- (6-Cloro-2-p-tolil- 1 358 99 imidazo [1,2 -b] piridazin-3 -il) - N, N-dietil-acetamida 2- (6-Cloro-2-p-tolil- 2 386 99 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) - N, N-dipropil-acetamida N,N-Dibutil-2- (6-cloro-2-p- 3 414 97 tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- (6-Cloro-2-p-tolil- 4 370 94 imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) - 1-piperidin-l-il-etanona 2- (6-Cloro-2-p-tolil- 5 372 97 imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) - 1-morfolin-4 -il-etanona 2- (6-Cloro-2-p-tolil- 6 356 83 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) - 1-pirrolidin-l-il-etanona N,N-Dietil-2- (6-pirrolidin-l- 7 393 100 il -2 -p-tolil-imidazo [1,2- b] piridazin-3-il) -acetamida N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2-p- 8 353 84 tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi- 9 446 84 imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] - l-morfolin-4-il-etanona 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi- 10 444 100 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - 1-piperidin-l-il-etanona 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi- 11 488 100 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - N, -dibutil-acetamida 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi- 12 460 100 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] - N, N-dipropil-acetamida 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-etoxi- 13 432 80 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - ?,?-dietil -acetamida 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil- 14 416 86 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - 1-morfolin-4 -il-etanona 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil- 15 414 96 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - • 1-piperidin-l-il-etanona 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil- 16 458 99 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - ?,?-dibutil-acetamida 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil- 17 430 99 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - N, N-dipropil -acetamida 2- [2- (4-Bromo-fenil) -6-metil- 18 402 98 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] - N, -dietil-acetamida 2- [2- (4-Cloro-fenil) -6-metil- 19 358 94 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] - N,N-dietil-acetamida 2- [2- (4-Cloro-fenil) -6-etoxi- 20 388 87 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] - N, N-dietil-acetamida 2- [2- (4-Cloro-fenil) -6-metil- 21 386 100 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] - N, N-dipropil-acetamida N,N-Dibutil-2- [2- (4-cloro- 22 414 99 fenil) -6-metil-imidazo [1,2- b] piridazin-3-il] -acetamida 2- [2- (4-Cloro-fenil) -6-etoxi- 23 416 98 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - N, N-dipropil-acetamida N,N-Dibutil-2- [2- (4-cloro- 24 444 100 fenil) - 6 -etoxi- imidazo [1,2- b] iridazin-3-il] -acetamida N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2-fenil- 25 339 80 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il) - acetamida 2- (6-Metoxi-2-fenil- 26 367 96 imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) - N, N-dipropil -acetamida N,N-Dibutil-2- (6-metoxi-2- 27 396 87 fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- (6-Metoxi-2-fenil- 28 353 100 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) - 1 -morfolin-4 - il -etanona 2- ( 6 -Etoxi -2 -fenil-imidazo [1,2- 29 353 83 b] piridazin-3-il) -N,N-dietil- acetamida 2- ( 6 -Etoxi -2 -fenil-imidazo [1,2- 30 381 100 b] piridazin-3-il) -N, N-dipropil- acetamida N,N-Dibutil-2- (6-etoxi-2-fenil- 31 410 100 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) - acetamida 2- ( 6 -Etoxi -2 -fenil-imidazo [1,2- 32 367 88 b] iridazin-3-il) -l-morfolin-4- il -etanona 2- (6-Etoxi-2-fenil-imidazo [1,2- 33 365 80 b] iridazin-3-il) -1-piperidin- 1-il-etanona N,N-Dietil-2- (6-metil-2-fenil- 34 323 80 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) - acetamida 2- ( 6-Metil -2 -fenil-imidazo [1,2- 35 351 100 b] piridazin-3-il) -N, N-dipropil- acetamida N,N-Dibutil-2- (6-metil-2-fenil- 36 380 88 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 - il ) - acetamida 2- (6 -Metil -2 -fenil-imidazo [1,2- 37 337 100 b] piridazin-3-il) -l-morfolin-4- il -etanona 2- (6-Metil-2-fenil-imidazo [1,2- 38 335 81 b] piridazin-3-il) -1-piperidin- 1-il-etanona 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metil- 39 369 89 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - N, -dipropil -acetamida N,N-Dibutil-2- [2- (4-fluoro- 40 398 89 fenil) -6-metil-imidazo [1, 2- b] iridazin-3-il] -acetamida 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metoxi- 41 385 90 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] - N, N-dipropil-acetamida N,N-Dibutil-2- [2- (4-fluoro- 42 414 92 fenil) - 6 -metoxi- imidazo [1,2- b] piridazin-3-il] -acetamida 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) - 43 399 85 imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] - N, -dipropil-acetamida N,N-Dibutil-2- [6-etoxi-2- (4- 44 428 93 fluoro-fenil) -imidazo [1,2- b] piridazin-3 -il] -acetamida 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) - 45 385 80 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - 1-morfolin-4 -il-etanona N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2-p- 46 353 97 tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- (6-Metoxi-2-p-tolil- 47 381 82 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 - il ) - N, -dipropil-acetamida N,N-Dibutil-2- (6-metoxi-2-p- 48 410 90 tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- (6- etoxi-2-p-tolil- 49 365 80 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) - 1-piperidin-l-il-etanona 2- (6-Etoxi-2-p-tolil- 50 367 85 imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) - N, -dietil-acetamida 2- (6-Etoxi-2-p-tolil- 51 396 80 imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) - N, -dipropil-acetamida N,N-Dibutil-2- (6-etoxi-2-p- 52 424 89 tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- (6-Etoxi-2-p-tolil- 53 365 81 imidazo [l,2-bjpiridazin-3-il) - 1-pirrolidin-l-il-etanona 2- (6-Etoxi-2-p-tolil- 54 381 85 imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) - 1-morfolin-4-il-etanona 2- (6-Etoxi-2-p-tolil- 55 379 80 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) - 1-piperidin-l-il-etanona N,N-Dietil-2- (6-metil-2-p- 56 337 90 tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- (6-Metil-2-p-tolil- 57 365 90 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) - N, N-dipropil -acetamida N,N-Dibutil-2- (6-metil-2-p- 58 394 90 tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin- 3-il) -acetamida 2- (6-Metil-2-p-tolil- 59 335 80 imidazo [l,2-b]piridazin-3-il) - 1-pirrolidin-l-il-etanona 2- (6-Metil-2-p-tolil- 60 351 85 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il) - 1-morfolin-4 -il-etanona 2- (6- etil-2-p-tolil- 61 349 85 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) - 1 -piperidin- 1 -il-etanona N,N-Dietil-2- [2- (4-fluoro- 62 341 87 fenil) - 6 -metil- imidazo [1,2- b] piridazin-3 -il] -acetamida 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metil- 63 353 81 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - 1 -piperidin- 1- il-etanona N,N-Dietil-2- [2- (4-fluoro- 64 357 90 fenil) -6-metoxi-imidazo [1,2- b] iridazin-3-il] -acetamida 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metoxi- 5 65 369 94 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - 1-piperidin-l-il-etanona 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) - 66 371 91 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - N, N-dietil -acetamida 10 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) - 67 383 91 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - 1-piperidin-l-il-etanona 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metil- 68 355 92 imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] - 15 l-morfolin-4-il-etanona 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metoxi- 69 371 95 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - 1-morfolin-4-il-etanona 20 N,N-Dietil-2- [2- (4-metoxi- 70 353 99 fenil ) - 6 -metil- imidazo [1,2- b] piridazin-3 -il] -acetamida 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -6-metil- 71 381 99 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - N, -dipropil -acetamida N,N-Dibutil-2- [2- (4-metoxi- 72 410 100 fenil) -6-metil-imidazo [1,2- b] iridazin-3 -il] -acetamida 2- [2- (4- etoxi-fenil) -6-metil- 73 365 100 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - 1-piperidin-l-il-etanona 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -6-metil- 74 367 92 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] - 1-morfolin-4-il-etanona N,N-Dietil-2- [6-metoxi-2- (4- 75 369 100 metoxi-fenil) -imidazo [1,2- b] piridazin-3-il] -acetamida 2- [6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) - 76 397 98 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - N, N-dipropil -acetamida N,N-Dibutil-2- [6-metoxi-2- (4- 77 426 100 metoxi-fenil) -imidazo [1,2- b] piridazin-3-il] -acetamida 2- [6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) - 78 381 100 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - 1-piperidin-l-il-etanona 2- [6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) - 79 383 97 imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il] - l-morfolin-4-il-etanona Ejemplo D: Procedimiento general para, la preparación de los cetoésteres (VII) (ni) (vil) A una solución de (III) (1 eq) en metanol (ROH, R = CH3) se añadió gota a gota una solución de H2S04 concentrado (0,5 eq) en metanol. La mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano / NaOH 1 N y con diclorometano / agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose el cetoéster (VIII) .
Por ejemplo para ¾ N R (400 MHz, DMSO-d6) : 6 7,89-6,88 (m, 4H, Ar) , 3,75 (s, 3H, OCH3) , 3,77 (s, 3H, OCH3) , 2,65 (t, 2H, CH2CO) , 2,25 (t, 2H, CH2COO) .
MS (ES) m/z = 223 (MH+) HPLC = 95% Rdto. = 93% Ejemplo E: Procedimiento general para la preparación de los bromocetoésteres (VIII) (VII) (VIII) A una solución de (VII) (1 eq) en ácido acético se añadió gota a gota una solución de bromo (2,2 eq) en ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano / NaOH 1 N y con diclorometano / agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose el bromocetoéster (VIII) .
Por ejemplo para XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 7,98-6,82 (m, 4H, Ar) , 5,38 (t, 1H, CHBr) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 3,54 (s, 3H, OCH3) , 2,75 (t, 2H, CH2COO) .
MS (ES) m/z = 301 (M) , 303 (M+2H) HPLC = 95% Rdto. = 35% Ejemplo F: Procedimiento general para la preparación de las imidazopiridazinas (II) (VIII) (N) A una solución de (VIII) (1 eq) en acetonitrilo se añadió una solución de (VI) (1,2 eq) en acetonitrilo. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano / HCl 1 N y con diclorometano / agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la imidazopiridazina (II) .
XH NMR (400 Hz, D SO-d6) : d 7,69-6,79 (m, 6H, Ar) , 3,75 (s, 3H, OCH3) , 3,67 (s, 3H, OCH3) , 3,35 (s, 2H, CH2) , 2,17 (s, 3H, CH3) .
MS (ES) m/z = 312 (MH+) HPLC = 90% Rdto. = 60% Ejemplo G: Procedimiento general para la preparación de las imidazopiridazinas (I, X = CO, R3 o R4 son grupos amino sustituidos) (ll) (l, X = CO) A una solución de (II) (1 eq) en metanol se añadió una solución de hidrazina (sustituida) (5 eq) en metanol. La mezcla se agitó a reflujo durante 24 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano / HCl 1 N y con diclorometano / agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose la imidazopiridazina (I) .
Por ejemplo para XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8,00(bs, 1H, H) , 7,50-6,93 (m, 6H, Ar) , 3,78 (s, 3H, OCH3) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 3,28 (s, 2H, CH2) , 2, 12 (bs, 2H, NH2) .
MS (ES) m/z = 312 ( H+) HPLC = 93% Rdto. = 65% Los compuestos 99-107 se prepararon siguiendo dicha metodología . 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1,2- 106 364 90 b] piridazin-3-il) -N-piperidin-1- il -acetamida ?' ,?' -dimetil-hidrazida del ácido 107 324 91 (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1,2- b] piridazin-3-il) -acético Ejemplo de composición 1: Comprimidos 5 mg Principio activo 5,0 mg Dióxido de silicio coloidal 0,6 mg Croscarmelosa sódica 12, 0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Polisorbato 80 1,0 mg Lactosa 75, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 3,0 mg Polietilenglicol 4000 0,5 mg Dióxido de titanio E171 1,5 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 125, 0 mg Ejemplo de composición 2: Cápsulas 10 mg Principio activo 10, 0 mg Dióxido de silicio coloidal 0,6 mg Crospovidona 12, 0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Laurilsulfato sódico 1,5 mg Lactosa 77, 0 mg Gelatina 28,5 mg Dióxido de titanio E171 1,5 mg Indigotina E132 0, 02 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 155, 0 mg Ejemplo de composición 3: gotas orales Principio activo 0,5 g Propilenglicol 10,0 g Glicerina 5,0 g Sacarina sódica 0,1 g Polisorbato 80 1,0 g Esencia de limón 0,2 g Etanol Agua purificada c.s.h. 100,0 mL Ejemplo de composición 4: Comprimidos 2,5 mg Principio activo 2,5 mg Dióxido de silicio coloidal 0,6 mg Croscarmelosa sódica 12, 0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Polisorbato 80 1,0 mg Lactosa 75, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 3,0 mg Polietilenglicol 4000 0,5 mg Dióxido de titanio E171 1,5 mg Celulosa mcrocristalina c.s.h. 125, 0 mg Ejemplo de composición 5: Cápsulas 5 mg Principio activo 5,0 mg Dióxido de silicio coloidal 0,6 mg Crospovidona 12, 0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Laurilsulfato sódico 1,5 mg Lactosa 77,0 mg Gelatina 28,5 mg Dióxido de titanio E171 1,5 mg Indigotina E132 0,02 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 155,0 mg Ejemplo de composición 6: Gotas orales Principio activo 0,25 g Propilenglicol 10,0 g Glicerina 5,0 g Sacarina sódica 0,1 g Polisorbato 80 1,0 g Esencia de limón 0,2 g Etanol 25,0 mL Agua purificada c.s.h. 100,0 mL

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto imidazo [1 , 2-b] piridazina de fórmula (I) donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C3) , haloalquilo (C2-C6) , hidroxi, -O-alquilo (Ci-C6) , fenoxi, -S- alquilo (Ci-C6) , feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino (Ci-C6) , dialquilamino (Ci-C6) , pirrolidinil , morfolinil, piperidinil, N-alquilo (Ci-C6) piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C!-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , amino, -NH-alquilo (Ci-C6) , -N-dialquilo (Ci-C6) , pirrolidinil , morfolinil, piperidinil, -N-alquilo (Ci-C6) piperazinil , -N-acil (Ci-C6) piperazinil , fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente susituido por 1 a 5 grupos Z, o tanto R3 como R4 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cüal están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, con la condición de que R3 y R4 no sean simultáneamente hidrógeno; X se selecciona entre CO y S02; Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C2-C6) , hidroxi, -0-alquilo (Ci-C6) , fenoxi , -S-alquilo (Ci-C6) , feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino (Ci-C6) y dialquilamino (Ci-C6) ; y las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Ri es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, feniltio o 1 -pirrolidinil y R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo. sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo .
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde X es CO; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, amino, -NH-alquilo (Ci-C6) , -N-dialquilo (Cx-Cg) , 1-pirrolidinil , 4-morfolinil y 1-piperidinil ; y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; o tanto R3 como R pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; y Z se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consisten en: 2- (6-Cloro-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 - il ) -N, N-dietil-acetamida; 2- (6-Cloro-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 - il ) -N,N-dipropil -acetamida ; N, -Dibutil-2- (6-cloro-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- (6-Cloro-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il) -1-piperidin-l-il-etanona; 2- (6-Cloro-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-morfolin-4-il-etanona; 2- (6-Cloro-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-pirrolidin-l-il-etanona; N,N-Dietil-2- (6-pirrolidin-l-il-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -acetamida; N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- [2- (4 -Bromo-fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -1-morfolin-4-il-etanona; 2- [2 - (4 -Bromo-fenil) -6-etoxi-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] -1-piperidin-l-il-etanona; 2- [2- (4 -Bromo-fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -N, N-dibutil-acetamida,· 2 - [2 - (4 -Bromo-fenil ) -6-etoxi-imidazo [1 , 2 -b] iridazin-3 -il] -N, N-dipropil-acetamida; 2 - [2 - (4 -Bromo-fenil ) -6-etoxi-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -N(N-dietil-acetamida; 2- [2 - (4 -Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] -1-morfolin-4-il-etanona; 2- [2- (4 -Bromo- fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -1-piperidin-l-il-etanona; 2- [2- (4 -Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -N, N-dibutil-acetamida; 2 - [2- (4 -Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 - il] -N, N-dipropil -acetamida ; 2- [2- (4 -Bromo-fenil) -6-metil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -N, N-dietil-acetamida; 2 - [2- (4 -Cloro-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] -N, N-dietil-acetamida; 2- [2- (4 -Cloro-fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -N,N-dietil-acetamida; 2- [2- (4 -Cloro-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 -il] -N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2- [2- (4 -cloro-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-3 -il] -acetamida; 2- [2- (4 -Cloro-fenil) -6-etoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -N, -dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2- [2- (4 -cloro-fenil) -6-etoxi-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2 -fenil -imidazo [l,2-b]piridazin-3-il) -acetamida; 2 - (6-Metoxi -2 -fenil-imidazo [1,2 -b] piridazin-3 -il) -N, N-dipropil -acetamida ; N, N-Dibutil-2 - (6-metoxi-2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- ( 6 -Metoxi-2 -fenil-imidazo [1, 2 -b] iridazin-3 -il ) -1-morfolin-4-il-etanona; 2 - ( 6-Etoxi-2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] iridazin-3-il) -N, N-dietil-acetamida; 2- (6-Etoxi-2 -fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N,N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2- (6-etoxi-2 -fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il) -acetamida ; 2- (6-Etoxi-2 -fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-morfolin-4-il-etanona; 2 - (6-Etoxi-2 -fenil-imidazo [1 , 2-b] iridazin-3 -il) -1-piperidin- 1-il-etanona; N,N-Dietil-2- (6-metil-2 -fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil -2 -fenil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il ) -N,N-dipropil -acetamida ; N,N-Dibutil-2- (6-metil -2 -fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil -2 -fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -1-morfolin-4-il-etanona; 2 - (6-Metil-2 -fenil -imidazo [l,2-b]piridazin-3-il) - 1-piperidin-l-il-etanona; 2 - [2 - (4-Fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] -?,?-dipropil -acetamida; N,N-Dibutil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] iridazin-3 -il] -acetamida ; 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -N, N-dipropil-acetamida ; N,N-Dibutil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2- [6-etoxi-2- (4 -fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -acetamida; 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] - 1-morfolin-4-il-etanona; N,N-Dietil-2- (6-metoxi-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metoxi-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N,N-dipropil -acetamida ,· N,N-Dibutil-2- (6-metoxi-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2 - (6-Metoxi -2 -p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il ) - 1-piperidin-l-il-etanona; 2- ( 6 -Etoxi-2 -p-tolil -imidazo [l,2-b]piridazin-3-il) -N,N-dietil -acetamida ; 2- (6-Etoxi -2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N,N-dipropil -acetamida; N, N-Dibutil-2- (6-etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1,2 -b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 - il ) -1-pirrolidin-1-il -etanona; 2- (6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 -il ) -1-morfolin-4-il-etanona; 2 - (6-Etoxi-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] iridazin-3-il) -1-piperidin-1-il -etanona ; N,N-Dietil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N,N-dipropil -acetamida ; N, -Dibutil -2 - (6-metil-2 -p-tolil-imidazo [1,2 -b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- (6- etil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -1-pirrolidin-l-il-etanona; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 - il ) -1-morfolin-4-il-etanona; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3 - il ) -1-piperidin-l-il-etanona; N,N-Dietil-2- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] iridazin-3 -il] -acetamida; 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] -1-piperidin-l-il-etanona; N,N-Dietil-2- [2- (4-fluorb-fenil) -6-metoxi-imidazo [1,2-b] iridazin-3 -il] -acetamida; 2- [2- (4-Fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il 1-piperidin-l-il-etanona; 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] N, N-dietil-acetamida ; 2- [6-Etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] 1-piperidin-l-il-etanona; 2 - [2 - (4 -Fluoro- fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] l-morfolin-4-il-etanona; 2- [2- (4 -Fluoro-fenil) -6-metoxi-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il 1-morfolin-4-il-etanona; N,N-Dietil-2- [2- (4-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il] N, N-dipropil-acetamida; N,N-Dibutil-2- [2- (4-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-3 -il] -acetamida; 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il] 1-piperidin-l-il-etanona; 2 - [2 - (4 -Metoxi- fenil) -6-metil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] 1-morfolin-4-il-etanona; N,N-Dietil-2- [6-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 - il] -N, -dipropil -acetamida ; N;N-Dibutil-2- [6-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acetamida; 2- [6-Metoxi-2 - (4-metoxi-fenil) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il] - 1 -piperidin- 1-il -etanona ; 2- [6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -l-morfolin-4-il-etanona; Ester etílico del ácido 2- { [2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] iridazin-3-il) -acetil] -propil-amino} - acético; 1- (3 , 5-Dimetil -piperidin- 1-il) -2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -etanona; N-Ciclopropilmetil-2- (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3 -il) -N-propil -acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N-tiazol -2 -il -acetamida ; N, -Diisopropil-2 - (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2 -b] piridazin- 3-il) -acetamida; N-Ciclohexil -2 - ( 6-metil-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il) -acetamida; 2- (6-Metil -2 -p-tolil-imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 -il ) -N-fenil-acetamida ; 2- (6-Metil-2 -p-tolil -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N-p-tolil -acetamida; 2 - (6 -Metil -2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-il) -N-piridin-2 -il -acetamida; 2- (6-Metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N-piridin-2 -ilmetil -acetamida; N- (3 , 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -2- (6-metil-2 -p-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-3 -il) -acetamida; N-Ciclopentil-2- (6-metil-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) -acetamida; N,N-Dialil-2- (6 -metil-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; N-Ciclopropil-2- (6-metil-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il) -N-quinolin-2-il-acetamida; N- (5-Metil-isoxazol-3-il) -2- (6-metil -2 -p-tolil-imidazo [1,2-b] iridazin-3-il) -acetamida; N- (4-Metoxi-fenil) -2- (6-metil -2 -p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -acetamida; N- (3-Metil-isoxazol-5-il) -2- (6-metil-2 -p-tolil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -acetamida; 2- (6-Metil -2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N- [1,3,4] tiadiazol -2-il-acetamida; Hidrazida del ácido [2- (4-fluoro-fenil) -6-pirrolidin-l-il-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -acético ; Hidrazida del ácido [2- (4 -bromo- fenil ) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3 -il] -acético; Hidrazida del ácido [2- (4-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acético; Hidrazida del ácido [2- (4-cloro-fenil) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acético; Hidrazida del ácido [2- (4 - fluoro- fenil ) -6-metil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -acético; Hidrazida del ácido (6-metil-2 -fenil -imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3-il) -acético; 2- (6-Metil -2 -p-tolil-imidazo [1 , 2 -b] piridazin-3 -il ) -N-morfolin-4-il-acetamida; 2- (6-Metil-2 -p-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il) -N-piperidin-l-il-acetamida; y N1 ,?' -dimetil -hidrazida del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo [1, 2 -b] piridazin-3 -il) -acético.
5. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio (V) : (V) con una 3 -aminopiridazina sustituida (VI) : (VI) donde Ri, R2, R3, R4 y X son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
6. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) cuando X es CO, tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio (II) : (II) donde R es un grupo alquilo (Cx-Ce) linear o ramificado y ¾ y R2 son como se han definido en (I) , con un compuesto HNR3R4 donde R3 y R son como se han definido en (I) .
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde R es metilo .
8. Compuesto imidazo [1 , 2-b] piridazina de fórmula (II): (II) así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R es metilo, Rx es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, tiofenoxi o 1-pirrolidinil y R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo .
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA en un mamífero que lo necesite, incluyendo el ser humano.
10. Uso según la reivindicación 9, donde el receptor GABAA es el receptor oti-GABAA.
11. Uso según la reivindicación 9, donde el receptor GABAA es el receptor a2-GABAA.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en un mamífero, incluyendo el ser humano.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la epilepsia en un mamífero, incluyendo el ser humano.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos del sueño en un mamífero, incluyendo el ser humano .
15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en un mamífero, incluyendo el ser humano.
16. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para inducir sedación-hipnosis en un mamífero, incluyendo el ser humano.
17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para inducir anestesia en un mamífero, incluyendo el ser humano.
18. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario para inducir sueño y su duración en un mamífero, incluyendo el ser humano.
19. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en un mamífero, incluyendo el ser humano.
20. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 1, junto con las cantidades apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
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