CN1829720A - 7－取代的3－硝基－吡唑并[1,5－a]嘧啶类 - Google Patents

7－取代的3－硝基－吡唑并[1,5－a]嘧啶类 Download PDF

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CN1829720A
CN1829720A CN 200480021467 CN200480021467A CN1829720A CN 1829720 A CN1829720 A CN 1829720A CN 200480021467 CN200480021467 CN 200480021467 CN 200480021467 A CN200480021467 A CN 200480021467A CN 1829720 A CN1829720 A CN 1829720A
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M·普林塞普
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：其中R1是如权利要求中所定义的。所述化合物对GABAA受体具有特异性亲和力，因而可用于治疗或预防受α1－和α2－GABAA受体调节的疾病中。

Description

7-取代的3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶类
技术领域
本发明涉及对GABAA受体具有亲和性的试剂，尤其涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶类。
发明背景
GABAA受体(γ-氨基丁酸A)是一种形成膜离子通道的五聚型蛋白。GABAA受体与镇静、焦虑、肌紧张、癫痫发作和记忆功能的调节相关。这些作用都归功于GABAA受体中已明确的亚单位，尤其是α1-和α2-亚单位。
镇静受调于α1-亚单位。唑吡坦对α1-受体具有高亲和性的特征，其在体内的镇静和催眠作用由这些受体所介导。类似的，扎来普隆的催眠作用也是由α1-受体所介导。
地西泮的抗焦虑作用是由表达α2-受体的神经元群中GABA能传递的增强所介导的。这就表明α2-受体是焦虑症治疗的高特异性靶点。
地西泮对于肌肉松弛的治疗主要是由α2-受体所介导的，因为这些受体在脊髓中表现出高特异性的表达。
地西泮的抗惊厥效果部分归功于α1-受体。地西泮也是一种损伤记忆的化合物，其所导致的顺行性遗忘症是由α1-受体所介导的。
GABAA受体及其α1-和α2-亚单位在下列文献中已有广泛研究，H.Mhler等人的(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002)；H.Mhler等人的(Curr.Opin.Pharmacol.，1，22-25，2001)；U.Rudolph等人的(Nature，401，796-800，1999)；和D.J.Nutt等人的(Br.J.Psychiatry，179，390-396，2001)。
地西泮和其他典型的苯并二氮杂类普遍被用作抗焦虑剂、催眠剂、抗惊厥剂和肌肉松弛剂。它们的副作用包括顺行性遗忘症、运动活动减少和乙醇效应增强。
在本文中，本发明化合物是α1-和α2-GABAA受体的配体，临床用于睡眠障碍，尤其是失眠、焦虑和癫痫的治疗。
失眠是一种非常普遍的疾病。经统计，10％的人群患有长期性失眠，还有30％的人群患有短暂性失眠。失眠表现为难以入睡或即使睡着了在第二天仍有宿醉效应如疲倦、无力、注意力不集中和易怒。该主诉对社会和健康的影响非常大并会导致明显的社会经济效应。
失眠治疗的药物疗法首先包括巴比妥类和水合氯醛，但是这些药会引发很多已知的不良反应，例如超剂量中毒、代谢诱导和依赖性和耐受性的增强。另外，由于它们减少了上述所有的持续时间和REM睡眠期的数量而影响了睡眠结构。后来苯并二氮杂类由于其低毒性取得了重大的疗效进步，但是它们仍显示出依赖性、肌肉松弛、健忘和在中断药物后的反跳性失眠的严重问题。
最近已知的治疗方法是通过引入非苯并二氮杂类安眠药，如吡咯并[3，4-b]吡嗪类(佐匹克隆)、咪唑并[1，2-a]吡啶类(唑吡坦)以及最后的吡唑并[1，5-a]嘧啶类(扎来普隆)。现在，两种新的吡唑并[1，5-a]嘧啶类indiplon和奥西普隆已经进入了研发，后者具有更强的抗焦虑作用。所有这些化合物显示出快速的睡眠诱导并在第二天几乎没有宿醉效应，比苯并二氮杂类具有更低的滥用可能性和更低的反跳性失眠的风险。这些化合物的作用机制是通过GABAA受体结合至苯并二氮杂类结合位点的变构激活(C.F.P.George，The Lancet，358，1623-1626，2001)。然而苯并二氮杂类是GABAA受体结合位点的非特异性配体，唑吡坦和扎来普隆对α1-亚单位具有较高选择性。尽管如此，这些药物仍然影响了睡眠结构以及可能在长期治疗中引起依赖。
在美国专利US4,626,538和US6,399,621以及欧洲专利EP129,847中公开了催眠的吡唑并[1，5-a]嘧啶类。这些专利分别相应于扎来普隆、indiplon和奥西普隆。
对用于失眠治疗的新活性化合物的研究要符合根本的健康需求，因为甚至连最近引进的安眠药仍会影响睡眠结构而且还可能在长期治疗中引起依赖。
因此需要一种研发一种具有低副作用风险的新催眠剂。
因而，本发明涉及对GABAA受体，尤其是对其α1-和α2-亚单位具有活性的新的7-取代的3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶类。所以，本发明的化合物可用于那些由α1-和α2-GABAA受体介导的所有疾病的治疗和预防。所述疾病的非限制性实例为睡眠障碍，尤其是失眠、焦虑和癫痫。本发明化合物的相关适应症的非限制性实例是所有那些需要诱导睡眠如失眠或麻醉，诱导镇静或诱导肌肉松弛的疾病和情形。
发明详述
本发明涉及新的通式(I)的7-取代的3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶类及其药学可接受盐：
其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、N-氧化-吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和噁唑基组成的组，每个R1被R2基团任选地取代；
R2选自下组：烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、CF3、CN、SO2-R3、NO2、NH-R3、NR3R4、COR5、CO-NHR5、COOR5、
和
Figure A20048002146700133
R3和R4分别选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、芳基和杂芳基组成的组；
R5选自氢、烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)和环烷基(C3-C6)组成的组；
R6选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烷氧基(C1-C6)、NH-烷基(C1-C6)、N(二烷基(C1-C6))、烷基(C1-C6)-O-烷基(C1-C6)、烷基(C1-C6)-NH-烷基(C1-C6)、烷基(C1-C6)-N(二烷基(C1-C6))、苯基、单取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和吡啶基组成的组；
R7选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、芳基和取代的或未取代的杂芳基组成的组；
R8选自氢、烷基(C1-C6)、CF3、CN、CO-R9和SO2-R9组成的组；
R9选自氢、烷基(C1-C6)、苯基、取代的苯基和取代的或未取代的杂芳基组成的组；
X是O、S或NR8；和
N是整数1、2或3。
具体而言，本发明涉及新的式(I)的吡唑并[1，5-a]嘧啶类，其中R1是(i)、(ii)、(iii)、(iv)：
Figure A20048002146700141
苯基、2-三氟甲苯基、3-三氟甲苯基、4-三氟甲苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
优选的，在(i)和(ii)中R5选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)和炔基(C2-C6)，和在(iii)和(iv)中R7是H和n是1或2。
更具体而言，在(i)和(ii)中R5选自甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、环丙基和2-丙炔基组成的组；和R6选自甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、苯基和4-甲氧基-苯基组成的组；在(iii)和(iv)中R7是氢和n是1；当X是NR8时，R8选自氢、甲基和CN组成的组。
术语″芳基″优选包括苯基和萘基。″杂芳基″是指含1、2或3个杂原子的5-或6-元芳香杂环基，所述杂原子彼此独立地选自N、O和S。杂芳基的实例有吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基。
单取代的苯基是指具有一个选自烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、卤素、和CF3的取代基的苯基。
取代的苯基和取代的杂芳基是指具有1、2或3个彼此独立地选自烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、卤素、和CF3的取代基的苯基或杂芳基。取代的杂芳基包括在氮杂原子上具有所述取代基的基团。
卤素是指氟、氯、溴、碘和优选氟和氯。
烷基(也含于烷氧基、NH-烷基等中)包括直链和支链基团，并优选含有1至4个碳原子。
优选的环烷基是环丙基、环戊基和环己基。
本文中所用的术语″药学可接受盐″包括与有机或无机酸如氢溴酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、脂肪酸、门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、新戊酸、丙酸、p-甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等所成的任何盐。
本发明优选的化合物如下：
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-乙酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(2-丙炔基)-乙酰胺；
3-硝基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-呋喃-2-基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-噻吩-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-吡啶-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-苯磺酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-苯磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-苯磺酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-苯磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-甲磺酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺；
1-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-乙磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-乙基)-乙磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙-2-炔基)-丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-甲基-乙磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-乙磺酰胺；
7-(3-(2-异噻唑烷基-1，1-二氧化物)-苯基)-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-甲基-丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-乙基-丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-丙烷-2-磺酰胺；和
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-丙烷-2-磺酰胺。
本发明的另一个实施方案是提供一种制备式(I)化合物及其药学可接受盐的方法。
本发明的另一个实施方案是提供一种治疗或预防哺乳动物中与GABAA受体调节相关的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种治疗或预防哺乳动物中与α1-GABAA受体调节相关的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种治疗或预防哺乳动物中与α2-GABAA受体调节相关的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种治疗或预防哺乳动物焦虑症的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种治疗或预防哺乳动物癫痫症的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种治疗或预防哺乳动物睡眠障碍的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种治疗或预防哺乳动物失眠症的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种诱导哺乳动物镇静-催眠的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种诱导哺乳动物麻醉的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种调节哺乳动物诱导睡眠的所需时间和持续时间的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种诱导哺乳动物肌肉松弛的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
本发明的另一个实施方案是提供一种含式(I)化合物或其药学可接受盐和治疗学惰性载体的药物组合物。
组合物包括适于口服、直肠和非消化道(包括皮下、肌内和静脉内)给药的那些，但是最适合的给药途径依治疗情况的性质和严重性而定。本发明最优选的是口服给药。组合物可以适宜的存在于单位剂型中，并可通过药学领域中任何公知的方法制备。
活性化合物可以通过常规的药学混和技术与药学载体结合。载体可以依据用于如口服或非消化道(包括静脉注射或输注)给药所需的制剂形式而选择不同种类。在口服剂型的组合物的制备中，可以使用任何常规的药用载体。常规的药用介质包括，口服液体制剂(例如混悬液、溶液、乳液和酏剂)中的例如，水、二元醇、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等；气雾剂；或口服固体制剂(例如粉末、胶囊或片剂)中的载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，其中口服固体制剂优于口服液体制剂。
由于片剂和胶囊的易于给药性，它们代表着最有利的口服单位剂型，其中使用固体药用载体。如果需要的话，片剂可通过标准的含水或非水技术进行包衣。
假如以一天一次给药或如果需要数次给药的话，适于使用的剂量范围为总日剂量为大约0.01mg至大约100,00mg。
通式(I)的化合物可以通过在流程1中所示的反应制备。
Figure A20048002146700201
流程1
其中R1如上所述和Q是包括二甲氨基、甲硫基或甲氧基所组成的组的适宜的离去基团。在惰性的极性质子或非质子溶剂如冰醋酸、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在温度范围50至130℃下，将4-硝基-2H-吡唑-3-基胺(III)与适宜的取代的1-(芳基)或(杂芳基)-2-丙烯-1-酮(II)反应。在数小时(反应时间)后，除去溶剂，将所得残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中分配。蒸发有机层至干燥所得的粗产物可以通过以下方法之一纯化：(a)使用乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法；和(b)在适宜的溶剂(例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇等等)中结晶。
当Q是二甲氨基时式(II)的中间体可以通过如J.M.Domagala等人的(J.Heterocyclic Chem.，26(4)、1147-58，1989)；和K.Sawada等人的(Chem.Pharm.Bull.，49(7)、799-813，2001)中所描述的相应的苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或Bredereck′sreagent(叔-丁氧基双(二甲氨基)甲烷)反应制得。特别的是，当R1是取代的芳基时，会得到式(II)的中间体的反应顺序如流程2中所示，R5、R6、R7和n如上所述。
流程2
中间体4-硝基-2H-吡唑-3-基胺(III)可以通过如M.E.C.Biffin等人的.(J.Chem.Soc.(C)2159-2162，1968)；M.E.C.Biffin等人的(Aust.J.Chem.26，1041-1047，1967)；和M.E.C.Biffin等人的(Tetrahedron Lett.，21，2029-2031，1967)中所描述的由流程3中所示的反应顺序得到。
Figure A20048002146700221
流程3
用相应的酸处理通式(I)的化合物可以得到它们的药学可接受盐。
申请人发现本发明化合物对表1和表2中所示的α1-和α2-GABAA受体具有高亲和性。体外结果与镇静-催眠试验(表3)所得的那些体内结果相符合。根据所得结果，本发明的特定化合物在体外和体内都令人惊奇的显示出与现有技术中的化合物相似或更高的药学活性。所有这些结果都支持它们可用于受α1-和α2-GABAA受体调节的疾病或情形，如失眠或麻醉，其中需要诱导睡眠，诱导镇静或诱导肌肉松弛。
本发明化合物的药学活性的测定如下所示。
配体结合测定。试验化合物对α1-和α2-GABAA受体亲和性的测定。
实验中使用重200-250g的雄性斯普拉-道来氏大鼠。在对动物断头后，移出小脑(组织中主要含有α1-GABAA受体)和脊髓(组织中主要含有α2-GABAA受体)。根据J.Lameh等人的(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry，24，979-991，2000)中所记载的方法制备膜。组织一经称重，就被混悬入50mM Tris-HCL缓冲液中，pH 7.7，(1∶40v/v)，匀化和随后在7℃在20000g离心10分钟。将所得沉淀物在同样条件下再混悬并再次离心。最终沉淀物再混悬于最小体积中并在-80℃保存过夜。在第二天，重复该过程直至最终沉淀物以1∶10(v/v)的比例再混悬。
使用放射标记的氟马西尼作为配体通过竞争试验测定化合物的亲和性。使用在S.Arbilla等人的(Eur.J.Pharmacol.，130，257-263，1986)；和Y.Wu等人的(Eur.J.Pharmacol.，278，125-132，1995)中所记载的方法进行实验。培育含受试受体的膜，氟马西尼(最终浓度为1nM时放射性标记)和试验化合物(在50nM[ph 7.4]Tris-HCL缓冲液中，总体积为500μl)的高浓缩物。同时，在未放射性标记的氟马西尼(放射性标记配体的非特异性结合量％估计值)的存在下，膜仅与放射性标记的氟马西尼(总结合量100％)培育。反应在加入放射性标记的配体时开始，随后在0℃时培育60分钟。培育期结束，用Brandel Mod.M-48R采集器过滤试管，随后用冷实验缓冲液洗涤三次。采集器上装有能固定含受体的膜和已结合到受体上的放射性标记配体的GF/B过滤纸。随后移出过滤纸并留至干燥。一旦干燥，切碎滤纸，并置于含闪烁液体的管形瓶中，并搅拌过夜。第二天用Packard Mod.Tricarb闪烁计数器计数该滤纸。
每种浓度试验化合物的特异性结合百分比的测定结果计算如下：
％特异性结合＝(X-N/T-N)×100，其中
X：每种浓度化合物的结合配体量。
T：总结合量，结合至放射性标记配体的最大量。
N：非特异性结合量，放射性标记配体与所使用的任何受体以非特异性方式结合的量。
每种浓度的化合物都试验两次，它们的平均值用来测定相对于化合物浓度的％特异性结合的试验值。所得到的值代入用于竞争性测定(SigmaPlot，SPSS Inc.)的方程式中并计算IC50的值(能抑制50％特异性结合的化合物浓度)。根据Cheng-Prusoff′s式(Y.Cheng y W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.，22(23)、3099-3108，1973)从IC50值中计算抑制常数(Ki)。另外，在10-5M和10-7M的浓度，对亚单位α2的亲和数据用％抑制表示。这些结果列于表1和2中。
                       表1.对α1-GABAA受体的亲和性
  化合物   Ki(nM)
  实施例1实施例2实施例3实施例5实施例8实施例15实施例18实施例25实施例28实施例31实施例32实施例34实施例35扎来普隆   88.696.8110.038.6623.011.128.3101.711.748.531.0165.241.2198.9
                          表2.对α2-GABAA受体的亲和性
  化合物   Ki(nM)
  实施例1实施例2实施例3实施例5实施例15实施例18实施例25扎来普隆   499.6711.4680.4111.8295.8988.7764.11302.5
  化合物   ％抑制10-5M   ％抑制10-7M
  实施例28实施例31实施例32实施例34实施例35扎来普隆   96.481.389.086.991.578.4   29.04.221.04.318.9--
预测性镇静-催眠作用的体内测定。
这些化合物的体内效应通过小鼠中的预测性镇静-催眠试验(D.J.Sanger等人的，Eur.J.Pharmacol.，313，35-42，1996；和G.Griebel等人的，Psychopharmacology，146，205-213，1999)来评估。
试验中使用5-8只一组，重为22-26g的雄性CD1小鼠。试验化合物用一滴吐温混悬在0.25％琼脂中，以单一分子腹膜内等剂量以10ml/kg体积给药。对照组动物仅接受载体。在给药后30分钟内每隔5分钟使用Actisystem DAS16(Panlab，S.L.，Spain)记录每只老鼠的交叉(计数)。计算受治疗老鼠相对于对照老鼠的交叉抑制百分比(排除最初的5分钟)。该试验的结果列于表3中。
                           表3.小鼠中镇静-催眠的测定。
  化合物   ％抑制运动活动
  实施例1实施例2实施例3实施例5实施例8实施例18实施例25实施例28实施例31实施例32实施例34实施例35扎来普隆   77.2577.2561.6879.0669.0868.5561.0694.1994.3191.5764.2391.2147.17
本发明通过以下非限制性的实施例进行描述：
实施例1：N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺
将0.52g(4.06mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和1.057g(4.06mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-乙基-乙酰胺的混合物在40ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入40ml二氯甲烷和20ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用15ml二氯甲烷洗涤水层。用20ml水洗涂有机层和硫酸镁干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到225mg黄色固体N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺(收率17％；m.p.176-178℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，t，J＝6.8Hz)，1.94(3H，s)，3.82(2H，q，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，t，J＝7.6Hz)，7.91(1H，s)，7.96(1H，d，J＝7.6Hz)，8.82(1H，s)，9.01(1H，d，J＝4.4Hz)。
HPLC＝96.5％
实施例2：N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺
0.074g(0.58mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.160g(0.58mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-甲基-乙酰胺的混合物在15ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入20ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层和硫酸镁干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到37mg淡黄白色固体N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺(收率29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.95(3H，s)，3.35(3H，s)，7.30(1H，d，J＝4.8Hz)，7.5(1H，d J＝7.6Hz)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.93(2H，m)，8.82(1H，s)，9.01(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝312(MH+)
HPLC＝93％
实施例3：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-乙酰胺
将0.051g(0.4mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.1g(0.4mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙基)-乙酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到39mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-乙酰胺(收率20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(3H，t，J＝7.6Hz)，1.51(2H，m)，1.87(3H，s)，3.65(2H，t，J＝7.6Hz)，7.23(1H，d，J＝4.4Hz)，7.39(1H，dJ＝7.6Hz)，7.61(1H，t，J＝7.6Hz)，7.83(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，8.87(1H，s)，8.93(1H，d，J＝4.4Hz)。
HPLC＝80％
实施例4：N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺
将0.067g(0.52mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.150g(0.52mmol)N-(正-丁基)-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-乙酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到35mg淡黄白色固体N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺(收率19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82(3H，t，J＝7.6Hz)，1.25(2H，m)，1.45(2H，m)，1.86(3H，s)，3.68(2H，t，J＝7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝4.4Hz)，7.4(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.85(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，8.73(1H，s)，8.93(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝354(MH+)
HPLC＝83％
实施例5：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(2-丙炔基)-乙酰胺
将0.079g(0.62mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.168g(0.62mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(2-丙炔基)-乙酰胺的混合物在13ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到58mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(2-丙炔基)-乙酰胺(收率28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.98(3H，s)，2.25(1H，s)，2.25(2H，s)7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.60(1H，d J＝7.6Hz)，7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，8.01-8.03(2H，m)，8.83(1H，s)，9.01(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝336(MH+)
HPLC＝97.7％
实施例6：3-硝基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.137g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮的混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到32mg淡黄白色固体3-硝基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62-7.65(3H，m)，7.66(1H，d，J＝4.8Hz)，8.03-8.05(2H，m)，9.05(1H，d，J＝4.8Hz)，9.09(1H，s)。
HPLC＝85％
实施例7：3-硝基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.189g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酮的混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到134mg淡黄白色固体3-硝基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率56％；m.p.195-197℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.51-7.54(1H，m)，7.78-7.80(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.73(1H，s)，9.02(1H，d，J＝4.4Hz)。
HPLC＝89.4％
实施例8：3-硝基-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.189g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酮混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到131mg淡黄白色固体3-硝基-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率54.5％；m.p.159-161℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(1H，d，J＝4.8Hz)，7.77(1H，t，J＝7.6Hz)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.23(1H，s)，8.84(1H，s)，9.02(1H，d，J＝4.4Hz)。
HPLC＝88.5％
实施例9：3-硝基-7-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.189g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到168mg淡黄白色固体3-硝基-7-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率70％；m.p.191-193℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，d，J＝8Hz)，8.84(1H，s)，9.02(1H，d，J＝4.4Hz)。
HPLC＝86.9％
实施例10：7-呋喃-2-基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.129g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-呋喃-2-基-丙烯酮的混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到152mg淡黄白色固体7-呋喃-2-基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率85％；m.p.235-237℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.79(1H，dd，J＝4.8和1.6Hz)，7.64(1H，d，J＝4.4Hz)，7.81(1H，d，J＝1.2Hz)，8.26(1H，d，J＝3.2Hz)，8.87(1H，s)，8.94(1H，d，J＝4.8Hz)。
HPLC＝93.2％
实施例11：3-硝基-7-噻吩-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.142g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮的混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到91mg黄色固体3-硝基-7-噻吩-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率47％；m.p.235-237℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(1H，dd，J＝3.6和1.2Hz)，7.56(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝5和1.2Hz)，8.41(1H，dd，J＝4和1.2Hz)，8.90(1H，d，J＝4.8Hz)，8.91(1H，s)。
MS(ES)m/z＝247(MH+)
HPLC＝93.3％
实施例12：3-硝基-7-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.138g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-吡啶-2-基-丙烯酮的混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到45mg黄色固体3-硝基-7-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(1H，dd，J＝4.8和2.4Hz)，7.98(1H，t，J＝7.6Hz)，8.07(1H，d，J＝4.8Hz)，8.86(1H，d，J＝4.8Hz)，8.89(1H，s)，8.95(1H，d，J＝8Hz)，9.06(1H，d，J＝4Hz)。
MS(ES)m/z＝242(MH+)
HPLC＝98.4％
实施例13：3-硝基-7-吡啶-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.138g(0.78mmol)3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮的混合物在6ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到99mg黄色固体3-硝基-7-吡啶-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率47％；m.p.302-303℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.69(1H，m)，7.78(1H，d，J＝4.4Hz)，8.45-8.48(1H，m)，8.81(1H，dd，J＝4.8和1.6Hz)，9.01(1H，d，J＝4.8Hz)，9.11(1H，s)，9.16(1H，dd，J＝2.4和0.8Hz)。
HPLC＝94.1％
实施例14：3-硝基-7-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将0.105g(0.82mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.144g(0.82mmol)3-二甲氨基-1-吡啶-4-基-丙烯酮的混合物在8ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到68mg黄色固体3-硝基-7-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率34％；m.p.241-244℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7(1H，d，J＝4.4Hz)，7.98-8.00(2H，m)，8.84-8.86(2H，m)，9.10(1H，d，J＝4.4Hz)，9.11(1H，s)。
MS(ES)m/z＝242(MH+)
HPLC＝83.6％
实施例15：N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺
将0.0086g(0.068mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.02g(0.068mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-乙基-甲磺酰胺在1.5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到15mg黄色固体N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(收率61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，2.96(3H，s)，3.83(2H，q，J＝7.2Hz)，7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，s)，8.82(1H，s)，9.01(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝362(MH+)
HPLC＝92.1％
实施例16：N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺
将0.1g(0.79mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.305g(0.068mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到117mg黄色固体N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(收率33％；m.p.209-211℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，3.59(2H，q，J＝7.2Hz)，3.83(1H，s)，7.10-7.13(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.54-7.56(2H，m)，7.60(1H，d，J＝4.4Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.78(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，9.05(1H，d，J＝4.4Hz)9.06(1H，s)。
HPLC＝90.4％
实施例17：N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-苯磺酰胺
将0.121g(0.958mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.340g(0.958mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-乙基-苯-磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到150mg黄色固体N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-苯-磺酰胺(收率38％；m.p.189-191℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，7.36(1H，d，J＝7.2Hz)，7.57(1H，d，J＝4.8Hz)，7.60-7.64(5H，m)，7.71-7.73(1H，m)，7.76(1H，s)，8.00(1H，d，J＝7.6Hz)，9.04(1H，d，J＝4.8Hz)，9.07(1H，s)。
HPLC＝98.9％
实施例18：N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺
将0.076g(0.60mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.160g(0.60mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-甲基-甲磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到107mg黄色固体N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲磺酰胺(收率54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.93(3H，s)，3.42(3H，s)，7.31(1H，d，J＝4.8Hz)，7.64-7.65(2H，m)，7.91-7.93(1H，m)，8.08(1H，s)，8.81(1H，s)，8.99(1H，d，J＝4.8Hz)。
MS(ES)m/z＝348(MH+)
HPLC＝91.7％
实施例19：N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺
将0.049g(0.38mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.160g(0.52mmol)N-(正-丁基)-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。
将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到90mg黄色固体N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(收率49％；m.p.189-190℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.33(4H，m)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz)，3.83(3H，s)，7.11(2H，d，J＝6.8Hz)，7.35(1H，d J＝7.2Hz)，7.54(2H，d，J＝6.8Hz)，7.58(1H，d，J＝4.8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.2Hz)，9.04(1H，d，J＝4.4Hz)，9.05(1H，s)。
MS(ES)m/z＝482(MH+)
HPLC＝98.4％
实施例20：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺
将0.067g(0.52mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.210g(0.52mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙基)-4-甲氧基-苯-磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到139mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(收率57％；m.p.184-185℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32-1.37(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.83(3H，s)，7.11(2H，d，J＝6.8Hz)，7.36(1H，d J＝7.2Hz)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz)，7.58(1H，d，J＝4.8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.6Hz)，9.04(1H，d，J＝4.8Hz)，9.05(1H，s)。
MS(ES)m/z＝468(MH+)
HPLC＝98.9％
实施例21：N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺
将0.027g(0.21mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.80g(0.21mmol)N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-4-甲氧基-苯-磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。
将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到50mg黄色固体N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(收率53％；m.p.205-206℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.15(3H，s)，3.83(3H，s)，7.11(2H，d，J＝6.8Hz)，7.36(1H，d J＝7.2Hz)，7.49(2H，d，J＝6.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝7.6Hz)，9.04(1H，d，J＝4.4Hz)，9.07(1H，s)。
MS(ES)m/z＝440(MH+)
HPLC＝97％
实施例22：N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-苯磺酰胺
将0.103g(0.80mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.31g(0.52mmol)N-(正-丁基)-N-[3-[3-(二甲氨基)-2-氧-2-丙烯基]苯基]-苯磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到185mg黄色固体N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-苯磺酰胺(收率51％；m.p.159-160℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.33(4H，m)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz)，7.38(1H，d J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝4.8Hz)，7.59-7.63(5H，m)，7.70-7.72(1H，m)，7.75(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，9.03(1H，d，J＝4.8Hz)，9.05(1H，s)。
MS(ES)m/z＝452(MH+)
HPLC＝100％
实施例23：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-苯磺酰胺
将0.117g(0.91mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.340g(0.91mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙基)-苯磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到154mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-苯磺酰胺(收率39％；m.p.154-156℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.3-1.39(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，7.38(1H，d J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝4.8Hz)，7.60-7.64(5H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.75(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，9.04(1H，d，J＝4.8Hz)，9.06(1H，s)。
MS(ES)m/z＝438(MH+)
HPLC＝100％
实施例24：N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-苯磺酰胺
将0.78g(0.61mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.21g(0.52mmol)N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-苯磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到108mg黄色固体N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-苯磺酰胺(收率43％；m.p.177-179℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.19(3H，s)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.57-7.63(6H，m)，7.71(1H，t，J＝6.8Hz)，7.82(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，9.04(1H，d，J＝4.8Hz)，9.07(1H，s)。
MS(ES)m/z＝409(MH+)
HPLC＝98.2％
实施例25：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-甲磺酰胺
将0.078g(0.61mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.19g(0.61mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙基)-甲磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到118mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-甲磺酰胺(收率53％；m.p.165-167℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42-1.47(2H，m)，3.07(3H，s)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz)，7.67-7.72(2H，m)，7.75(1H，d，J＝4.4Hz)，8.05-8.08(1H，m)，8.09(1H，s)，9.10(1H，d，J＝4.4Hz)，9.14(1H，s)。
MS(ES)m/z＝376(MH+)
HPLC＝98.3％
实施例26：N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺
将0.079g(0.61mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.20g(0.61mmol)N-(正-丁基)-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-甲磺酰胺的混合物在5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到135mg黄色固体N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(收率56％；m.p.153-155℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(3H，t，J＝6.8Hz)，1.28-1.39(4H，m)，3.03(3H，s)，3.68(2H，t，J＝6.8Hz)，7.63-7.69(2H，m)，7.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.01-8.06(1H，m)，8.07(1H，s)，9.07(1H，d，J＝4.4Hz)，9.09(1H，s)。
MS(ES)m/z＝390(MH+)
HPLC＝95.1％
实施例27：1-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
将0.100g(0.78mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.202g(0.78mmol)1-[3-(3-二甲氨基-丙烯酰)-苯基]-吡咯烷-2-酮的混合物在8ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用10ml二氯甲烷洗涤水层。用10ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到73mg黄色固体1-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(收率29％；m.p.226-228℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.21-2.25(2H，m)，2.66(2H，t，J＝8Hz)，3.94(2H，t，J＝7.2Hz)，7.30(1H，d，J＝4.4Hz)，7.6(1H，t，J＝8Hz)，7.72-7.77(2H，m)，8.47-8.48(1H，m)，8.82(1H，s)，8.97(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝324(MH+)
HPLC＝100％
实施例28：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.042g(0.33mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.1g(0.33mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙-2-炔基)-甲烷-磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到62mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(丙-2-炔基)-甲烷-磺酰胺(收率51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55(1H，t，J＝2.4Hz)，3.11(3H，s)，4.54(2H，s)，7.31(1H，d，J＝4.8Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.89-7.92(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.26-8.28(1H，m)，8.83(1H，s)，9(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝372(MH+)
HPLC＝88.50％
实施例29：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-乙磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.028g(0.26mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.07g(0.26mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙基)-乙磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到24mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(丙基)-乙磺酰胺(收率29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(3H，T，J＝7.6Hz)，1.54-1.60(2h，m)，3.06-3.12(2H，q，J＝7.6Hz)，3.74(2H，T，J＝7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.61-7.67(2H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.06-8.07(1H，m)，8.83(1H，s)，8.98-8.99(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝390(MH+)
HPLC＝96.1％
实施例30：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(乙基)-乙磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.029g(0.23mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.07g(0.23mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(乙基)-乙磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到21mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-乙基)-乙磺酰胺(收率25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.4(6H，d，J＝7.2Hz)，3.28(1H，m)，3.86(2H，t，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.63-7.65(2H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.82(1H，s)，8.98-8.99(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝376(MH+)
HPLC＝96.4％
实施例31：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙-2-炔基)-丙烷-2-磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.048g(0.37mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.125g(0.37mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙-2-炔基)-丙烷-2-磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到37mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙-2-炔基)-丙烷-2-磺酰胺(收率25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(6H，d，J＝6.4Hz)，2.43(1H，s)，3.44-3.5(1H，m)，4.55(2H，s)，7.31(1H，d，J＝4.8Hz)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.80-7.82(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.6Hz)，8.21(1H，s)，8.83(1H，s)，8.99(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝400(MH+)
HPLC＝100％
实施例32：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-甲基-乙磺酰胺
0.043g(0.34mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.1g(0.34mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-甲基-乙磺酰胺溶入5ml冰醋酸中回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到38mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(甲基)-乙磺酰胺(收率31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，3.11(2H，q，J＝7.6Hz)，3.44(3H，s)，7.3(1H，d，J＝4.4Hz)，7.59-7.67(2H，m)，7.88-7.92(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，8.83(1H，s)，8.99(1H，d，J＝4.8Hz)。
MS(ES)m/z＝362(MH+)
HPLC＝96.1％
实施例33：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-乙磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.026g(0.21mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.07g(0.21mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丁基)-乙磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到34mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-乙磺酰胺(收率41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34-1.43(5H，m)，1.49-1.52(2H，m)，3.09(2H，q，J＝7.2Hz)，3.78(2H，t，J＝7.2Hz)，7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.61-7.67(2H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.06(1H，s)，8.23(1H，s)，8.99(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝404(MH+)
HPLC＝99.1％
实施例34：7-(3-(2-异噻唑烷基-1，1-二氧化物)-苯基)-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将溶于5ml冰醋酸中的0.043g(0.34mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.1g(0.34mmol)3-二甲氨基-1-[3-(1，1-二氧-异噻唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酮回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到64mg黄色固体7-[3-(2-异噻唑烷基-1，1-二氧化物)-苯基)-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(收率52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.47-2.51(2H，m)，3.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.86(2H，t，J＝6.4Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.7(1H，d，J＝4.4Hz)，7.78-7.81(2H，m)，9.1(1H，d，J＝4Hz)，9.14(1H，s)。
MS(ES)m/z＝360(MH+)
HPLC＝86.9％
实施例35：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-甲基-丙烷-2-磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.062g(0.48mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.15g(0.48mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-甲基-丙烷-2-磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到122mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-甲基-丙烷-2-磺酰胺(收率67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(6H，d，J＝7.2Hz)，3.36-3.341(1H，m)，3.46(3H，s)，7.3(1H，d，J＝4.4Hz)，7.59-7.67(2H，m)，7.85-7.88(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.82(1H，s)，8.97-8.99(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝376(MH+)
HPLC＝91.6％
实施例36：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-乙基-丙烷-2-磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.067g(0.52mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.17g(0.52mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-乙基-丙烷-2-磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到97mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-乙基-丙烷-2-磺酰胺(收率47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.4(6H，d，J＝7.2Hz)，3.28(1H，m)，3.86(2H，t，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.63-7.65(2H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.82(1H，s)，8.98-8.99(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝390(MH+)
HPLC＝93.9％
实施例37：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-丙烷-2-磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.032g(0.26mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.09g(0.26mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丁基)-丙烷-2-磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到49mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-丙烷-2-磺酰胺(收率46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，1.36(2H，m)，1.40(2H，d，J＝6.8Hz)，1.51(2H，m)，3.27(1H，m)，3.80(2H，t，J＝7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝4.4Hz)，7.63-7.65(2H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.09(1H，m)，8.82(1H，s)，8.89(1H，d，J＝4.4Hz)。
MS(ES)m/z＝418(MH+)
HPLC＝100％
实施例38：N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-丙烷-2-磺酰胺
将溶于5ml冰醋酸中的0.064g(0.50mmol)4-硝基-2H-吡唑-3-基胺和0.17g(0.50mmol)N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧-2-丙烯基]苯基]-N-(正-丙基)-丙烷-2-磺酰胺回流8小时，随后通过减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。分离两层，用5ml二氯甲烷洗涤水层。用5ml水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。将二氯甲烷层蒸发至干收得油类，在乙酸乙酯的存在下，得到116mg黄色固体N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-丙烷-2-磺酰胺(收率57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(3H，t，J＝7.6Hz)，1.4(6H，d，J＝7.2Hz)，1.53-1.58(2H，m)，3.26-3.29(1H，m)，3.76(2H，t，J＝7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝4.8Hz)，7.63-7.65(2H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，8.82(1H，s)。
MS(ES)m/z＝404(MH+)
HPLC＝94.5％
实施例39：5mg片剂
  实施例1的化合物   5.0mg
  胶体二氧化硅交联羧甲基纤维素钠滑石硬脂酸镁多乙氧基醚乳糖羟丙甲基纤维素聚乙二醇4000二氧化钛E171微晶纤维素 适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.0mg75.0mg3.0mg0.5mg1.5mg125.0mg
实施例40：10mg胶囊
 实施例1的化合物   10.0mg
 胶体二氧化硅交聚维酮滑石硬脂酸镁十二烷基硫酸钠乳糖明胶二氧化钛E171靛蓝E132微晶纤维素 适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.5mg77.0mg28.5mg1.5mg0.02mg155.0mg
实施例41：口服滴剂
 实施例1的化合物   0.5g
 丙二醇甘油糖精钠多乙氧基醚柠檬调味剂乙醇纯水 适量至   10.0g5.0g0.1g1.0g0.2g25.0mL100.0mL
实施例42：2.5mg片剂
  实施例28的化合物   2.5mg
  胶体二氧化硅交联羧甲基纤维素钠滑石硬脂酸镁多乙氧基醚乳糖羟丙甲基纤维素聚乙二醇4000二氧化钛E171微晶纤维素 适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.0mg75.0mg3.0mg0.5mg1.5mg125.0mg
实施例43：5mg胶囊
 实施例28的化合物   5.0mg
 胶体二氧化硅交聚维酮滑石硬脂酸镁十二烷基硫酸钠乳糖明胶二氧化钛E171靛蓝E132微晶纤维素 适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.5mg77.0mg28.5mg1.5mg0.02mg155.0mg
实施例44：口服滴剂
  实施例28的化合物   0.25g
  丙二醇甘油糖精钠多乙氧基醚柠檬调味剂乙醇纯水 适量至   10.0g5.0g0.1g1.0g0.2g25.0mL100.0mL

Claims (36)

1)式(I)的化合物及其药学可接受盐：
Figure A2004800214670002C1
其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、N-氧化物-吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和噁唑基组成的组、每个R1可以被R2基团任选地取代；
R2选自下组：烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、CF3、CN、SO2-R3、NO2、NH-R3、NR3R4、COR5、CO-NHR5、COOR5，
Figure A2004800214670002C2
and
Figure A2004800214670002C3
R3和R4分别选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、芳基和杂芳基组成的组；
R5选自氢、烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)和环烷基(C3-C6)组成的组；
R6选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烷氧基(C1-C6)、NH-烷基(C1-C6)、N(二烷基(C1-C6))、烷基(C1-C6)-O-烷基(C1-C6)、烷基(C1-C6)-NH-烷基(C1-C6)、烷基(C1-C6)-N(二烷基(C1-C6))、苯基、单取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和吡啶基组成的组；
R7选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、芳基和取代的或未取代的杂芳基组成的组；
R8选自氢、烷基(C1-C6)、CF3、CN、CO-R9和SO2-R9组成的组；
R9选自氢、烷基(C1-C6)、苯基、取代的苯基和取代的或未取代的杂芳基组成的组；
X是O、S或NR8；和n是整数1、2或3。
2)根据权利要求1的化合物，其中R1是
和其中R5和R6是如式(I)中所定义的。
3)根据权利要求2的化合物，其中R5选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、环丙基和2-丙炔基组成的组；和R6选自甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、苯基和4-甲氧基-苯基组成的组。
4)根据权利要求1的化合物，其中R1是
和其中R5和R6是如式(I)中所定义的。
5)根据权利要求4的化合物，其中R5选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、环丙基和2-丙炔基组成的组；和R6选自甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、苯基和4-甲氧基-苯基组成的组。
6)根据权利要求1的化合物，其中R1是
Figure A2004800214670003C3
和其中R5、R6和R8是如式(I)中所定义的。
7)根据权利要求6的化合物，其中R5选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、环丙基和2-丙炔基组成的组；R6选自甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、苯基和4-甲氧基-苯基组成的组；和R8选自氢、甲基和CN组成的组。
8)根据权利要求1的化合物，其中R1是
和其中R5和R6是如式(I)中所定义的。
9)根据权利要求8的化合物，其中R5选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、环丙基和2-丙炔基组成的组；和R6选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、苯基和4-甲氧基-苯基组成的组。
10)根据权利要求的化合物1，其中R1是
Figure A2004800214670004C2
和其中n和R7是如式(I)中所定义的。
11)根据权利要求10的化合物，其中n是1和R7是氢。
12)根据权利要求1的化合物，其中R1是
Figure A2004800214670004C3
和其中n和R7是如式(I)中所定义的。
13)根据权利要求12的化合物，其中n是1和R7是氢。
14)根据权利要求1的化合物，其中R1选自苯基、2-三氟甲苯基、3-三氟甲苯基、4-三氟甲苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基组成的组。
15)根据权利要求2或3的化合物，其中所述化合物选自下组：
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-乙酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰胺；和
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(2-丙炔基)-乙酰胺。
16)根据权利要求8或9的化合物，其中所述化合物选自下组：
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-乙基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-苯磺酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-甲磺酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-苯磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-苯磺酰胺；
N-甲基-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-4-苯磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-甲磺酰胺；
N-(正-丁基)-N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-乙磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-乙基)-乙磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙-2-炔基)-丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-甲基-乙磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-乙磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-甲基-丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-乙基-丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丁基)-丙烷-2-磺酰胺；和
N-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-N-(正-丙基)-丙烷-2-磺酰胺。
17)根据权利要求10或11的化合物，其中所述化合物是1-[3-(3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮。
18)根据权利要求12或13的化合物，其中所述化合物是7-(3-(2-异噻唑烷基-1，1-二氧化物)-苯基)-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
19)根据权利要求14的化合物，其中所述化合物选自下组：
3-硝基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-呋喃-2-基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-噻吩-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-硝基-7-吡啶-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；和
3-硝基-7-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
20)制备根据权利要求1的式(I)化合物及其药学可接受盐的方法，包括将中间体(II)
其中R1如式(I)中所定义的和Q是选自N(二烷基(C1-C6))、烷基硫基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)组成的组的适宜的离去基团，与4-硝基-2H-吡唑-3-基胺(III)：
Figure A2004800214670008C1
反应，或者，用酸处理游离碱形式的权利要求1化合物形成其盐。
21)根据权利要求20的方法，包括利用式(II)的中间体，其中Q选自二甲氨基、甲硫基和甲氧基组成的组。
22)一种治疗或预防哺乳动物中与GABAA受体调节相关的疾病的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
23)一种治疗或预防哺乳动物中与α1-GABAA受体调节相关的疾病的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
24)一种治疗或预防哺乳动物中与α2-GABAA受体调节相关的疾病的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
25)一种治疗或预防哺乳动物焦虑的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
26)一种治疗或预防哺乳动物癫痫的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
27)一种治疗或预防哺乳动物睡眠障碍的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
28)一种治疗或预防哺乳动物失眠症的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
29)一种在哺乳动物中诱导镇静-催眠的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
30)一种在哺乳动物中诱导麻醉的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
31)一种用于调节哺乳动物诱导睡眠的所需时间和持续时间的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
32)一种诱导哺乳动物肌肉松弛的方法，其中包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
33)一种组合物，包括与治疗学上的惰性载体相结合的权利要求1的化合物。
34)权利要求1的化合物在制备治疗或预防与GABAA受体调节相关疾病的药物中的用途。
35)权利要求33的用途，其中所述疾病是与α1-GABAA或α2-GABAA受体调节相关的疾病。
36)权利要求1的化合物在制备治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍、失眠症，诱导镇静-催眠、麻醉或肌肉松弛或调节诱导睡眠所需时间和持续时间的药物中的用途。
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