KR20080083194A - 이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-아세트 산 하이드라자이드,이들의 제조 방법 및 이들의 용도 - Google Patents

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안토니오 구글리에따
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페레르 인터내쇼날 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 신규의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드, 및 약제학적으로 수용가능한 염, 동질이상체, 하이드레이트, 호변체, 용매 화합물, 및 입체 이성질체에 관한 것으로서, 여기서, R1, R2 및 R3은 다르다. 일반식(I)의 화합물은 인간 또는 비인간의 GABAA 수용체와 관련된 질병, 불안, 간질, 불면증을 포함한 수면 장애를 처치 또는 예방하고, 진정-수면, 마취, 수면 및 근 이완을 유도하는데 효과적이며, 본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure 112008055032849-PCT00028
아세트 산 하이드라자이드, 수면, 불면증, 간질, 근이완

Description

이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-아세트 산 하이드라자이드, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도{IMIDAZO[1,2-A]PYRIDIN-3-YL-ACETIC ACID HYDRAZIDES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}
본 발명은 GABAA 수용체, 특히 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트 산 하이드라자이드(hydrazides) 및 보다 바람직하게는 (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 친화력을 갖는 제제에 관한 것이다.
GABAA 수용체(γ-아미노부틸 산A)은 막 이온 채널을 형성하는 펜타머 단백질이다. GABAA 수용체는 진정작용, 불안, 근긴장, 발작 생성 전위(epileptogenic activity) 및 기억 기능과 관련된다. 이들 작용은 GABAA 수용체의 규정된 서브유닛, 특히 α1- 및 α2-서브유닛에 기인된다.
진정작용은 α1-서브유닛에 의해 조절된다. 졸피뎀은 α1-서브유닛에 대한 고도한 친화력에 의해 특징 지워지고, 이것의 진정작용 및 최면(hypnotic) 작용은 생체내 조건에서 이들 수용체에 의해 조절된다. 이와 유사하게, 졸피뎀의 수면작용은 α1-수용체에 의해 조절된다.
디아제팜의 불안 완화 작용은 α2-수용체를 발현하는 뉴런 개체에서의 GABA 전달의 개선에 의해 조절된다. 이것은 α2-수용체가 불안 치료를 위한 고도한 특정 타겟이라는 것을 지시한 것이다.
이들 수용체가 척수에서 고도한 특정 발현을 나타내기 때문에, 디아제팜에서의 근 이완은 주로 α2-수용체에 의해 조절된다.
디아제팜에서의 경련 방지 작용은 부분적으로 α1-수용체에 기인된다. 디아제팜, 기억 손상 화합물에서, 선행성 기억상실증은 α1- 수용체에 의해 조절된다.
GABAA 수용체 및 이것의 α1- 및 α2-서브유닛은 에이치 뮐러(H.Mohler) 등(J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002) ; 에이치. 뮐러 등(Curr.Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001) ; 유. 루돌프(U.Rudolph) 등(Nature, 401, 796-800, 1999) 및 디.제이.너트(D.J. Nutt) 등(Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001)에 의해 폭넓게 검토되고 있다.
디아제팜 및 다른 전형적인 벤조디아제핀은 불안 완화 제제, 수면 제제, 경련 방지제 및 근 이완제로서 폭넓게 사용된다. 이들의 부작용으로는 선행성 기억상실증, 운동성(motor activity)의 질병 및 에탄올 작용의 강화를 들 수 있다.
불면증은 널리 알려진 질병이다. 만성 불면증은 인구의 10%에 영향을 미치고 게다가 일시적 불면증까지 계산한다면 30%이다. 불면증은 수면에 들거나 또는 수면이 유지되는데 대한 장애로서 기술되며 다음날에도 이어지는 후유증, 예컨대 피곤, 원기 부족, 집중력 저하 및 과민과 같은 것과 연관되어 진다. 이러한 병의 사회적 및 건강적인 면에서 중요하고 명백한 사회 경제학적 반향을 결과한다.
불면증 처치의 약제학적 치료는 먼저 바르비투레이트 및 클로랄 하이드레이트를 들 수 있지만, 이들 약제는 다수의 공지된 부작용, 예를 들어 과투여 독성, 물질 대사 유도 및 의존성 및 내성이 증가된다. 또한, 이들은 상기와 같은 모든 지속 및 REM 수면 단계의 수를 감소시킴에 의해 수면 어키텍쳐에 영향을 미친다. 이후에, 벤조디아조핀은 이것의 독성이 낮기 때문에 중요한 치료학적 진전을 보여주지만, 이들은 아직도 의존성, 근 이완, 기억상실증, 및 불연속 처치에 의한 불면증 재발의 심각한 문제들을 보여주고 있다.
가장 최근의 널리 공지된 치료학적 접근 방식은 비(non)-벤조디아제핀 수면제, 예컨대, 피롤로[3,4-b]피라진 (조피클론), 이미다조[1,2-a] 피리딘(졸피뎀) 및 최종적으로, 피라졸로[1,5-a]피리미딘(자레프론)을 도입하는 것이다. 이후에, 2개의 신규 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 인디프론 및 오시나프론이 개발되었고, 후자는 불안 완화 작용을 갖는다. 최근에, 2개의 신규 피라졸오[1,5-a] 피리미딘, 인디프론 및 오시나프론이 개발중에 있으며, 후자가 불안 완화 작용을 갖는다. 모든 이러한 화합물은 수면 유도를 신속하게 하며, 다음날까지 이어지는 작용을 줄이며, 남용의 가능성을 낮추며, 벤조디아제핀보다 반동성 불면의 위험을 낮춘다. 이들 화합물의 작용 메카니즘은 벤조디아제핀 결합 부위(씨.에프.피. 조오지(C.F.P.George), The Lancet, 358, 1623-1626, 2001)에 대한 이것의 결합에 의한 GABAA 수용체의 알로스테릭(alosteric) 작용이다. 벤조디아제핀이 GABAA 수용체 결합 부위에서의 특정화되지 않은 리간드일지라도, 졸피뎀 및 자레프론은 α1-서브유닛에 대해 선택성을 크게 한다. 그럼에도 불구하고, 이들 약제는 수면 아키텍처에 영향을 미치며, 장기간 치료시 의존성을 유도할 수 있다.
수면 처치를 위한 신규 활성 화합물에 대한 연구가, 저변의 건강 필요성에 부합하지만, 최근에 도입된 수면제는 아직도 수면 아키텍처에 영향을 미치고, 장기간 치료시 의존성을 유도할 수 있다.
이에 따라, 부작용의 위험성이 낮은 신규 수면 제제의 개발에 주력하는 것이 바람직하다.
본 발명은 GABAA에 대해, 그리고 특히, α1- 및 α2-서브유닛에 대해 활성이 있는 신규 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트 산 하이드라자이드에 관한 것이다. 그리고, 본 발명의 화합물은 GABAA수용체, α1- 및 α2-서브유닛에 의해 처치되는 모든 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 질병의 비제한적 실례로는 수면 장애, 바람직하게는 불면증, 불안 및 간질이다. 본 발명의 화합물의 관련 징후의 비제한적 실례는 수면 유도, 진정 유도, 또는 근 이완 유도가 필요한 모든 이들 질병 또는 조건, 예컨대, 불면증 또는 마취이다.
본 발명의 일부 화합물은 US 4,382,938호에 개선된 특징이 발명의 상세한 설명에 예시되어 기술된 화합물 N,N,6-트리메틸-2-p-톨일이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드, 졸피뎀과 특허성이 구별되며, 구조적으로 관련된다.
이에 따라, 본 발명은 R1, R2, 및 R3이 GABAA 수용체의 리간드인, 하기에 규정된 것과 같은 일반식(I)로 표시된 신규한 종류의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 동질이상체(polymorphs), 하이드레이트, 호변체(tautomers), 용매 화합물, 및 입체 이성질체에 관한 것이다.
Figure 112008055032849-PCT00001
본 발명의 다른 목적은 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 제조하는 합성 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 GABAA 수용체 조절, 예컨대 불안, 간질 및 불면증을 포함한 수면 장애와 관련된 질병을 치료 또는 예방하고, 진정-최면, 마취, 수면 및 근 이완을 유도하는 의약 제조용의 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(I)의 신규 (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 하이드라자이드 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 동질이상체, 하이드레이트, 호변체, 용매 화합물, 및 입체 이성질체에 관한 것으로서,
Figure 112008055032849-PCT00002
여기서,
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6) 및 시클로알킬(C3-C6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 시클로알킬(C3-C6) 및 R4CO로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R2 및 R3 모두, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환되는 5-6원(membered) 헤테로사이클 고리 또는 NCR5R6 그룹을 형성할 수 있고 ;
R4는 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ;
R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6) 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ;
R6는 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 ;
또는 R5 및 R6는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5-6원 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게, R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R2 및 R3은 수소, 아세틸 및 2-티오펜카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1-모르포리닐 및 1,2,4-트리아진-4-일로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하거나 또는 에틸이덴아미노, 이소프로필이덴아미노 및 4-클로로벤질이덴아미노로부터 선택된 NCR5R6를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 수용가능한 염"은 유기 및 무기 산, 예컨대 하이드로브롬산, 염산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 옥살산, 피발산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 타르타르산 등을 수반할 수 있다.
본 발명은 화합물,
티오펜-2-카르복실산 N'-[2-(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세틸]-하이드라자이드 ;
(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트산 N'-아세틸-하이드라자이드 ;
(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드 ;
2-(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-모르포린-4-일-아세트아미드 ;
2-(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[1,2,4]트리아졸-4-일-아세트아미드 ;
(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 N-메틸-하이드라자이드 ;
(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 (4-클로로벤질이덴)-하이드라자이드 ;
(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 에틸이덴-하이드라자이드 ; 및
(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 이소프로필이덴-하이드라자이드.
본 발명의 다른 실례는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
일반식(I)의 화합물은 다음 반응식 1에 예시된 반응에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055032849-PCT00003
Figure 112008055032849-PCT00004
케토산(II)의 피셔 에스테르화법(Fischer esterification)을 알콜 ROH로 수행하여 대응 에스테르(III)을 제공하도록 하였다. 이 에스테르는 아세트산에서 실온에서 브롬화하여 브로모케토에스테르(IV)를 수득하였다. 2-아미노-5-메틸피리딘(V)으로 고리화하여 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트 산 에스테르(VI)를 제공하였다. 최종적으로, 환류에서 적절한 용매에서 치환된 하이드라진(VII)을 사용하여 아크릴 치환하여 대응 최종 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트 산 하이드라지드(I)를 수득하였다. 이 반응에서 사용되는 적절한 용매는 직쇄 또는 측쇄 알칸올(C1-C6), 바람직하게는 메탄올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
N'-아실 하이드라자이드(I, R2=R4CO)의 경우에, 최종 단계가 필요한데, 이것은 (I, R2=H)이 대응 산 클로라이드 R4COCl과 적절한 용매에서 실온에서 반응하는 것으로 이루어진다. 이 반응에서 사용되는 적절한 용매는 바람직하게는 할로겐화 알케인, 보다 바람직하게는 디클로로메탄으로부터 선택된다. 이 반응은 통상적으로 염기성 화합물의 존재하에 일어난다. 비제한적 염기성 화합물은 알카린 또는 알카린 토류 금속 카보네이트 또는 산 카보네이트, 또는 알킬-, 디알킬- 또는 트리알킬아민, 특히 트리에틸아민, 또는 이들의 혼합물 등이다.
알킬-(또는 아릴-)이덴 하이드라자이드(I, NR2R3=NCR5R6)의 경우에, 최종 단계가 필요한데, 이것은 (I, R2=R3=H)을 대응 알데하이드 또는 케톤, R5COR6과 적절한 용매에서 실온에서 반응하는 것으로 이루어진다. 이 반응에서 사용되어지는 적절한 용매는 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 알칸올(C1-C6), 보다 바람직하게는 메탄올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실례로는 인간 또는 비인간 포유동물의 불안 치료 및 예방용 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실례는 인간 또는 비인간 포유동물의 간질 치료 및 예방용 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실례로는 인간 또는 비인간 포유동물의 수면 장애 치료 및 예방용 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실례로는 인간 또는 비인간 포유동물의 불면증 치료 및 예방용 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실례로는 인간 또는 비인간 포유동물의 진정-최면 유도용 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실례로는 인간 또는 비인간 포유동물의 마취 유도용 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실례로는 인간 또는 비인간 포유동물의 수면 및 그 지속을 유도하는데 필요한 시간을 조절하는 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실례로는 인간 또는 비인간 포유동물의 근이완을 유도하는데 필요한 시간을 조절하는 의약을 제조하는 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 겪는 인간 또는 비인간 포유동물의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 이것은 일반식(1)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 동질이상체, 하이드레이트, 호변체, 용매 화합물, 및 입체 이성질체를 필요에 따라 치료학적으로 효과적인 양으로 약제학적으로 수용가능한 희석액 또는 담체와 함께 상기 인간 또는 비인간 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, GABAA 수용체 조절과 관련된 질병으로는 α1- GABAA 수용체 조절 및/또는 α2-GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 들 수 있다. 이러한 질병의 비제한적 목록은 불안, 간질, 불면증을 포함한 수면 장애 등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 실례는 일반식(1)의 화합물 또는 치료학적으로 비활성 담체와 관련된 약제학적으로 수용가능한 염, 동질이상체, 하이드레이트, 호변체, 용매 화합물, 및 입체 이성질체를 포함한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
가장 적절한 루트는 치료 조건의 특성에 따라 의존하겠지만, 이 조성물은 경구, 직장내, 및 (피하, 근육 및 정맥내를 포함함)비경구 투여에 적절한 것을 포함한다. 본 발명의 가장 바람직한 루트는 경구 루트이다. 조성물은 통상적으로 단위 투약 형태로 제공되며, 약제학 기술 분야에 공지된 소정의 방법에 의해 제조될 수 있다.
활성 화합물은 종래의 약제학적 합성 기술에 따라 약제학적 담체와 합성될 수 있다. 이 담체는 투여 목적의 조제약 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는데, 예컨대, 경구 또는 비경구용(복강내 주사 또는 주입을 포함)을 취할 수 있다. 경구 투약 형태용 조성물을 제조할 때, 소정의 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 유용한 약제학적 매질로는 예를 들어, 경구용 액체 조제약(예컨대, 예를 들어, 서스펜션, 용액, 에멀션 및 엘릭시르(elixirs))의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향 제제, 방부 제제, 착색 제제, 등 ; 에어로졸 : 또는 경구용 고체 조제약(예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제와 같음)의 경우, 담체, 예컨대 전분, 설탕, 미정질 셀룰로오스, 희석액, 과립 제제, 윤활 제제, 결합 제제, 분해 제제 등을 들 수 있으며, 경구용 고체 조제약이 경구용 액체 조제약보다 바람직하다.
이들의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 바람직한 경우 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
사용을 위한 적절한 투약 범위는 일일 1회 투여될 경우 또는 필요에 따라 나누어 투여될 경우 일일당 투여 약 0.01mg 내지 100.00mg이다.
본 발명의 화합물은 α1- 및 α2-GABAA 수용체에 대해 고도한 친밀도를 갖는다. 생체 외 결과는 진정-최면 시험에서 수득된 생체 내 결과와 일치한다.
수득된 결과에 따라, 본 발명의 특정 화합물은 종래 기술의 화합물 졸피뎀과 유사하거나 또는 보다 고도한, 생체외 및 생체 내 양측에서 약제학적 활성을 갖는 것이 입증되었다. 모든 이러한 결과는 α1- 및 α2-GABAA 수용체에 의해 조절된 질병 또는 조건, 예컨대, 수면 유도, 진정 유도 또는 근 이완 유도가 필요한 불면증 또는 마취에서 이들의 용도를 지지한다.
본 발명 화합물의 약제학적 활성은 하기에 예시된 바와 같이 측정되었다.
a) 리간드 -결합 분석. α 1 - 및 α 2 - GABA A 수용체용 시험 화합물의 친밀도의 측정
시험시 체중 200-250g의 숫컷 Sprague-Dawley 쥐를 사용하였다. 동물을 절두(decapitation)한 후, 뇌(대부분 α2- GABAA 수용체를 포함한 조직) 및 촉수(대부분, α2-GABAA 수용체를 포함한 조직)를 제거하였다. J. Lameh 등(Prog. Nouro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000) 및 H. Noguchi 등(Eur J Pharm, 434, 21-28, 2002)의 방법에 따라 약간 변형하여 막을 제조하였다. 조직을 계량할 때, 이들은 50mM 트리스ㆍHCl(pH 7.4), 1 : 40(v/v), 또는 척수의 경우에는 수크로오스 0.32M을 현탁시키고, 균질화하고 이어서 20,000g에서 10분 동안 7℃에서 원심분리시킨다. 결과된 팰릿을 동일한 조건하에서 다시 현탁시키고 다시 원심분리하였다. 최종적으로, 이 팰릿을 최소 부피로 재현탁하고, 밤새 -80℃에서 유지하였다. 다음날, 최종 팰릿이 뇌의 경우 1 : 10(v/v) 및 척수의 경우 1 : 5(v/v)의 비로 재현탁될 때까지 이 공정을 반복하였다.
방사성 동위원소 식별 플루마제닐(flumazenil)을 사용하여 길항적 시험에 의해 친밀도를 측정하였다. 이 시험은 S.Arbills 등(Eur J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986) ; 및 Y. Wu 등(Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995)에 기술된 방법에 따라, 96-웰 마이크로티터 플레이트를 사용하여 수행하였다. 스터디 수용체, 플루마제닐(1nM의 최종농도에서 방사성 동위원소 식별) 및 시험 화합물의 상승 농도의 시험 화합물을 포함하는 막을 (50mM[pH7.4]트리스ㆍHCl 버퍼에서의 230μl의 전체 부피에서) 배양하였다. 동시에, 막은 방사성 동위원소 식별표시된 플루마제닐(전체 결합,100%)로 및 상승 농도의 비방사성 동위원소 식별표시된 플루마제닐(비-특정 결합, 방사성 동위원소 식별표시된 리간드의 평가 %)의 존재하에 배양하였다. 반응은 방사성 식별표시된 리간드를 부가함에 의해 시작하였고, 60분동안 4℃에서 배양하였다. 배향 기간의 말미에서, 200μl의 반응물을 멀티스크린 플레이트(밀리포어(Millipore))에 전달하고 그리고 진공 매니폴드를 사용하여 여과하고 그리고 냉각 시험 버퍼로 3회 세척하였다. 멀티스크린 플레이트에는 수용체 및 이 수용체에 결합된 방사성 동일원소 식별표시된 리간드를 포함하는 막을 보유하는 GF/B 필터가 장착되어 있다. 세척후, 플레이트를 방치하여 건조하였다. 건조될 때, 신틸레이션(scintillation) 액체를 부가하고 교반하면서, 밤새 방치하였다. 다음날 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 마이크로베타 신틸레이션 카운터를 사용하여 플레이트를 카운트하였다.
결과 분석을 위해서, 시험 화합물의 모든 농도에 대한 특정 결합 퍼센테이지는 다음과 같이 계산된다.
% 특정 결합 = (X-N/T-N) x 100
여기서,
X : 화합물의 모든 농도에 대한 결합 리간드의 양
T : 방사성 동위원소 식별표시된 리간드에 결합되는, 전체 결합, 최대 양
N : 사용되는 수용체와 관련없이 비 특정 방식으로 결합된 방사성 동위원소 식별표시된 리간드의 비 특정 결합 량
화합물의 모든 농도는 3 중으로 시험하였고, 이들의 평균값은 % 특정 결합 대 화합물의 농도의 시험 값을 측정하는데 사용된다. 친밀도 데이터는 10-5 M 및 10-7 M 농도에서 % 억제율로서 표현된다. 이 시험의 결과는 표 1 및 2에 예시하였다.
화합물 %억제율 10-5M %억제율 10-7M
실시예 3 98.7 55.9
실시예 6 99.0 59.1
실시예 7 46.1 0.9
실시예 8 97.6 25.2
실시예 9 98.5 24.2
졸피덴 73.6 --
표 2. GABA A 수용체의 α 2 -서브유닛에 대한 친밀도
화합물 %억제율 10-5M %억제율 10-5M
실시예 3 80.8 25.8
실시예 6 71.6 2.0
실시예 8 88.6 11.2
실시예 9 86.6 21.9
졸피뎀 74.1 19.9
b) 진정-최면 작용의 생체내 예측치
이들 화합물의 생체내 효과는 쥐들에 대한 진정-최면 예측 시험에 의해 평가된다. (D. J. Sanger 등., Eur J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996 ; 및 G. Griebel 등., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999)
시험시, 22-26g으로 계량된 5-8 숫컷 CD1 쥐의 그룹을 사용하였다. 시험 화합물을 단일 등분자 복강내 투약으로 투여하였고, 10mL/kg의 부피로 트윈(Tween) 1방울로 0.25% 한천 배지에서 현탁하였다. 스마트 시스템(Smart System)(Panlab, S.L., 스페인)을 사용하여, 이동거리 cm가 각 쥐에 대해서 투약 후 30분 주기 동안 5분 간격에서 기록되었다. 처치된 동물 대 대조 동물의 억제 이동 거리(처음 5분은 무시) 퍼센트를 계산하였다. 이 시험의 결과를 표 3에 예시하였다.
표 3 쥐들의 진정-최면 작용의 생체내 측정
화합물 %자율 운동성 억제율
실시예 3 92.03
실시예 6 93.42
실시예 7 25.05
실시예 8 90.16
실시예 9 92.03
졸피뎀 91.70
실제로, 투약 응답 곡선이 수득될 때, 실시예 3의 화합물은 이 분석에서 포지티브 대조로서 사용되는 종래 기술 화합물, 졸피뎀(ID50 = 4.4μmol/kg)에 비교하여, 자율 운동성(ID50 =1.9μmol/kg)을 억제하는 유효성이 더 큰 2개 폴드를 생체내 에서 나타내고 있다.
다음의 비 제한적 실시예는 본 발명의 범위를 예시한 것이다.
실시예 A : 중간 케토에스테르 화합물의 제조(III, R=CH3)
Figure 112008055032849-PCT00005
메탄올의 (II)(1eq)의 용액에 메탄올에서 농축된 H2SO4 용액을 방울씩 부가하였다. 이 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반하였다. 이 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/NaOH 1N 및 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하여 여과해내고, 용매를 진공하에서 제거하여 케토에스테르(III, R=CH3)을 제공하였다.
Figure 112008055032849-PCT00006
실시예 B : 중간 브로모케토에스테르 화합물(IV, R= CH 3 )의 제조
Figure 112008055032849-PCT00007
아세트 산의 (III, R=CH3)(1eq)의 용액에 아세트산의 브롬(2.2eq)의 용액을 방울씩 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로메탄/NaOH 1N로 그리고 디클로메탄/물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하여 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 브로모케토에스테르(IV, R=CH3)를 제공하였다.
Figure 112008055032849-PCT00008
MS(ES) m/z = 285(M), 287(M+2H)
HPLC = 100%
실시예 C : 중간 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일-아세트산 에스테르 화합물(VI, R = CH 3 )의 제조
Figure 112008055032849-PCT00009
아세토니트릴에서의 (IV R =CH3)(1eq)의 용액에 아세토니트릴에서의 (V)(1.2eq)의 용액을 부가하였다. 이 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그리고 잔류물을 디클로로메탄/HCl 1N 및 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하여 여과하고, 그리고 용매를 진공하에서 제거하여 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트 산 에스테르(VI, R=CH3)를 제공하였다.
Figure 112008055032849-PCT00010
MS(ES) m/z = 295(MH+)
HPLC = 100%
실시예 D : N'- 아실이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일- 아세트 산 하이드라자이드( I, R 2 = R 4 CO)를 제조하는 일반적 방법
Figure 112008055032849-PCT00011
디클로로메탄에서의 (I, R2 = H)의 용액에 디클로로메탄에서의 N(C2H5)3(2eq)의 용액을 부가하였다. 이혼합물에 디클로로메탄에서의 R4COCl(1.2eq)의 용액을 방울씩 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24h동안 교반하였다. 이 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물을 디클로로메탄/NaOH 1N, 디클로로메탄/HCl 1N 및 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하여 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 N'-아실 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드(I, R2= R4CO)를 제공하였다.
실시예 1 및 2의 화합물을 이 공정에 따라 제조하였다.
실시예 1 : N'-[2-(6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-아세틸]-하이드라자이드
Figure 112008055032849-PCT00012
MS(ES) m/z = 405(MH+)
HPLC = 83%
실시예 2 : (6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)- 아세트 산 N'-아세틸- 하이드라자이드
Figure 112008055032849-PCT00013
MS(ES) m/z = 307(MH+)
HPLC = 89%
실시예 E : 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일-아세트산 하이드라자이드(I)의 일반적 제조 방법
Figure 112008055032849-PCT00014
메탄올에서의 (VI)(1eq)의 용액에 메탄올에서의 (치환된) 하이드라진(VII)의 용액(5eq)을 부가하였다. 이 혼합물을 환류에서 24시간동안 교반하였다. 이 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/HCl 1N 및 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에 대해 건조하여 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드(I)를 제공하도록 하였다.
실시예 3-6의 화합물을 이 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3 : (6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)- 아세트 산 하이 드라진
Figure 112008055032849-PCT00015
MS(ES) m/z = 312(MH+)
HPLC = 100%
실시예 4 : 2-(6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-N-모르폴린-4-일- 아세트아미드
Figure 112008055032849-PCT00016
MS(ES) m/z = 365(MH+)
HPLC = 100%
실시예 5 : 2-(6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-N-[1,2,4] 트리 아졸-4-일- 아세트아미드
Figure 112008055032849-PCT00017
MS(ES) m/z = 347(MH+)
HPLC = 100%
실시예 6 : (6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-아세트산 N- 메틸 -하 이드라자이드
Figure 112008055032849-PCT00018
MS(ES) m/z = 309(MH+)
HPLC = 87%
실시예 F : 알킬 -(또는 아릴-) 이덴 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일- 아세트 산 하이드라자이드( I, NR 2 R 3 = NCR 5 R 6 )의 일반적 제조 방법
Figure 112008055032849-PCT00019
Figure 112008055032849-PCT00020
메탄올에서의 (I, R2 = R3 = H)(1eq)의 용액에 메탄올에서의 R5COR6(알데하이드 또는 케톤(5eq)의 용액을 부가하였다. 이 혼합물에 아세트 산 몇방울을 부가하였다. 이 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/물로 추출하였다. 이 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 알킬-(또는 아릴-)이덴 이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일-아세트 산 하이드라자이드(I, NR2R3 = NCR5R6)를 제공하도록 하였다.
실시예 7-9의 화합물을 이 실시예에 따라 제조하였다.
실시예 7 : (6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 아세트 산(4- 클로로벤질이덴 )- 하이드라자이드
Figure 112008055032849-PCT00021
MS(ES) m/z = 418(MH+)
HPLC = 89%
실시예 8 : (6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-아세트산 에틸이덴 - 하이드라자이드
Figure 112008055032849-PCT00022
MS(ES) m/z = 321(MH+)
HPLC = 86%
실시예 9 : (6- 메틸 -2-p-톨일- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-아세트산 이소프로필이덴 - 하이드라자이드
Figure 112008055032849-PCT00023
MS(ES) m/z = 335(MH+)
HPLC = 89%
실시예 10 : 5mg 정제
실시예 3의 화합물 5.0 mg
콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.6 mg
크로스카르멜로스 12.0mg
타르크 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
폴리소르베이트 80 1.0mg
락토스 75.0mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 3.0mg
포릴에틸렌 글리콜 4000 0.5mg
티타늄 디옥사이드 E171 1.5mg
미정질 셀룰로오스 q.s. to 125.0mg
실시예 11 : 10mg 캡슐
실시예 3의 화합물 10.0mg
콜로이달 실리콘 디옥사이드 0.6mg
크로스포비돈 12.0mg
타르크 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
라우릴 설페이트 소디움 1.5mg
락토스 77.0mg
젤라틴 28.5mg
티타늄 디옥사이드 E171 1.5mg
인디고틴 E132 0.02mg
미정질 셀룰로오스 q.s. to 155.0mg
실시예 12 : 0.5g 구강 드롭제
실시예 3의 화합물 0.5g
프로필렌 글리콜 10.0g
글리세린 5.0g
사카린 소디움 0.1g
폴리소르베이트 80 1.0g
레몬 향료 0.2g
에탄올 25.0mL
정제 수 q.s. to 100.0mL
실시예 13 : 2.5mg 정제
실시예 3의 화합물 2.5mg
콜로이달 실리콘 디옥사이드 0.6mg
크로스카르멜로스 소디움 12.0mg
타르크 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
폴리소르베이트 80 1.0mg
락토스 75.0mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 4000 0.5mg
티타늄 디옥사이드 E171 1.5mg
미정질 셀룰로오스 q.s. to 125.mg
실시예 14 : 5mg 캡슐
실시예 3의 화합물 5.0mg
콜로이달 실리콘 디옥사이드 0.6mg
크로스피비돈 12.0mg
타르크 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
라우릴 설페이트 소디움 1.5mg
락토스 77.0mg
젤라틴 28.5mg
티타늄 디옥사이드 E171 1.5mg
인디고틴 E132 0.02mg
미정질 q.s. to 155.0mg
실시예 15 : 2.5g 구강 드롭제
실시예 3의 화합물 0.25g
프로필렌 글리콜 10.0g
글리세린 5.0g
사카린 소디움 0.1g
폴리소르베이트 80 1.0g
레몬 향료 0.2g
에탄올 25.0mL
정제 q.s. to 100.0mL
이에 따라, 본 발명은 부작용의 위험성이 낮은 신규한 GABAA 수용체, 특히 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트 산 하이드라자이드를 제공하게 된다.

Claims (21)

  1. 일반식(I)의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 하이드라자이드 화합물 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 동질이상체, 하이드레이트, 호변체, 용매 화합물, 및 입체 이성질체로서,
    Figure 112008055032849-PCT00024
    여기서,
    R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6) 및 시클로알킬(C3-C6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 시클로알킬(C3-C6) 및 R4CO로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R2 및 R3 모두, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환되는 5-6원(membered) 헤테로사이클 고리 또는 NCR5R6 그룹을 형성할 수 있고 ;
    R4는 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ;
    R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6) 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ;
    R6는 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 ;
    또는 R5 및 R6는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5-6원 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 하이드라자이드 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R2 및 R3은 수소, 아세틸 및 2-티오펜카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1-모르포리닐 및 1,2,4-트리아진-4-일로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하거나 또는 에틸이덴아미노, 이소프로필이덴아미노 및 4-클로로벤질이덴아미노로부터 선택된 NCR5R6를 형성할 수 있는 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 하이드라자이드 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이
    티오펜-2-카르복실산 N'-[2-(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세틸]-하이드라자이드 ;
    (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트산 N'-아세틸-하이드라자이드 ;
    (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드 ;
    2-(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-모르포린-4-일-아세트아미드 ;
    2-(6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[1,2,4]트리아졸-4-일-아세트아미드 ;
    (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 N-메틸-하이드라자이드 ;
    (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 (4-클로로벤질이덴)-하이드라자이드 ;
    (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 에틸이덴-하이드라자이드 ; 및
    (6-메틸-2-p-톨일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 이소프로필이덴-하이드라자이드로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트 산 하이드라자이드 화합물.
  4. 청구항 제 1 항에 규정된 일반식(1)의 화합물의 제조 방법으로서,
    R이 직쇄 또는 측쇄 알킬(C1-C6) 또는 페닐알킬(C1-C3) 그룹인 하기 일반식(VI)의 중간 화합물과,
    Figure 112008055032849-PCT00025
    R1, R2 및 R3가 일반식(1)에 규정된 것과 같은
    일반식(VII)의 적절한 하이드라진 화합물과 반응시키는 단계,
    Figure 112008055032849-PCT00026
    및, 택일적으로, 자유 염기 형태로 결과된 화합물을 이들의 약제학으로 수용가능한 염을 형성하도록 적절한 산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    추가 단계로, R이 일반식(VI)에 규정된 바와 같은,
    Figure 112008055032849-PCT00027
    하기 일반식(IV)의 화합물을 2-아미노-5-메틸피리딘(V)과 반응시켜서 화합물(VI)을 제공하도록 하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R이 메틸인 일반식(VI)의 중간 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R이 메틸인 일반식(IV)의 중간 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. R2가 R4CO인 청구항 1에 규정된 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물(I, R2=H)과 R4가 상기 규정된 바와 같은 대응산 클로라이드 R4COCl을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  9. NR2R3가 NCR5R6인 청구항 1에 규정된 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물(I, R2=R3=H)과 R5 및 R6가 상기 규정된 바와 같은 대응 알데하이드 또는 케톤 R5COR6을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 인간 또는 비인간 포유동물의 GABAA 수용체 조절과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 치료제를 제조하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서,
    GABAA 수용체가 a1-GABAA 수용체 인 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  12. 제 10 항에 있어서,
    GABAA 수용체가 a2-GABAA 수용체 인 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  13. 인간 또는 비인간 포유동물의 불안을 치료 또는 예방하는 치료제를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  14. 인간 또는 비인간 포유동물의 간질을 치료 또는 예방하는 치료제를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  15. 인간 또는 비인간 포유동물의 수면 장애를 치료 또는 예방하는 치료제를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  16. 인간 또는 비인간 포유동물의 불면증을 치료 또는 예방하는 치료제를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  17. 인간 또는 비인간 포유동물의 진정-최면을 유도하는 처치제를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  18. 인간 또는 비인간 포유동물의 마취를 유도하는 처치제를 제조하는 것을 특징 으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  19. 인간 또는 비인간 포유동물의 수면 및 이것의 지속을 유도하는 필요 시간을 조절하는 처치제를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  20. 인간 또는 비인간 포유동물의 근이완을 유도하는 처치제를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 규정된 화합물의 용도.
  21. 청구항 1에 규정된 치료학적으로 효과적인 양의 화합물과 적절한 양의 약제학적인 첨가물 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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