ES2245894B1 - Mejoras en el objeto de la patente de invencion n.p200301746 que se refiere a "n-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados". - Google Patents

Mejoras en el objeto de la patente de invencion n.p200301746 que se refiere a "n-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados".

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Abstract

Consiste en nuevas N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il)-fenil]-sulfonamidas, así como su preparación. Sus usos para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A y sus composiciones.

Description

Mejoras en el objeto de la patente de invención nº P200301746 que se refiere a: "N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas y composiciones y métodos relacionados".
Sector técnico
Esta invención se encuadra en el sector técnico de agentes con afinidad sobre el receptor GABA-A, más concretamente en el relativo a las pirazolo[1,5-a]pirimidinas.
Divulgación de la invención
En nuestra Patente de Invención Nº P200301746 se reivindican las N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas de fórmula (I)
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde
R_{1} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{6}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N (dialquil (C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil;
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}) y cicloalquil(C_{3}-C_{6});
o bien
R_{1} y R_{2} forman un ciclo de estructura:
2
donde n es un entero de 0 a 3 inclusive;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, -COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{7} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil; y
R_{8} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril sustituido o no; a condición de que:
R_{1} no puede ser p-tolil y R_{2} metil y R_{3} benzoil simultáneamente; y
R_{1} no puede ser p-tolil y R_{2} etil y R_{3} furanil-2-carbonil simultáneamente.
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de fórmula (I)
3
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde
R_{1} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), \omega,\omega,\omega-trifluoroalquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{6}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, fenil disustituido, fenilalquil(C_{1}-C_{6}), fenilalquenil(C_{2}-C_{6}), furanil, furanil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, pirazolil, pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido; y
R_{2} y R_{3} tienen los significados antedichos.
Preferentemente, R_{1} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, 2-feniletenil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2,4-diclorofenil, 3,4-diclorofenil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-tienil, 5-metil-4-isoxazolil, 5-metil-2-trifluorometil-3-furil, 4-(4-morfolinil)-3-piridil, 2,4-dimetil-5-tiazolil, ciclopropil, bencil, vinil, 3,5-dimetil-4-isoxazolil, 1,3,5-trimetil-4-pirazolil y ciclopentilmetil, R_{2} se selecciona entre hidrógeno, metil, etil, n-propil, n-butil y 2-propinil, o bien R_{1} y R_{2} forman junto con el grupo -N-SO_{2}- un anillo de isotiazolidina-1,1-dióxido, de tal manera que R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un grupo 1,3-propileno, y R_{3} se selecciona entre ciano, benzoil, 4-fluorobenzoil, 4-metilbenzoil, 4-metoxibenzoil, 5-metil-1,2,4-oxadiazolil-3-il, piridil-2-carbonil, piridil-4-carbonil y tiofen-2-carbonil.
El término sales farmacéuticamente aceptables, según se utiliza aquí, incluye cualquier sal tanto con ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como el bromhídrico, el clorhídrico, el fosfórico, el nítrico, el sulfúrico, el acético, el adípico, el aspártico, el bencenosulfónico, el benzoico, el cítrico, el etansulfónico, el fórmico, el fumárico, el glutámico, el láctico, el maleico, el málico, el malónico, el mandélico, el metansulfónico, el 1,5-naftalendisulfónico, el oxálico, el piválico, el propiónico, el p-toluensulfónico, el succínico, el tartárico y similares.
Específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos siguientes:
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-propan-2-sulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-etansulfonamida;
7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-etansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-feniletenesulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-cianobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-cianobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-cianobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-nitrobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-nitrobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-tiofensulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-5-metil-4-isoxazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-trifluorometil-5-metil-3-furilsulfona-
mida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-6-(morfolin-4-il)-3-piridilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-dimetil-5-tiazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopropilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}–vinilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-1,3,5-trimetil-4-pirazolilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-butansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopentilmetansulfonamida;
N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida; y
N-etil-N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
De la misma manera que los compuestos de la patente principal, los compuestos de la presente invención también son activos frente al receptor GABA-A y en concreto frente a las subunidades \alpha1 y \alpha2 de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones en que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, de la sedación o de la relajación muscular.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también es proporcionar un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
De la misma manera que en la patente principal, otro aspecto de la presente invención también es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con excipientes terapéuticamente inertes.
De la misma manera que en la patente principal, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse según la reacción del Esquema 1
Esquema 1
4
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los valores indicados anteriormente y Q es un grupo saliente adecuado seleccionado entre N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquiltio (C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}). Preferentemente Q se elige entre dimetilamino, metiltio y metoxi.
La reacción entre el amino pirazol de fórmula general (III) y la adecuadamente sustituida 1-aril-2-propen-1-ona (II) se lleva a cabo en un disolvente prótico o aprótico polar inerte tal como ácido acético glacial, etanol, metanol, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a temperaturas comprendidas entre 50º y 130ºC. El tiempo de reacción es de varias horas, transcurridas las cuales se elimina el disolvente y se reparte el residuo obtenido entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano. El crudo resultante de evaporar a sequedad la fase orgánica puede purificarse por uno de los siguientes métodos: (a) cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de etilo o diclorometano/metanol como eluyente; o (b) cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc).
El intermedio de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino (intermedio (VI)) puede obtenerse siguiendo la secuencia de reacciones del Esquema 2.
Esquema 2
5
donde R_{1} y R_{2} tienen los significados indicados anteriormente.
Las sulfonamidas de fórmula (IV) se preparan según el método descrito por R. H. Uloth et al (J. Med. Chem., 9, 88-96, 1966).
La correspondiente alquilación de las sulfonamidas (IV) para alcanzar los intermedios de fórmula (V) se efectúa, según metodología bien conocida por los expertos en química orgánica, vía formación del correspondiente anión y posterior reacción con un haluro de alquilo.
Las enaminonas de fórmula (VI) se preparan de acuerdo con los métodos generales de síntesis de enaminas descritos por J. M. Domagala et al (J. Heterocyclic Chem., 26(4), 1147-58, 1989); y K. Sawada et al (Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813, 2001), por reacción entre la correspondiente acetofenona y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida (DMADMF) o el reactivo de Bredereck (tert-butoxibis(dimetilamino)metano).
Alternativamente, los intermedios de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino y R_{2} es metilo (VII), pueden prepararse según el Esquema 3.
Esquema 3
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En la transformación de (IV) a (VII), tiene lugar la formación de la enaminona y simultáneamente la formación de la N-metil-sulfonamida como resultado del aprovechamiento de las propiedades como agente metilante del dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida.
El intermedio (VII) también puede prepararse según el Esquema 4.
Esquema 4
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La ventaja que presenta este procedimiento radica en que la formación de la sulfonamida se efectúa en la última etapa. Como consecuencia, cuando se preparan amplias series de productos, se reduce el número total de pasos de síntesis. Por otra parte, según se pone de manifiesto en el esquema, en la transformación de (VIII) a (IX) tienen lugar de forma encadenada y en un solo paso las tres reacciones siguientes: (a) formación de la enaminona; (b) metilación de la trifluoroacetamida; y (c) desacilación para rendir la amina N-metilada. La posterior reacción de (IX) con el cloruro del ácido sulfónico correspondiente conduce a la obtención del intermedio (VII).
La obtención de los intermedios (VII) por reacción entre los intermedios (IV) y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida no ha sido descrita hasta el presente en la literatura química y constituye otro aspecto de la presente invención.
Asimismo, la obtención de los intermedios (VII) por reacción entre la N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (VIII) y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida, seguido de la formación de la sulfonamida por reacción con el correspondiente cloruro de ácido sulfónico, tampoco han sido descritas hasta el presente en la literatura química y constituyen otro aspecto de la presente invención.
A partir de los compuestos de fórmula general (I) es posible la obtención de sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con los ácidos correspondientes.
Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la presente invención también presentan, al igual que los compuestos de la patente principal, una relevante afinidad por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A, según se demuestra en las Tablas 1 y 2. Estos resultados in vitro se han corroborado en las pruebas de sedación-hipnosis in vivo, cuyos resultados se recogen en la Tabla 3.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos compuestos de la presente invención manifiestan sorprendentemente unas actividades farmacológicas tanto in vitro como in vivo análogas o superiores a los compuestos del estado de la técnica y de la patente principal. Todos estos resultados apoyan su uso en todas aquellas enfermedades o situaciones moduladas por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A en las que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscu-
lar.
Las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se han determinado siguiendo la metodología descrita en la patente principal, según se detalla en los epígrafes a) y b).
(a) Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de las compuestos por las subunidades \alpha1 y \alpha2 del receptor GABA-A
Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200-250 g en el momento del experimento. Tras decapitación del animal, el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha1 del receptor del
GABA-A) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad \alpha2 del receptor del GABA-A) fueron extraídos. La preparación de las membranas se realizó según el método descrito por J. Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000). Los tejidos, una vez pesados, se suspendieron en tampón tris\cdotHCl 50 mM pH 7.7 en una relación 1:40 (P/V) y fueron homogeneizados. A continuación, se centrifugaron a 20000 g durante 10 min a 7ºC. El pellet obtenido se resuspendió en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet final obtenido se resuspendió en el mínimo volumen y se guardó durante la noche congelado a -80ºC. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10
(P/V).
Para estudiar la afinidad de los compuestos se realizaron ensayos de competición utilizando como ligando marcado flumazenilo. Los ensayos se realizaron según los métodos descritos por S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu et al. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995). Se incubaron las membranas que contienen los receptores objetos de estudio, el flumazenilo marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM, y concentraciones crecientes de la entidad química a estudiar, en un volumen total de 500 \mul en tampón de ensayo Tris\cdotHCl 50 mM pH 7.4. En paralelo, se incubaron las membranas únicamente con el flumazenilo marcado (totales, 100% unión) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar (inespecífico, estimación del % de unión inespecífica del ligando marcado). Las reacciones se iniciaron al añadir el ligando marcado y se incubaron durante 60 minutos a una temperatura de 0ºC. Al finalizar el periodo de incubación, los tubos se filtraron utilizando un "harvester" Brandel modelo M-48R, y se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. El "harvester" contiene un filtro GF/B en el cual quedan retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que se ha unido a éstos. Los filtros son retirados y se dejan secar. Una vez secos, se cortan, se introducen en viales y se les añade líquido de centelleo dejándose durante toda la noche en agitación hasta el día siguiente que se procede a su contaje. Para el contaje se utilizó una contador de centelleo Packard modelo Tricarb.
Para el análisis de los resultados se calculó el % de unión específica para cada concentración del compuesto a estudiar según:
% unión específica = (X – I / T - I) * 100
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donde,
X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto.
T: totales, cantidad máxima unida del ligando marcado.
I: inespecífico, cantidad de ligando marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor de estudio.
Cada concentración de compuesto se ensayó por duplicado y con el valor medio se obtuvieron los valores experimentales de % de unión específica representándose frente a la concentración de compuesto. Los valores así obtenidos se ajustaron a una ecuación para ensayos de competición (SigmaPlot, SPSS Inc.) calculándose el valor de la CI_{50} (concentración del compuesto que inhibe el 50% de la unión específica). A partir de los valores de CI_{50} se calcularon las K_{i} (constantes de inhibición) según la fórmula de Cheng-Prusoff (Y. Cheng y W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23), 3099-3108, 1973). En la presente invención, los datos de afinidad para la subunidad \alpha2 se expresan como % de inhibición a las concentraciones de 10^{-5} M y 10^{-7} M. Los resultados de estas pruebas se detallan en las
Tablas 1 y 2.
TABLA 1 Afinidad por la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A
8
9
TABLA 2 Afinidad por la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A
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11
(b) Determinación de la actividad predictiva de sedación-hipnosis in vivo
Los efectos in vivo de estos compuestos fueron evaluados mediante una prueba predictiva de sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger et al., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel et al., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Se utilizaron grupos de 5 a 8 ratones macho CD1 de 22 a 26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos se administraron, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de administración de 10 ml/Kg. Los animales control recibieron sólo vehículo. Se cuantificó, mediante un Actisystem DAS16 (Panlab SL), el desplazamiento (número de contajes) realizado por los animales durante 30 min, en intervalos de 5 min, tras la administración de los compuestos. Se calculó el porcentaje de inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales control despreciando los primeros 5 min. Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 Determinación de la sedación-hipnosis en ratón
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13 
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Ejemplo 1 Procedimiento general para la obtención de las N-metil-enamino-sulfonamidas de formula general (VI) siguiendo el Esquema 2 N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-etansulfonamida
2 g (8.8 mmoles) de N-(3-acetil-fenil)-etansulfonamida se disuelven en 15 ml de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y se calienta a 150ºC durante 12 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.4 g (R = 56%) correspondientes a la N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-etansulfonamida.
0.25 g (0.89 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-etansulfonamida se disuelven en 6 ml de N,N-dimetilformamida seca. Sobre la disolución formada, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, se adicionan 0.043 g (1.08 mmoles) de hidruro sódico. Después de agitar durante 30 minutos, se adicionan 0.15 g (0.98 mmoles) de yoduro de etilo y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 5 h. Sobre la mezcla de reacción se adicionan 1 ml de agua y después 20 ml de NaOH 0.5 M. Se extrae con 3 x 25 ml de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavan con 25 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 0.25 g (R = 90%) en forma de un aceite que corresponde a la N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil] fenil]-N-etil-etansulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.12 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.94 (3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15 (3H, s), 4.79 (2H, q, J = 8.2 Hz), 5.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.77-7.84 (3H, m).
HPLC = 99%.
Siguiendo el procedimiento general descrito se preparan:
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-etil-isopropansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.18-3.25 (1H, m), 3.82 (2H, q, J = 7. 6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 7.85-7.87 (1H, m).
HPLC = 99.4%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-propil-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.83 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.31-1.36 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 12 Hz), 7.42-7.51 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.77-7.78 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m).
HPLC = 88.8%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-propil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42-1.51 (2H, m), 2.71 (1H, s), 2.94 (3H, s), 3.02 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (3H, s, J = 12.4 Hz), 3.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.39-7.47 (2H, m), 7.78-7.85 (3H, m).
HPLC = 98%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-propil-isopropansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.45-1.51 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.77-7.87 (3H, m).
HPLC = 99.6%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-butil-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.81 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25-1.31 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.64 (2H, t, J =
6.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 12 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 12 Hz), 7.76-7.77 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m).
HPLC = 98%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-butil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.3-1.46 (7H, m), 2.94 (3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.17 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.63 (1H, d), 7.39-7.47 (2H, m), 7.78-7.85 (3H, m).
HPLC = 98.1%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-butil-isopropansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28-1.34 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.41-1.45 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.16-3.24 (4H, m), 3.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m).
HPLC = 99.4%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-propargil-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.5 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.94 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.46 (2H, s), 5.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.63-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, m, J = 12 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 8.09 (1H, t, J = 2 Hz).
HPLC = 98.8%.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-propargil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.4 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.94 (3H, s), 3.14-3.22 (5H, m), 4.47 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.78-7.85 (3H, m), 8.05 (1H, t, J = 2 Hz).
MS (ES) m/z = 321 (MH+).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-propargil-isopropansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.37 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.34-3.41 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 2.8 Hz), 5.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.78-7.87 (2H, m), 7.99-8.00 (1H, m).
HPLC = 81%.
Ejemplo 2 Procedimiento general para la obtención de las N-metil-enamino-sulfonamidas de formula general (VII) siguiendo el Esquema 3 N-(3-acetilfenil)-1-propano-sulfonamida
1 g (7.4 mmoles) de 3-aminoacetofenona se disuelven en 35 ml de diclorometano seco. Sobre la disolución resultante enfriada a 0ºC se adicionan 0.89 ml (11.09 mmoles) de piridina anhidra y 1.26 g (8.87 mmoles) del cloruro del ácido 1-propanosulfónico. La mezcla de reacción se mantiene 20 h en agitación a temperatura ambiente y en atmósfera inerte. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre 15 ml de agua. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 2 x 15 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 ml de agua y se secan en presencia de sulfato sódico anhidro. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad, conduce a un sólido amarillo que pesa 1.8 g
(R = 100%)correspondiente a la N-(3-acetilfenil)-1-propano-sulfonamida y que se utiliza directamente para la siguiente reacción.
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-1-propano-sulfonamida
1 g (4.14 mmoles) de N-(3-acetilfenil)-1-propano-sulfonamida se disuelven en 10 ml de N,N-dimetilformamida. Sobre la disolución resultante se adicionan 2.77 ml (20.74 mmoles) de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y se calienta a 150ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida obteniéndose una aceite. Este se trata con una mezcla de acetato de etilo-éter etílico. Precipita una pequeña cantidad de sólido que se deshecha. El filtrado se evapora a sequedad, se disuelve en diclorometano, se lava la fase orgánica con 4 x 50 ml de agua y se evapora a sequedad. Se obtienen 1.23 g (R = 96%) correspondientes a la N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil] fenil]-N-metil-1-propano-sulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.91-2.97 (5H, m), 3.15 (3H, a), 3.35 (3H, s), 5.66 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.36-7.52 (2H, m), 7.73-7.88 (3H, m).
Siguiendo el procedimiento general descrito se preparan:
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-butansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.5 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97-3.03 (5H, m), 3.18 (3H, a), 3.39 (3H, s), 5.7 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.77-7.87 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.9-7.91 (1H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-ciclopentilmetansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22-1.3 (2H, m), 1.55-1.63 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.27-2.4 (1H, m), 2.86-2.93 (5H, m), 3.15 (3H, a), 3.34 (3H, s), 5.67 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.37-7.52 (2H, m), 7.44-7.98 (3H, m).
Ejemplo 3 Procedimiento general para la obtención de las N-metil-enamino-sulfonamidas de formula general (VII) siguiendo el Esquema 4 N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
5 g (37 mmoles) de 3-aminoacetofenona se disuelven en 30 ml de diclorometano anhidro. Sobre la disolución resultante se adicionan 3.15 ml (38.84 mmoles) de piridina anhidra y 5.5 ml (38.84 mmoles) de anhídrido trifluoroacético manteniendo la temperatura a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a la misma temperatura y se vierte sobre 100 ml de agua-hielo. Se adicionan 100 ml de disolución saturada de cloruro sódico y se extrae con 2 x 70 ml de diclorometano y 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 8.7 g (R = 100%) en forma de un sólido que corresponde a la N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida.
\newpage
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.64 (3H, s), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.25 (1H, s), 9.12 (1H, a).
3-(dimetilamino)-1-[3-(metilamino)fenil]prop-2-en-1-ona
8.37 g (36.21 mmoles) de N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida se disuelven en 80 ml de N,N-dimetil formamida. Sobre la disolución resultante se adicionan 24.23 ml (181.02 mmoles) de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y se calienta a 150ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida obteniéndose un aceite. Éste se trata con 50 ml de agua y se extrae con 3 x 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con 2 x 200 ml de disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtiene un sólido que precipita de una mezcla de etanol-éter etílico (9:1) que pesa 4.1 g (R = 55%) correspondiente a la 3-(dimetilamino)-1-[3-(metilamino) fenil]prop-2-en-1-ona.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.85 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.85 (1H, a), 5.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 12.2 Hz).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2-fenil-etilensulfonamida
0.4 g (1.96 mmoles) de 3-(dimetilamino)-1-[3-(metilamino) fenil]prop-2-en-1-ona se disuelven en 10 ml de diclorometano seco. Sobre la disolución resultante se adicionan 0.24 ml (2.91 mmoles) de piridina anhidra y 0.48 g (2.37 mmoles) del cloruro del ácido 2-fenil-eteno sulfónico. La mezcla de reacción se mantiene 17 h en agitación a temperatura ambiente y en atmósfera inerte. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre 15 ml de agua. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 2 x 15 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 ml de agua y se secan en presencia de sulfato sódico anhidro. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad, conduce a un crudo que se cromatografía sobre Silica Gel utilizando un gradiente de diclorometano/metanol como eluyente. Se obtienen 0.53 g (R = 73%) en forma de un sólido que corresponde a N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2-fenil-etilensulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.9 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.31 (3H, s), 5.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.7 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.38-7.5 (8H, m), 7.77-7.85 (3H, m).
Siguiendo el procedimiento general descrito se preparan:
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-3-clorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d), 7.23-7.27 (1H, m), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-4-clorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.94 (3H, a), 3.18 (3H, a), 3.2 (3H, a), 5.59 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34-7.55 (6H, m), 7.77-7.83 (2H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2-clorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.73 (3H, a), 2.96 (3H, a), 3.24 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.06-7.14 (3H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.68 (1H, dd), J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2,2,2-trifluoroetansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.95 (3H, a), 3.18 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, c, J = 9.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.8 (1H, s), 7.83-7.89 (2H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2,4-diclorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.96 (3H, a), 3.19 (3H, s), 3.46 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.71-7.84 (4H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-3,4-diclorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.86 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.52 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2-cianobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.97 (3H, a), 3.19 (3H, a), 3.43 (3H, s), 5.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.35 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.6-7.89 (7H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-3-cianobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.94 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.62 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.5 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.69-7.86 (5H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-4-cianobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.94 (3H, a), 3.17 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.24-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, m), 7.64-7.7 (2H, m), 7.73-7.82 (4H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-3-nitrobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.26 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, m), 7.62-7.82 (4H, m), 8.4-8.44 (1H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92 (3H, a), 3.17 (3H, a), 3.25 (3H, s), 5.6 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 8.4-8.44 (1H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.3 (2H, d, J = 9 Hz).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2-tiofenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.85 (3H, a), 3.07 (3H, a), 3.19 (3H, s), 5.54 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.99 (1H, dd,
J = 4.8 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.67-7.74 (2H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-5-metil-4-isoxazolsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.13 (3H, s), 2.88 (3H, a), 3.11 (3H, s), 3.19 (3H, m), 5.53 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.81 (3H, m), 8.15 (1H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2-trifluorometil-5-metil-3-furansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.13 (3H, s), 2.94 (3H, a), 3.27 (3H, s), 5.61 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.8 (1H, m), 7.3-7.44 (2H, m), 7.66 (1H, t), 7.79-7.86 (2H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-6-(morfolin-4-il)-3-piridinsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.88 (3H, a), 3.13 (3H, s), 3.54-3.58 (4H, m), 3.71-3.75 (4H, m), 5.59 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 9.1 Hz), 7.21-7.3 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.1 Hz), 7.58-7.6 (1H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 8.3 (1H, dd, J = 2.6 y 0.8 Hz).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-2,4-dimetil-5-tiazolsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.06 (3H, s), 2.6 (3H, s), 2.88 (3H, a), 3.1 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.56 (1H, dd, J = 12.2 Hz), 7.23-7.38 (2H, m), 7.7-7.8 (3H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-ciclopropansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.03-1.12 (1H, m), 1.23-1.32 (1H, m), 1.5-1.54 (1H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.88 (3H, a), 3.09 (3H, a), 3.16-3.28 (1H, m), 3.31 (3H, s), 5.62 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.3-7.37 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.7-7.77 (2H, m), 7.87-7.88 (1H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-bencilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.05 (3H, a), 3.25 (6H, s), 4.37 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.44-7.51 (7H, m), 7.83-7.93 (3H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil-vinilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92 (3H, a), 3.14 (3H, a), 5.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.97 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 6.39 (1H, dd), 7.31-7.47 (2H, m), 7.7-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 12.2 Hz).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil 3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.03 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.94 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.27 (3H, s), 5.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m).
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metil 1,3,5-trimetil-4-pirazolsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.96 (3H, s), 2.84 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.2 (3H, a), 3.68 (3H, s), 5.63 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.76-7.82 (2H, m).
Ejemplo 4 Procedimiento general para la obtención pirazolo[1,5-a]pirimidinas de fórmula general (I) según reacción descrita en el Esquema 1 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
0.1 g (0.33 mmoles) de 4-tiofen-2-carbonil-2H-pirazol-3-ilamina y 0.063 g (0.33 mmoles) de N-[3-[3-(dimetilami-
no)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 111 mg (R = 78%) correspondiente a la N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 2.54 (1H, s), 3.12 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 437 (MH+)
HPLC = 100%.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 4 se preparan los productos relacionados en los ejemplos siguientes:
Ejemplo 5 N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.94 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.54-1.63 (2H, m), 3.08-3.31 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.09-8.11 (2H, m, J = 2 Hz), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 97.86%.
Ejemplo 6 N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.11 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.85 (2H, c, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m, J = 4.4 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.09-8.11 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC = 97.73%.
Ejemplo 7 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.44 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.42 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 4.56 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 4 Hz), 7.19-7.20 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8 Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 465 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 8 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.45 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.19-7.23 (1H, m, J = 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 427 (MH+)
HPLC = 84.2%.
Ejemplo 9 N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.44 (5H, m), 1.52-1.57 (2H, m), 3.1 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.09-8.11 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 469 (MH+)
HPLC = 99.06%.
Ejemplo 10 7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.57-2.61 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.14 (1H, d,
J = 4 Hz), 7.19 (1H, t), 7.46-7.50 (1H, m), 7.58 (1H, t), 7.68-7.69 (1H, d, J = 4 Hz), 7.78-7.79 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.69 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC = 97.1%.
Ejemplo 11 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.36-3.41 (1H, m), 3.47 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC = 96.35%.
Ejemplo 12 N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.28-3.32 (1H, m), 3.87 (2H, c,
J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.61-7.62 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.9-8.1 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 88.35%.
Ejemplo 13 N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.3 (1H, m, J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.09-8.13 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 469 (MH+)
HPLC = 97%.
Ejemplo 14 N-butil -N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.9 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (2H, q, J = 8 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.55 (2H, m), 3.29 (1H, m, J = 6.4 Hz), 8.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 7.70-7.71 (1H, m), 7.99-8.01 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 483 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 15 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53 (1, s), 3.1 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.85-7.88 (1H, m, J = 4.4 Hz), 8.0-8.29 (1H, m), 8.27-8.28 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 352 (MH+)
HPLC = 95.78%.
Ejemplo 16 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.59 (2H, m), 3.01 (2H, q,
J = 7.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.59-7.65 (2H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.07-8.08 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 370 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 17 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.97-7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 356 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 18 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-propan-2-sulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.41-2.42 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.54 (2H, s), 7.2 (1H, d, J = 4 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.21-8.22 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 380 (MH+)
HPLC = 97.46%.
\newpage
Ejemplo 19 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.11 (1H, a), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 342 (MH+)
HPLC = 91%.
Ejemplo 20 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.25 (1H, t,
J = 2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 366 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 21 7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidina
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2.47-2.51 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.52-7.56 (1H, m), 7.6 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.66 (1H, t), 7.8-7.85 (2H, m), 8.88 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 340 (MH+)
HPLC = 91.47%.
Ejemplo 22 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.39 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.38 (1H, m), 3.45 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 4 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.125 (1H, t, J = 2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 356 (MH+)
HPLC = 91%.
Ejemplo 23 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.28 (1H, m), 3.86 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.62 (2H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 370 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 24 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.36 (2H, m), 1.53-1.56 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49-1.51 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.1 (1H, a), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 398 (MH+)
HPLC = 95%.
Ejemplo 25 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-2-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.56 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.1 (1H, a), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 384 (MH+)
HPLC = 98.05%.
Ejemplo 26 N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.2 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.48 (1H, s), 3.25 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, s), 7.2 (1H, d, J = 4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.26-8.26 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.1 Hz).
MS (ES) m/z = 366 (MH+)
HPLC = 97.7%.
Ejemplo 27 N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92 (3H, s), 3.41 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.16-8.16 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.73-8.75 (1H, m), 8.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.36 (1H, s).
MS (ES) m/z = 408 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 28 N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 \delta (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.9 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.36(1H, s).
MS (ES) m/z = 422 (MH+).
HPLC = 100%.
Ejemplo 29 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.52-2.53 (1H, m), 3.12 (3H, s), 4.53-4.54 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.65 (2H, t, J = 8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 7.92 (1H, t, J = 0.8 Hz), 8.03-8.06 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.9 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.37 (1H, s).
MS (ES) m/z = 432 (MH+).
HPLC = 96%.
Ejemplo 30 N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.4 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.44 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 8.16 (1H, t, J = 2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74-8.75 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.36 (1H, s).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 31 N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.40-7.43 (1H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.92-7.93 (1H, m), 8.1 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.28 (1H, s).
MS (ES) m/z = 436 (MH+)
HPLC = 95%.
Ejemplo 32 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz, 7.8-7.82 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.3 (1H, t, J = 2 Hz), 8.73-8.75 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.36 (1H, s).
MS (ES) m/z = 446 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 33 N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.92 (3H, s), 3.41 (3H, s), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26-7.64 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.93-7.96 (1H, m), 8.127-8.129 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.81-8.83 (3H, m).
MS (ES) m/z = 408 (MH+)
HPLC = 95%.
Ejemplo 34 N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.4 Hz), (1H, m), 5.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.57 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 89%.
Ejemplo 35 N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 7.2 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.62-7.63 (2H, m), 7.71-7.72 (2H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.81-8.83 (3H, m).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 94%.
Ejemplo 36 N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.318 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.61-7.94 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.71-8.73 (3H, m).
MS (ES) m/z = 436 (MH+)
HPLC = 89%.
Ejemplo 37 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.71-7.73 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.57 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m).
MS (ES) m/z = 422 (MH+)
HPLC = 89%.
Ejemplo 38 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53 (1H, t, J = 2 Hz), 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.2 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.73 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.56 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m).
MS (ES) m/z = 432 (MH+)
HPLC = 93%.
Ejemplo 39 N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s), 7.15-7.20 (3H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.12-8.13 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 40 N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.16-7.20 (3H, m), 7.56- 7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8 Hz), 7.96-8.02 (3H, m), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 41 N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (3H, s), 7.13-7.17 (3H, m), 7.59-7.61 (2H, m), 7.90-7.97 (3H, m, J = 8 Hz), 8.13 (1H, a), 8.53 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC = 94%.
Ejemplo 42 N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil}-etansulfonamida
{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.1 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.18 (3H, m), 7.58 (2H, m), 7.94-8.01 (3H, m), 8.1 (1H, a), 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 453 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 43 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.15-7.2 (3H, m), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 7.81-7.84 (1H, m), 7.96-8.04 (3H, m), 8.28 (1H, a), 8.56 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 463 (MH+)
HPLC = 96%.
Ejemplo 44 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.54 (1H, t, J = 2 Hz), 3.1 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 2 Hz), 7.14-7.18 (3H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.83-7.86 (1H, m), 7.94-7.96 (2H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.3 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 449 (MH+)
HPLC = 96%.
Ejemplo 45 N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.13 (1H, a), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 3.6 Hz).
MS (ES) m/z = 437 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 46 N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.9 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz), 7.59-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8 Hz), 7.96-8.03 (3H, m), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 451 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 47 N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.93-7.98 (3H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 451 (MH+)
HPLC = 97%.
\newpage
Ejemplo 48 N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz), 7.6-7.65 (2H, m), 7.96-8.02 (3H, m), 8.11 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 465 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 49 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.9 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.98-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 7.80-7.83 (1H, m), 7.96-7.98 (2H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.28 (1H, a), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 3.6 Hz).
MS (ES) m/z = 475 (MH+)
HPLC = 97%.
Ejemplo 50 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53 (1H, t, J = 2 Hz), 3.11 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.82-7.84 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 461 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 51 N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.5 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.98-8.00 (1H, m), 8.1 7 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 52 N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.29-7.3 (2H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.83-7.85 (2H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.1 (1H, t, J = 2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC = 96%.
Ejemplo 53 N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.85-7.87 (2H, m), 7.92-7.93 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 54 N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.84-7.86 (2H, m), 8 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.11 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 449 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 55 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.81-7.86 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.28 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 459 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 56 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.46 (3H, s), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4 Hz), 7.3 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 7.83-7.86 (3H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 445 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 57 N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.58-7.63 (3H, m), 7.92-7.94 (3H, m), 8.13 (1H, a), 8.54 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 407 (MH+)
HPLC = 96%.
Ejemplo 58 N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.56-7.67 (3H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 7.80-8.02 (1H, m), 8.11 (1H, t, J = 2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 59 N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.15 (1H, a), 7.47-7.61 (5H, m), 7.91 (3H, d, J = 7.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.79 (1H, a).
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 60 N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, s), 3.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58-7.66 (3H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.11 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 435 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 61 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.8 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1H, a), 8.54 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 445 (MH+)
HPLC = 97%.
Ejemplo 62 N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.12 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8 Hz), 7.84-7.86 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.32 (1H, t, J = 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 431 (MH+)
HPLC = 97%.
Ejemplo 63 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-2-feniletenesulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.35 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.48-7.52 (6H, m), 7.6-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.92-7.96 (1H, m), 8.06 (1H, dd), 8.13 (1H, m), 8.53 (1H, m). 8.8 (1H, d, J-4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 501 (MH+)
HPLC = 96.98%.
Ejemplo 64 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.48 (3H, s), 3.87 (2H, c, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.65-7.67 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, dd), 7.98-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.2 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC = 99.05%.
Ejemplo 65 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-clorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.47 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.7-7.72 (1H, m), 7.92-8 (3H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 99.81%.
Ejemplo 66 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-clorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.27 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19-7.61 (7H, m), 7.7-7.72 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 97.44%.
Ejemplo 67 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-4-clorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.25 (3H, s), 7.1 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.46-7.6 (5H, m), 7.72 (1H, dd), 7.85-7.87 (1H, m), 7.95-8 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 99.69%.
Ejemplo 68 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-diclorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.46 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.46-7.59 (3H, m), 7.71 (1H, dd), 7.87-7.98 (3H, m), 8.09 (1H, dd), 8.67 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 543 (MH+)
HPLC = 98.04%.
Ejemplo 69 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-3,4-diclorobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 3.27 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.37-7.47 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.7-7.72 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.67 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ES) m/z = 543 (MH+).
HPLC = 98.03%.
Ejemplo 70 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-cianobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.41 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2 (1H, dd), 7.34-7.39 (1H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.69-7.77 (3H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 7.91-8.01 (3H, m), 8.1 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC = 99.32%.
Ejemplo 71 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-cianobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.28 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.56-7.72 (3H, m), 7.83-7.97 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.66 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC = 96.69%.
Ejemplo 72 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-4-cianobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.28 (3H, s), 7.12 (1H, d, J =4.2 Hz), 7.2-7.32 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.71-7.83 (4H, m), 7.91 (1H, a), 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (ES) m/z = 500 (MH+)
HPLC = 97.9%.
Ejemplo 73 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-nitrobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.3 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.22 (1H, dd), 7.38-7.43 (1H, m), 7.6 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.7-7.77 (2H, m), 7.86-7.97 (3H, m), 8.09 (1H, dd), 8.4-8.5 (2H, m), 8.6 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 520 (MH+)
HPLC = 99.14%.
Ejemplo 74 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-nitrobencenosulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.3 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 4.8-0.9 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.6 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.8-3.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.9 (1H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.07 (1H, dd), 8.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 520 (MH+)
HPLC = 96.18%.
Ejemplo 75 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil}-2-tiofensulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.35 (3H, s), 7.13-7.18 (2H, d), 7.23-7.31 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.9-1.2 Hz), 8.14 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 4.3 Hz).
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC = 98.82%.
Ejemplo 76 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-5-metil-4-isoxazolilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.3 (3H, s), 3.29 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 5.2-3.9 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 5.2-1.2 Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.32 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 480 (MH+)
HPLC = 96.78%.
Ejemplo 77 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-trifluorometil-5-metil-3-furilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.23 (3H, s), 3.3 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 4.9-1.2 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.67 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 547 (MH+)
HPLC = 98.88%.
Ejemplo 78 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-6-(morfolin-4-il)-3-piridilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.24 (3H, s), 3.62-3.67 (4H, m), 3.78-3.82 (4H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 4.9-3.6 Hz), 7.36-7.4 (1H, m), 7.53-7.6 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 4.9-1.2 Hz), 7.93-8.01 (2H, m), 8.1-8.12 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 561 (MH+)
HPLC = 98.7%.
Ejemplo 79 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-dimetil-5-tiazolilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.22 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2 (1H, dd), 7.43-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.93-7.94 (1H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 3.7-1.1 Hz), 8.68 (1H, s), 8.81 (1 H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 510 (MH+)
HPLC = 99.18%.
Ejemplo 80 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopropilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.95-1.06 (2H, m), 1.09-1.18 (2H, m), 2.4-2.51 (1H, m), 3.44 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.58-7.73 (3H, m), 7.96 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.16 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 439 (MH+)
HPLC = 96.7%.
Ejemplo 81 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-bencilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.21 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.1 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m), 7.33-7.47 (6H, m), 7.54-7.6 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.87-7.92 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.74 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 489 (MH+)
HPLC = 97.95%.
Ejemplo 82 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-vinilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.32 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 16.4-9.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 4.8-3.9 Hz), 7.53-7.64 (2H, m), 7.7 (1H, dd, J = 4.8-1.2 Hz), 7.94-7.98 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m).
MS (ES) m/z = 425 (MH+)
HPLC = 97.53%.
Ejemplo 83 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 7.1 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93-7.96 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.69 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 494 (MH+)
HPLC = 99.17%.
Ejemplo 84 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-1,3,5-trimetil-4-pirazolilsulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.09 (3H, s), 2.1 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.7 (3H, s), 7.1 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 4.8-3.6 Hz), 7.45-7.59 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.9-7.98 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.8 (1H, d,
J = 4.2 Hz). MS (ES) m/z = 507 (MH+)
HPLC = 94.68%.
Ejemplo 85 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-propansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.92-1.97 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.43 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.11-8.14 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ES) m/z = 441 (MH+)
HPLC = 97.75%.
Ejemplo 86 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-butansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDC_{3}): \delta 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.44 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.43 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 5.2-3.9 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 5.2-1.2 Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.1 (1H, dd, J = 3.9-1.2 Hz), 8.14 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.3 Hz).
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 98.54%.
Ejemplo 87 N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopentilmetansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.23-1.34 (2H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 3.08 (2H, d, J = 7 Hz), 3.42 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 4.9-3.9 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 4.9-1.2 Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.09-8.14 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.2 Hz).
MS (ES) m/z = 481 (MH+)
HPLC = 96.43%.
Ejemplo 88 N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.71 (3H, s), 3.12 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.1 (1H, a), 7.43-7.46 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80-7.83 (1H, m), 7.95 (1H, t, J = 2 Hz), 8.69 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz).
MS (ES) m/z = 371 (MH+)
HPLC = 94%.
Ejemplo 89 N-etil-N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.81 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.1 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 2 Hz), 8.69 (1H, s),8.817 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS (ES) m/z = 399 (MH+)
HPLC = 94%.
Ejemplo 90 Comprimidos de 2.5 mg
Compuesto del Ejemplo 4 2.5 mg
Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg
Croscaramelosa sódica 12.0 mg
Talco 4.0 mg
Estearato de magnesio 1.5 mg
Polisorbato 80 1.0 mg
Lactosa 75.0 mg
Hidroxipropil metilcelulosa 3.0 mg
Polietilenglicol 4000 0.5 mg
Dióxido de titanio E171 1.5 mg
Celulosa microcristalina c.s.h. 125.0 mg
Ejemplo 91 Cápsulas de 5 mg
Compuesto del Ejemplo 4 5.0 mg
Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg
Crospovidona 12.0 mg
Talco 4.0 mg
Estearato de magnesio 1.5 mg
Laurilsulfato sódico 1.5 mg
Lactosa 77.0 mg
Gelatina 28.5 mg
Dióxido de titanio E171 1.5 mg
Indigotina E132 0.02 mg
Celulosa microcristalina c.s.h. 155.0 mg
Ejemplo 92 Gotas orales
Compuesto del Ejemplo 4 0.25 g
Propilenglicol 10.0 g
Glicerina 5.0 g
Sacarina sódica 0.1 g
Polisorbato 80 1.0 g
Esencia de limón 0.2 g
Etanol 25.0 mL
Agua purificada c.s.h. 100.0 mL

Claims (48)

1. Mejoras en el objeto de la Patente de Invención Nº P200301746 que se refiere a "N-[3-(3-sustituidas-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-sulfonamidas y composiciones y métodos relacionados", que comprende los compuestos de fórmula (I)
14
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde
R_{1} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), \omega,\omega,\omega-trifluoroalquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{6}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(dialquil (C_{1}-C_{6})), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, fenil disustituído, fenilalquil(C_{1}-C_{6}), fenilalquenil(C_{2}-C_{6}), furanil, furanil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, pirazolil, pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}) y cicloalquil(C_{3}-C_{6});
o bien
R_{1} y R_{2} forman un ciclo de estructura:
15
donde n es un entero de 0 a 3 inclusive;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}),
-O-alquil(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), -CN, -SO_{2}-R_{4}, -NH-R_{4}, -NR_{4}R_{5}, -COR_{6}, -CO-NHR_{6}, -COOR_{6}, -C(NR_{7})R_{6}, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{7} se selecciona entre alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), -OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil; y
R_{8} se selecciona entre hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), aril y heteroaril sustituido o no.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo ciano.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde R_{1} se selecciona entre entre metil, etil e i-propil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil y 2-propinil.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un grupo 1,3-propileno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo benzoil.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo 4-fluorobenzoil.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo 4-metilbenzoil.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo 4-metoxibenzoil.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo 5-metil-1,2,4-oxadiazolil-3-il.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 donde R_{1} es metil y R_{2} se selecciona entre hidrógeno y etil.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo piridil-2-carbonil.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo piridil-4-carbonil.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 donde R_{1} se selecciona entre metil y etil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R_{3} es un grupo tiofen-2-carbonil.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 donde R_{1} se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, 2-feniletenil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2,4-diclorofenil, 3,4-diclorofenil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-tienil, 5-metil-4-isoxazolil, 5-metil-2-trifluorometil-3-furil, 4-(4-morfolinil)-3-piridil, 2,4-dimetil-5-tiazolil, ciclopropil, bencil, vinil, 3,5-dimetil-4-isoxazolil, 1,3,5-trimetil-4-pirazolil y ciclopentilmetil; y R_{2} se selecciona entre metil, etil, n-propil, n-butil y 2-propinil.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 donde R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un grupo 1,3-propileno.
22. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3 donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en: N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-metansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-propan-2-sulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-etansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-butil-2-propansulfonamida;
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-propil-2-propansulfonamida; y
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-prop-2-inil-etansulfonamida.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 donde dicho compuesto es 7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
24. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida; y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(benzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
25. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 7 y 8 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida; y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(fluorobenceno-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
26. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inii-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida; y
N-prop-2-inii-N-{3-[3-(4-metilbenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
27. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11 y 12 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida; y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
28. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 13 y 14 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida; y
N-etil-N-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
29. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 15 y 16 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida; y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida.
30. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 17 y 18 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida; y
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(piridin-4-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida.
31. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 19 y 20 donde dicho compuesto se selecciona entre:
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-prop-2-inil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-etansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-etil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-propil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-butil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-feniletenesulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-2-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-clorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-2,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-2-ciano-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-ciano-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-4-ciano-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3-nitro-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-4-nitro-bencenosulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-tiofensulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-5-metil-4-isoxazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2-trifluorometil-5-metil-3-furil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-6-(morfolin-4-il)-3-piridil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-2,4-dimetil-5-tiazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopropilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}-bencilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-i1]-fenil}–vinilsulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-1,3,5-trimetil-4-pirazolil-sulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-propansulfonamida;
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-butansulfonamida; y
N-metil-N-{3-[3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-ciclopentilmetansulfonamida.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 donde dicho compuesto es 7-(3-(2-isotiazolidinil-1,1-dioxido)-fenil)-3-(tiofen-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
33. Un procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, caracterizado por la reacción del intermedio (II):
16
donde R_{1} y R_{2} tienen igual significado que en (I) y Q es un grupo saliente adecuado seleccionado entre N(dialquil(C_{1}-C_{6})), alquiltio(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}), con el intermedio (III):
17
donde R_{3} tiene igual significado que en (I) y opcionalmente, tratamiento de los compuestos de la reivindicación 1 en forma de base libre con un ácido para formar la sal correspondiente.
34. Un procedimiento según la reivindicación 33 caracterizado porque se utiliza el intermedio de fórmula (II) donde Q se selecciona entre dimetilamino, metiltio y metoxi.
35. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
36. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha1 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
37. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad \alpha2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
38. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
39. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
40. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
41. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
42. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
43. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
44. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
45. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
46. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en asociación con excipientes terapéuticamente inertes.
47. Un procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
18
donde R_{1} tiene igual significado que en (I), caracterizado por la reacción del intermedio de fórmula (IV):
19
donde R_{1} tiene igual significado que en las precedentes estructuras, con el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida.
48. Un procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (VII):
20
donde R_{1} tiene igual significado que en (I), caracterizado por la reacción de la N-(3-acetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (VIII):
21
y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida, seguido de la formación de la sulfonamida por reacción con el correspondiente cloruro de ácido sulfónico.
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