NL8400099A - Gesubstitueerde carboxy-thiazolo3,2-apyrimidinederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

N.0. 32.195 '

Gesubstitueerde carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidinederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carboxy-thia-zolo[3,2-a]pyrlmidinederivaten, op een werkwijze ter bereiding ervan en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

De uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1,

5 waarin R

a) hydroxy, b) een C^-Cg alkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een niet-gesubstitueerde pyridylring of met een -NR4R5- 10 groep, waarin elk van de symbolen R4 en R5 onafhankelijk een waterstofatoom of een C^-Cg alkylgroep is, of R4 en R5 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een niet gesubstitueerde piperidino- of N-pyrrolidinylring of een morfollno-ring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee 15 Ci'-Cg· alkylgroepen of een N-piperazinylring, niet gesubsti tueerd of gesubstitueerd met een substituent gekozen uit C^-Cg alkyl, pyridyl en fenyl, vormen, c) -NR4R5, waarin R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, d) -NH-( CH2 )a“l®4R5, waarin ml, 2 of 3 is en R4 en R5 20 zoals boven gedefinieerd zijn of e) -SRg-(CH2')n“R7» waarin Rg waterstof of Cj-Cg alkyl is, n 0, 1, 2 of 3 is en R7 een onverzadigde heterocyclische ring is, die een of meer heteroatomen gekozen uit stikstof en zwavel bevat, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee 25 substituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy Is, R^ een waterstofatoom, C^-Cg alkyl, een niet gesubstitueerde pyridylring of een fenylrlng, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en 30 C^-Cg alkoxy is, , R2 een waterstof- of een halogeenatoom of een 0^-04 alkylgroep is, R3 een thienyl- of pyridylring is, elk niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met Cj^-Cg alkyl, of R3 een groep met de formule 13 is, 35 waarin elk van de symbolen Rg, Rg en R^q Onafhankelijk waterstof, halogeen, hydroxy, formyloxy, C2-C4 alkanoyloxy, nitro, ami- 8400099 * * 2 no, formylamino, alkanoylami.no, trihalogeen-C^ ~Cg alkyl of een -(0)p-R]j is, waarin p of 0 of 1 is en R^ een cl”^6 of C3-C4 alkenylgroep voorstelt en de farmaceu tisch verdraagbare zouten daarvan.

5 De uitvinding omvat binnen het kader ervan eveneens alle mogelijke isomeren (bijvoorbeeld cis- of trans-isomeren of optische isomeren) en de mengsels daarvan. Bij voorkeur is de -CH=CHR3-groep in de transconfiguratie.

De alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkanoyloxy- en alka-10 noylaminogroepen kunnen groepen met een rechte of vertakte keten zijn.

Wanneer R niet gesubstitueerd C^-Cg alkoxy is, is deze bij voorkeur C1-C4 alkoxy, in het bijzonder methoxy, ethoxy, isopropoxy en n-butoxy.

Wanneer R^ C-^-Cg alkoxy gesubstitueerd met een -NR4R5 15 groep is, is deze bij voorkeur 0^-04 alkoxy gesubstitueerd met een substituent gekozen uit di(C1-C4 alkyl)amino, morfolino, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een ethylgroep en pyridino, bij voorkeur is deze C^-C2 alkoxy gesubstitueerd met di(C^-C2 alkyl)amino of met morfolino of met piperidino.

20 Wanneer R4 en/of R5 C^-Cg alkyl zijn, is de alkylgroep bij voorkeur alkyl, in het bijzonder methyl, ethyl, isopropyl en tert.butyl. Wanneer een -NR4R5 groep een N-piperazinylring is, gesubstitueerd met C^-Cg alkylgroep, is de alkylgroep bij voorkeur een 0^-04 alkylgroep, in het bijzonder methyl, ethyl of propyl.

25 Wanneer een -NR4R5 groep een morfolinoring is, gesubstitueerd met een of twee C1-C4 alkylgroepen, is elke alkylgroep bij voorkeur methyl.

Wanneer R7 een onverzadigde heterocyclische ring is zoals boven gedefinieerd, kan deze een heteromonocyclische of een heterobicyclische 30 ring zijn. Bij voorkeur is deze een heteromonocyclische ring, in het bijzonder een pyridyl-, thiazolyl- en tetrazolylring, indien gesubstitueerd is deze ring bij voorkeur gesubstitueerd met een of twee substi-tuenten gekozen uit chloor, methyl en ethoxy.

R^ is bij voorkeur waterstof, methyl, pyridyl of fenyl, waarbij 35 de fenylring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een of twee substituenten gekozen uit methyl, chloor en methoxy.

Wanneer R2 0^-04 alkyl is, is deze bij voorkeur methyl of ethyl.

Wanneer R2 een halogeenatoom is, is deze bij voorkeur chloor of 40 broom.

8400099 ' . jr- - .

3

Wanneer R3 gesubstitueerd thienyl of pyrldyl is» ls deze bij voorkeur gesubstitueerd net Cj-C^ alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl.

Bij voorkeur worden Rg, Rg en R^q onafhankelijk gekozen 5 uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, (4-C4 alkoxy, in het bijzonder methoxy of ethoxy en C1-C4 alkyl, in het bijzonder methyl en ethyl.

Wanneer of een of meer van de symbolen Rg, R9 en R^q tri" halogeen-C^-Cg alkyl is, is of zijn deze bijvoorbeeld trifluor-10 C^-Cg alkyl, bij voorkeur trifluor-Ci“C4 alkyl, in het bijzonder trifluormethyl.

Een C2”C4 alkanoylgroep is bij voorkeur een acetoxy- of pro-pionyloxygroep.

Een C2“C4 alkanoylaminogroep is bij voorkeur een acetylamino-15 of propionylaminogroep.

Verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R hydroxy, ¢^-04 alkoxy, diCC^-CjalkylJaminoethoxy, piperidino-ethoxy, morfolino, morfolinoethoxy, pyridylmethoxy, pyridylmethylamino, 20 pyrldylamino, thiazolylamino of tetrazolylamlno is, R^ waterstof,

CrC2 alkyl, pyrldyl of fenyl is, R2 waterstof, chloor, broom of (^-03 alkyl is en *3 a") een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of 25 twee substltuenten gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, C1-C4 alkyl en (^-04 alkoxy, b") een thienyl- of pyridylgroep, elk niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een methylgroep ls en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan* 30 Voorbeelden van farmaceutisch verdraagbare zouten zijn hetzij die met anorganische basen, zoals natrium-, kalium-, calcium- en aluminium-hydroxide hetzij met organische basen, zoals lysine, triethylamlne, triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di-(2-ethylhexyl)-amine, piperidine, N-ethylplperidine, N,N-diethylaminoethylamine, 35 N-ethylmorfoline, 9-fenetylamine, N-benzyl-0-fenylethylamine, N-benzyl-Ν,Ν-dimethylamlne en de andere verdraagbare organische aminen, alsmede zouten met anorganische zuren, bijvoorbeeld waterstofchloride, water-stofbromlde en zwavelzuur en met organische zuren, bijvoorbeeld citroenzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, appelzuur, fumaarzuur, methaan-40 sulfonzuur en ethaansulfonzuur.

8400099 ♦ + 4 ‘ Zouten, die de voorkeur verdienen, zijn de natrium en de kalium- zouten, alsmede de hydrochloriden van de basische esters, bijvoorbeeld de diethylaminoethyl- en dimethylaminoethylesters.

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding, die bijzonder 5 de voorkeur verdienen, zijn: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 10 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methy1-7-trans-[2-(3-methylfeny1)-ethenyl]- 15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 20 6-chloor-7-trans-[2-(2~methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2—(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 30 6-chloor-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- broom-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methoxy3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 6-methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 8400099 • »· % ' 5 % ' 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trane-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl)-5 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-«ethyl-7-trans-[2-( 2,6-dichloorf enyl) -ethenyl ] - 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]- 5-OXO-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 10 en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan, ln het bijzonder de natrlumzouten van de carbonzuren en de C^-C4 alkylesters, in het bijzonder de ethyl-, isopropyl- en butylesters én de di(C^-C2)alkyl-amlnoethyles ters.

De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden volgens een 15 werkwijze, die a) reactie van een verbinding met de formule 2, waarin R, Rj en R2 zoals boven gedefinieerd zijn of een zout daarvan, met een aldehyd met de formule 3, waarin R3 zoals boven gedefinieerd is, of b) reactie van een verbinding met de formule 4, waarin R, R} en 20 R2 zoals boven gedefinieerd, Q aryl of C^-Cg ..alkyl is en een zuuranlon voorstelt, met een aldehyd met de formule 3 zoals boven gedefinieerd, of c) reactie van een verbinding met de formule 5, waarin R, R^ en R2 zoals boven gedefinieerd zijn, met een verbinding met de formule 25 6, waarin Q, R3 en Y^ ^ zoals boven gedefinieerd zijn, of ook met een verbinding met de formule 7, waarin R3 zoals boven gedefinieerd is en R^2 ^1"^4 alkyl voorstelt, en desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding met de formule 1 en/of desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 30 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout en/of desgewenst het verkrij gen van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren, omvat.

Het zure anion Y^ ^ in de verbindingen met de formules 4 en 6 35 Is bijvoorbeeld een zuuranlon afgeleid van een waterstofhalogenide, bij voorkeur van waterstofchloride of waterstofbromide.

Wanneer Q in de verbindingen met de formules 4 en 6 aryl is, is deze bij voorkeur fenyl en wanneer Q C^-Cg alkyl is, is deze bij voorkeur ethyl.

40 Zouten van een verbinding met de formule 2, die de voorkeur ver- 84 CO 099 6 * . dienen, zijn bijvoorbeeld .die met anorganische basen zoals natrium-, kalium- en calciumzouten alsmede de zouten met een anorganisch zuur, zoals waterstofchloride, waterstofbromide en zwavelzuur.

De reactie van een verbinding met de formule 2 of een zout daarvan 5 met een aldehyd met de formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel zoals natriumethanolaat, natriummethanolaat, natriumhydride, natriumamide, kalium tert.butano-laat, in een oplosmiddel bijvoorbeeld gekozen uit de groep bestaande uit methanol, ethanol, tert.butanol, dioxaan, DMSO (dimethylsulfoxide) 10 en de mengsels daarvan, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 0°C en 120°C.

De reactie tussen een verbinding met de formule 4 en een aldehyd met een formule 3, alsmede de reactie van een verbinding met de formule 5 met een verbinding met de formule 6 of met een verbinding met de for-15 mule 7 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met een base zoals dimethylsulfinylcarbanion of natriummethanolaat of natriumhydride of kalium tert.butanolaat, of met een alkyllithium- of een aryllithium-derivaat, bij voorkeur met methyllithium of butyllithium of fenylli-thium, in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, dichloor-20 ethaan, benzeen, tolueen, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethyl-formamide, dimethylaceetamide of de mengsels daarvan bij een temperatuur, die varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C.

Een verbinding met de formule 1 kan, zoals boven vermeld, worden omgezet tot een andere verbinding met de formule 1 volgens bekende 25 werkwijzen; bijvoorbeeld kunnen vrije hydroxylgroepen, als substituen-ten in de fenylgroep R3, veretherd worden door reactie met een geschikt alkylhalogenide bij aanwezigheid van een base zoals ^3003, K2CO3, NaH, NaNH2» natriumethanolaat of natriumethanolaat, in een oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit bijvoorbeeld methanol, 30 ethanol, dioxaan, aceton, dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide, tetrahydrofuran en de mengsels daarvan bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 0eC en ongeveer 150°C. Voorts kunnen de veretherde hydroxylgroepen tot vrije hydroxylgroepen worden omgezet, bijvoorbeeld door behandeling met pyridinehydrochloride of met een 35 sterk zuur zoals HC1, HBr of HJ of met een Lewis-zuur, zoals AICI3 of BBr3*

Een verbinding met de formule 1, waarin -COR een veresterde carbo-xylgroep is, kan worden omgezet tot een verbinding met de formule I, waarin -COR carboxy is, door hydrolyse, bijvoorbeeld alkalische hydro-40 lyse onder toepassing van bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide in 8400099 7 een oplosmiddel zoals water of een kleine alifatische alcohol en door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 150®Cj dezelfde reactie kan ook bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met lithlumbromide in dlmethylformamlde bij een 5 temperatuur boven 50°C of door behandeling met waterstofchloride, wa-terstofbromide, waterstofjodide of zwavelzuur in azijnzuur bij temperaturen boven 50*C.

Een verbinding met de formule 1, waarin -C0R carboxy is, kan worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin -C0R een veres-10 terde carboxylgroep is, bijvoorbeeld een carbalkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een pyridylgroep of met een -NR4R5 groep, waarbij R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, volgens gebruikelijke werkwijzen, bijvoorbeeld door reactie van een alkalimetaal-zout van het zuur met een geschikt alkylhalogenide in een inert oplos-15 middel zoals aceton, dloxaan, dimethylformamlde of hexamethylfosfortri-amlde bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot ongeveer 100°C*

Ook kan de veresterlng van een verbinding met de formule 1, waarin -C0R een carboxylgroep is, worden uitgevoerd door het carbonzuur om te zetten tot het overeenkomstige halogeencarbonyl-, bij voorkeur chloor-20 carbonylderlvaat, door bijvoorbeeld reactie met het gewenste zuurhalo-genide, bijvoorbeeld oxalylchlorlde, thionylchloride, PCI3, PCI5 of POCI3, hetzij bij afwezigheid van oplosmiddelen hetzij in een inert organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, di-chloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij een temperatuur, 25 die bij voorkeur varieert van ongeveer 0eC tot ongeveer 120°C, en vervolgens omzetting van het verkregen halogeencarbonylderivaat met de geschikte alkylalcohol met de formule R’-OH, waarin R’ C^-Cg alkyl is, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een pyridylgroep of met een -NR4R5 groep, waarin R4 en R5 zoals boven gedefinieerd 30 zijn, in een inert oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij temperaturen, die variëren tussen ongeveer 0eC en ongeveer 120“C, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base zoals triethylamine of pyridine.

Voorts kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin 35 -C0R een vrije carboxylgroep is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin -C0R een -CONR4R5 groep of een -CONH-(CH2)m~NR4R5 groep is, waarin m, R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, door bijvoorbeeld omzetting van het carbonzuur tot het overeenkomstige halogeencarbonylderivaat volgens bijvoorbeeld één 40 van de bovenbeschreven werkwijzen en daarna omzetting van het halogeen- 84 u O 0 99 i ♦ 8 carbonylderivaat met een verbinding met de formule HNR4R5 of H2N-( 082)111-^4¾ respectievelijk, waarin m, R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, in een inert oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahy-5 drofuran bij temperaturen die variëren tussen ongeveer 0°C en ongeveer 120°C, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base zoals triethylamine of pyridine.

Ook kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin -COR een -CONH-(CH2)n”R7 groep is, waarin n 0 is en R7 zoals boven 10 gedefinieerd is, bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 1, waarin -COR een vrije carboxylgroep of een C2“C7 carbal-koxygroep is, met een verbinding met de formule H2N-R7, waarin R7 zoals boven gedefinieerd is, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van polyfos-forzuur bij een temperatuur die varieert tussen ongeveer 80°C en onge-15 veer 160°C bij afwezigheid van een oplosmiddel of bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals dimethylformamide of dimethyl-aceetamide.

Een nitrogroep als substituent in een fenylring in een verbinding met de formule 1 kan tot een aminogroep worden omgezet door bijvoor-20 beeld behandeling met tin(II)chloride in· geconcentreerd zoutzuur onder toepassing, indien noodzakelijk, van een organisch co-oplosmiddel, zoals azijnzuur, dioxaan, tetrahydrofuran, bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C.

Een hydroxy- of aminogroep als substituenten in een fenylring in 25 een verbinding met de formule 1 kan resp. worden omgezet tot een C2-C4 alkanoyloxy- of C2-C4 alkanoylaminogroep onder toepassing van gebruikelijke werkwijzen, die in de organische chemie bekend zijn.

Ook kan de eventuele zoutvorming van een verbinding met de formule 1, alsmede de omzetting van een zout tot de vrije verbinding en de 30 scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke Isomeren volgens gebruikelijke werkwijzen worden uitgevoerd.

Bijvoorbeeld kan de scheiding van een mengsel van optische isomeren tot de afzonderlijke isomeren worden uitgevoerd door zoutvorming met een optisch actieve base en daaropvolgende fractionele kristallisa-35 tie.

Zo kan de scheiding van een mengsel van geometrische isomeren bijvoorbeeld worden uitgevoerd door fractionele kristallisatie.

De verbindingen met de formule 2 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van een verbinding met de formule 8, waarin R en R^ 40 zoals boven gedefinieerd zijn of een zout daarvan, met een verbinding 8400099 * · 9 met de formule 9, waarin R2 zoals boven gedefinieerd is en Rjj waterstof of C^-Cg alkyl is.

Zouten van verbindingen met de formule 8, die de voorkeur verdienen, zijn bijvoorbeeld die met een anorganisch zuur, zoals waterstof-5 chloride, waterstofbromide, waterstofjodide, fosforzuur en zwavelzuur.

De reactie tussen een verbinding met de formule 8 of een zout daarvan en een verbinding met de formule 9 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuur condensatiemiddel zoals polyfosforzuur (polyfosforzuur betekent een mengsel van ongeveèr gelijke gewichten 10 99Z’s R3FO4 en P2O5), zwavelzuur, methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 50°C en 150°C; de reactie kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals dlmethylformamide, dimethylaceetamide, azijnzuur, mierezuur, benzeen, tolueen, xyleen, ethyleenglycolmonome-15 thylether of dichloorethaan, maar wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmiddel.

De verbindingen met de formule 4 kunnen bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 10, waarin T een radicaal is, dat kan worden omgezet tot een anion Y^ ^ zoals boven gedefinieerd, en R, 20 en R2 zoals boven gedefinieerd zijn, met PQ3, waarin Q zoals boven gedefinieerd is, in een oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen of acetonitril, bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft.

25 De verbindingen met de formule 5 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door oxidatie van een verbinding met de formule 11, waarin R, Rj en R2 zoals boven gedefinieerd zijn, bijvoorbeeld met dlmethylsulfoxlde bij aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en fosforzuur of pyridi-nium-trifluoracetaat (Moffat-reactie) in een oplosmiddel zoals benzeen, 30 tolueen of dlmethylsulfoxlde bij een temperatuur, die varieert tussen 0eC en 50eC.

De verbindingen met de formule 10, waarin R2 waterstof is, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 8 of een zout daarvan zoals boven gedefinieerd, met een verbin-35 ding met de formule 12, waarin R^3 zoals boven gedefinieerd is en Y’ een halogeenatoom, bij voorkeur chloor of broom voorstelt, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden als voor de reactie tussen een verbinding met de formule 8 en een verbinding met de formule 9.

40 Ook kunnen de verbindingen met de formule 10, waarin R2 anders 8400099 10 dan waterstof is, bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 2, waarin 1¾ anders is dan waterstof, met een N-halogeensuccinimide, bij voorkeur N-broomsuccinimide in een oplosmiddel zoals benzeen of CCI4, bij een temperatuur, die varieert tussen 5 kamertemperatuur en de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoe-ling plaats heeft.

Ook kunnen de verbindingen met de formule 10, waarin R2 chloor of broom is, bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 10, waarin R2 waterstof is, met een geschikt halogeneringsmiddel 10 zoals chloorsuccinimide of broomsuccinimide, SO2CI2 of pyridinium-bromideperbromide, door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot 100°C en onder toepassing van bijvoorbeeld CCI4 of dichloorethaan als oplosmiddel bij de reactie met SO2CI2, pyridine bij de reactie met pyridiniumbromideperbromide en benzeen bij de reac-15 tie met een halogeensuccinimide.

De verbindingen met de formule 11 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 10 met kalium- of natriumacetaat in dimethylformamide bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en 100°C, waarbij derhalve het overeenkomstige 20 acetoxyderivaat verkregen wordt, dat op zijn beurt gehydrolyseerd wordt tot de overeenkomstige alcohol (11), bijvoorbeeld door behandeling met 37%’s HC1 in dioxaan bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft. De verbindingen met de formules 3, 6, 7, 8, 9 en 12 zijn bekende 25 verbindingen en kunnen bereid worden volgens gebruikelijke werkwijzen: in sommige gevallen zijn het in de handel verkrijgbare produkten.

De verbindingen met de formule 1 hebben een anti-allergische activiteit en zijn derhalve geschikt bij het voorkomen en het behandelen van alle aandoeningen van allergische oorsprong, bijvoorbeeld bronchia-30 le astma, allergische rhinitis, hooikoorts, urticaria en dermatosis. De anti-allergische activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding wordt bijvoorbeeld getoond door het feit, dat zij actief zijn in de volgende biologische proeven: in vitro 35 1) proef van met A 23187 opgewekte SRS produktie door peritoneale cellen van de rat volgens M.K. Bach en J.R. Brashler (J.Immunol., 113, 2040, 1974); 2) proef van met antigeen opgewekte SRS produktie van gehakte long van de cavia volgens W.E. Brocklehurst (J.Physiol., 151, 416, 40 1960); 8400099 11 in vivo 3) proef van de net bemiddeling van lgG bemiddelde passieve peritone-ale anafylaxis bij de rat volgens H.C. Morse, K.J.Bloch en K.F.Austen (Journal Immunology, 101, 658, (1968) en 5 4) proef van de met lgE bemiddelde passieve cutane anafylaxis (PCA) in de rat volgens A.M.J.N.Blair (Immunology, 1£, 749, 1969).

De resultaten van deze biologische proeven laten zien, dat de verbindingen van de uitvinding bijvoorbeeld actief zijn als remmers van de immunologische vrijmaking van allergische bemiddelaars, bijvoorbeeld 10 histamine, uit de mammacellen en als remmers van de produktie en/of afgifte van anafylactische bemiddelaars zoals "langzaam reagerende stoffen" (SRS) in het peritoneale en het pulmonalre systeem, opgewekt door prikkeling met een ionofoor of met een antlgeen.

Er is bewezen, dat langzaam reagerende stoffen, onlangs geldenti-15 ficeerd als leukotrienen C, D en E (B. Samuelsson, Prostaglandins, 19^ (1980), 645) een belangrijke rol spelen bij het opwekken van broncho-spasmen bij allergische astma bij de mens (P. Sheard en A.M.J.N. Blair, Int. Arch. Allergy, 38, (1970), 217).

Een middel, dat in staat is vorming van SRS te remmen, is derhalve 20 van therapeutische waarde bij de behandeling van allergische astma.

Een belangrijke eigenschap van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is, dat zij actief zijn als antl-allerglsche middelen ook wanneer zij oraal worden toegediend.

Als voorbeeld van een verbinding met anti-allergische activiteit, 25 die de voorkeur verdient, kan de volgende worden vermeld: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur.

Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen de verbindingen van de uitvinding veilig in de geneeskunde worden gebruikt.

30 Bijvoorbeeld is de benaderde acute toxiciteit (LD50) ▼an de verbinding 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur bij de muis, bepaald met eenvoudige toediening van toenemende doses en 35 gemeten op de zevende dag na de behandeling pér os hoger dan 800 mg/kg. Analoge toxiciteitsgegevens zijn gevonden voor de andere verbindingen van de uitvinding.

De verbindingen van de uitvinding kunnen aan de mens op gebruikelijke wijze worden toegediend, bijvoorbeeld oraal en parenteraal bij 40 een dagelijkse dosering van bij voorkeur 0,5 tot 15 mg/kg, of door in- 8400099 12 haleren, bij voorkeur bij een dagelijkse dosering van 0,5 tot 100 mg, bij voorkeur 0,5 tot 25 mg, of door topicale toepassing (bijvoorbeeld voor de behandeling van urticaria en dermatosis), bijvoorbeeld met een creme, die ongeveer 0,5 tot 5 mg, bij voorkeur 1-2 mg van het werkzame 5 principe per 100 mg creme bevat. De aard van de farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten, tezamen met farmaceutisch verdraagbare dragers of verdunningsmiddelen zal vanzelfsprekend afhangen van de gewenste toedieningsweg.

De samenstellingen kunnen op de gebruikelijke wijze met de gebrui-10 kelijke bestanddelen geformuleerd worden. Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen van de uitvinding in de vorm van waterhoudende of oliehoudende oplossingen of suspensies, aerosolen, alsmede als poeders, tabletten, pillen, gelatinecapsules, siropen, druppels, suppositoria, cremes of lotions voor topicaal gebruik toegediend worden.

15 Derhalve zijn voor orale toediening de farmaceutische samenstel lingen, die de verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten, bij voorkeur tabletten, pillen of gelatinecapsules, die de werkzame stof tezamen met verdunningsmiddelen, zoals lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol of cellulose, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxi-20 de, talk, stearinezuur, magnesium- of. calciumstearaat en/of polyethy-leenglycolen bevatten, of zij kunnen tevens bindmiddelen, zoals zet-meelsoorten, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose, Arabische gom, tragacanth of polyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen, zoals zetmeelsoorten, alginezuur, alginaten en natrium-25 zetmeelglycolaat, bruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtig-ingsmiddelen zoals lecithine, polysorbaten of laurylsulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch niet actieve stoffen gebruikt in farmaceutische formuleringen, bevatten. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door 30 middel van werkwijzen voor het mengen, granuleren, tabletteren, bekleden met suiker of bekleden met een film.

Voor de behandeling van allergische astma worden de verbindingen van de uitvinding ook toegediend door inhaleren. Voor een dergelijk gebruik kunnen geschikte samenstellingen een suspensie of oplossing van 35 het werkzame bestanddeel, bij voorkeur in de vorm van een zout, zoals het natriumzout, in water bevatten voor toediening door middel van een gebruikelijke vernevelingsinrichting. Ook kunnen de samenstellingen een suspensie of een oplossing van het werkzame bestanddeel in een geschikt vloeibaar gemaakt stuwmiddel, zoals dichloordifluormethaan of dichloor-40 tetrafluorethaan, bevatten om toegediend te worden uit een onder druk 3 4 0 0 0 9 9 • » * 13 gebracht reservoir, d. w. z. een aerosol afgevende inrichting.

Wanneer het geneesmiddel niet in het stuwmiddel oplosbaar is, kan het noodzakelijk zijn een co-oplosmiddel, zoals ethanol, dipropyleen-glycol of isopropylmyris taat en/of een oppervlakte-actief middel aan de 5 samenstelling toe te voegen, teneinde het geneesmiddel in het stuvmid-delmilleu te suspenderen en dergelijke oppervlakte-actleve middelen kunnen elk van die middelen zijn, die gewoonlijk voor dit doel gebruikt worden, zoals niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen, bijvoorbeeld lecithine.

10 De verbindingen van de uitvinding kunnen eveneens in de vorm van poeders door middel van een geschikte opsnuifinrichting worden toegediend en in dit geval kunnen de fijn verdeelde poeders van het werkzame bestanddeel met een verdunnlngsprodukt, zoals lactose, gemengd zijn*

Voorts kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding ook 15 door een intradermale of intraveneuze injectie op de gebruikelijke wijze worden toegediend.

Naast de inwendige toediening kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding toepassing vinden in samenstellingen voor topicale toepassing, bijvoorbeeld als cremes, lotions of pasta's voor gebruik 20 bij dermatologische behandelingen.

Voor deze samenstellingen kan het werkzame bestanddeel met gebruikelijke oliehoudende of emulgerende versnijdingsmlddelen gemengd zijn.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe, maar beperken deze niet. *

25 Voorbeeld I

5 g 2-Aminothiazool-5-carbonzuur methylester werden met 9,11 g ethyl 2-methylacetoacetaat in 25 g polyfosfonzuur (13,3 g H3PO4 en 11,7 g P2O5) gedurende 3 uren bij 100°C onder roeren omgezet. Na het koelen, verdunnen met ijswater en neutraliseren met 20%'s NaOH, 30 werd het neerslag afgefiltreerd, met water gewassen en uit 0Η20ΐ2“ hexaan gekristalliseerd onder vorming van 5,46 g 6,7-dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 158-159*0, die met 3,52 g benzaldehyd in 120 ml methanol bij aanwezigheid van 2,7 g natrlummethanolaat gedurende 120 uren onder roeren bij 35 de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na het koelen en concentreren onder verminderde druk, werd het neerslag afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mierezuur opgelost. De oplossing werd met Ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd, met water tot neutraal gewassen en uit 40 isopropanol gekristalliseerd onder vorming van 2,8 g 6-methyl-7-trans- 84 0 0 0 > .9 jr 14 ‘ ( 2-fenylethenyl) -5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-259°C, N.M.R. (CF3COOD) ^ dpm : 2,50 (s) (3H, -CH3), 7,36 (d) (1H, β-ethenylproton), 7,40-7,90 (m) (5H, fenylprotonen), 7,73 (d) (1H, 5 α-ethenylproton), 9,07 (s) (1H, C-3 proton), 16 Hz.

Door op analoge wijze te werk te gaan worden onder toepassing van de geschikte ethylacetoacetaten werden de volgende verbindingen bereid: 7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 246-248°C, 10 6-ethyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 254-256 0C, 6-propyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 255-257°C en 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-15 [3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 265-270°C (ontl.)·

Voorbeeld IX

2 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, bereid volgens voorbeeld I, werden met 2,02 g 2-methyl-benzaldehyd in 60 ml methanol bij aanwezigheid van 1,36 g natriummetha-20 nolaat gedurende 48 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, omgezet. Na het koelen werd het neerslag afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mie-rezuur opgelost: de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie 25 uit methanol gaf 0,67 g 6-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 251-254°C, N.M.R. (CDCI3 + CF3COOD) <5 dpm : 2,44 (s) (6H, -CH3), 7,15 (d) (1H, g-ethenylproton), 7,34 (m) (3H, C-3, C-4 en C-5 fenylprotonen), 7,68 (m) (1H, C-6 fenylproton), 7,96 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,93 30 (s) (1H, C-3 proton), 16 Hz.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van de geschikte aldehyden de volgende verbindingen bereid: 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 smeltpunt 241-244°C, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 252-255°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 8400099 15 smeltpunt 272-275°C, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-260°C, 5 6-methyl-7-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 24l-244°C, 6- ®ethyl-7-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, 10 smeltpunt 255-258°C, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 255-257°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)-ethenyl]-15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyriaidlne-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4-dlmethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, 20 smeltpunt 254-256°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-fenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo{3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, smeltpunt 242-244°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-25 5-oxo-5H-th±azolo[3,2-a]pyrimldlne-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 245-247°C, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4-dlmethoxyfenyl)-ethenyl]-30 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldlne-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-methyl-7-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethényl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thlazolo[3t2-a]pyrlmidlne-2-carbonzuur, ' -_- 8400099 * 16 smeltpunt 281-284°C, 6-methy1-7-trans-[2-(2-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3-fluorfenyl)-ethenyl]- 5 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2-chloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 10 smeltpunt 265-268°C, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4-dichloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 15 smeltpunt 230-234°C, 6- methyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2-nitrofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, 20 6-methyl-7-trans-[2-(3-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]- 25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- methyl-7-trans-[2-(2,4-dichloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

30 Voorbeeld III

3,5 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2,-a]pyrimidine-2-carbon-zuur methylester, bereid volgens voorbeeld I, werden met 5,5 g 2-pyri-dinecarboxaldehyd in 100 ml methanol bij aanwezigheid van 2,75 g na-triummethanolaat gedurende 42 uren onder roeren bij een temperatuur, 35 waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, omgezet. Na koelen werd het neerslag afgefiltreerd en in mierezuur opgelost: de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd af gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit methanol gaf 2,4 g 6- methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-40 midine-2-carbonzuur, smeltpunt 260-265°C, 8400099 17 N.M.R. (CDCI3 + CF3COOD) i dpm : 2,45 (s) (3H, CH3), 8,02 (d) en 8,06 (d) (2H, ethenylprotonen), 8,02 (dd) (1H, C-5 fenylproton), 8,38 (bd) (1H, C-3 pyridylproton), 8,60 (bd) (1H, C-4 pyridylproton), 8,78 (d) (1H, C-6 pyridylproton), 8,84 (s) (1H, C-3 proton), 5 JHaH0" 16 Hz’

Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van geschikte heterocyclische arylaldehyden de volgende verbindingen bereid: 6-nethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 272-275®C, 6-methyl-7-trane-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- methyl-7-trans-]2-(2-thienyl)-ethenyl]- 15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld IV

Door volgens de voorbeelden 1, II en III onder toepassing van geschikte acetoacetaat en aldehyden te werk te gaan, werden de volgende verbindingen bereid: 20 7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7- trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]- 25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(2,3-diiaethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxö-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 30 7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(2-aethylfenyl)-ethenyl]- 35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyriaidine-2-carbonzuur, 6-ethyl-7-trans-t2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazölo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 6-ethyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 8400099 18 ' 5-oxo-5H-thiazolp[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-ethyl-7-trans-[2-(2,3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H- thiazolo [ 3,2-*a] pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5 5-OXO-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-ethyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 10 6-ethy1-7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld V

5,5 g 7-Methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur me-thylester (smeltpunt 146-148°C), bereid volgens voorbeeld I, werden met 15 3,6 g sulfurylchloride in 150 ml dichloorethaan gedurende 30 min. bij kamertemperatuur onder roeren omgezet. Het reactiemengsel werd in NaHC03 bevattend ijswater gegoten: de organische fase werd afgescheiden en onder een verminderde druk tot droog ingedampt: kristallisatie uit methanol gaf 4,28 g 6-chloor-7-raethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-20 midine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 218-220°C, die met 3,5 g benzaldehyd in 150 ml methanol bij aanwezigheid van 2,68 g natriumme-thanolaat gedurende 24 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Het neerslag werd afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mie-25 rezuur opgelost; de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit -methanol gaf 3,1 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 265-270°C (ontl.), 30 N.M.R. (CF3COOD-CDCI3) 6 dpm : 7,59 (d) (1H, 0-ethenylproton), 7,40-7,80 (m) (5H, fenylprotonen), 8,01 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,88 (s) (1H, 03 proton), JHoHe= 16 Hz.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van geschikte aldehyden de volgende verbindingen bereid: 3 5 6-chloor-7-trans-[2-(2-me thylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 270-273°C, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 smeltpunt 270-272eC, 8400099 19 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 280-285*C, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, smeltpunt 262-266eC, 6-chloor-7-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, smeltpunt 262-267“C, 10 6-chloor-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 269-274°C, 6- chloor-7-trans-[2-(2,3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, • 15 smeltpunt 263-265eC, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 27l-273eC, 6- chloor-7-trans-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 20 5-OXO-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 283-288eC (ontl.)» 6- chloor-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 305-307°C, 6-chloor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 235-240*0 (ontl·), 30 6-chloor-7-trans-[2-(4-pyrldyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2~carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 284-286°C, 35 6-chloor-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethóxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 255-257“C, 6- chloor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, 40 6-chloor-7-trans-[2-(2-chloorfenyl)-ethenyl]- 8400099 20 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 277-280°C, 6- chloor-7-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 smeltpunt 276-278°C, 6- chloor-7-trans-[2-(2-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2—(3—fluorfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 10 6-chloor-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 276-279°C, 15 6-chloor-7-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 276-278°C, 6- chloor-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 20 smeltpunt 270-272°C, 6- chloor~7-trans-[2-(3,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-7-trans-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(3-nitrofenyl)-ethenyl]- 30 5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(4-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 245-260°C (ontl.)> 6- chloor-7-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 smeltpunt 270-272°C, 8400099 21 6-chloor-7-trans-[2-(2,4,5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 6-chloor-7-trans-I2-(4-aminofenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2~(2,6-dicloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldlne-2-carbonzuur, smeltpunt 290-293eC, 10 6-chloor-7-tran8-[2-(2»4-dlchloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- chloor-7-trane-[2-(3,4-dichloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld VI

15 3,4 g 7-Methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur me- thylester, bereid volgens voorbeeld I, werden met 5,31 g pyridiniumbro-mldeperbromlde ln 80 ml watervrlje pyridine gedurende 40 min. onder roeren bij kamertemperatuur omgezet. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neu-20 traal gewassen. De onzuivere verbinding werd over een S102 kolom gezuiverd onder toepassing van chloroform:ethylacetaat 0:5 als elueermid-‘ del onder vorming van 3,3, g 6-broom-7-methyl-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 199-201°C, die met 2,3 g benzaldehyd in 90 ml methanol bij aanwezigheid van 0,75 g natriummetha-25 nolaat gedurende 48 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Het neerslag werd afgefiltreerd en in een mengsel van diethylformamide en mierezuur opgelost: de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit metha-30 nol gaf 2,4 g 6-broom-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 281-285°C.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 6-broom-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-broom-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- broom-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 40 6-broom-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 8400099 22 5-oxo-5H- thiaz.olo [ 3, 2-a] pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld VII

5 g 2-Aminothiazolo-5-carbonzuur methylester werden met 10,6 g ethyl 4-chlooracetoacetaat in 25 g polyfosforzuur gedurende 4 uren bij 5 100°C onder roeren omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neu traliseren met 35%'s NaOH, werd het neerslag met ethylacetaat geëxtraheerd en over een Si02 kolom onder toepassing van n-hexaan/ethylace-taat als elueermiddel, gezuiverd. Kristallisatie uit diisopropylether gaf 2,75 g 7-chloormethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbon-10 zuur methylester, smeltpunt 139-141°C, die met 3,15 g trifenylfosfien in 100 ml acetonitril gedurende 16 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na koelen werd het neerslag afgefiltreerd en met acetonitril gewassen onder vorming van 3,35 g 2-carbomethoxy-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-15 pyrimidine-7-yi)-methyltrifenyl-fosfoniumchloride, smeltpunt 180-181°C ontl., die onder roeren aan een suspensie van 0,3 g 75%’s NaH in 60 ml dimethylsulfoxide in 40 ml dichloorethaan werden toegevoegd en gedurende 20 uren bij kamertemperatuur met 1,4 g 3-pyridinecarboxaldehyd werden omgezet. Vervolgens werd de oplossing met ijswater verdund en werd 20 het onzuivere neerslag met dichloorethaan geëxtraheerd: de organische fase werd afgescheiden en onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het onzuivere residu werd uit isopropanol gekristalliseerd onder - vorming van 1,3 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, die door behandeling met 50 25 ml van een mengsel van 37%’s HC1:azijnzuur = 1:1 gedurende 40 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werd gehydrolyseerd. Na koeling werd het reactiemengsel met ijswater verdund en met 37%'s NaOH geneutraliseerd: het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit CHCI3-30 methanol gaf 0,87 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 264-267öC, N.M.R. (CDCI3-CF3COOD) & dpm : 6,95 (s) (1H, C-6 proton), 7,53 (d) (1H, β-ethenylproton), 8,02 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,20 (dd) (1H, C-5 pyridylproton), 8,60-9,03 (m) (2H, C-4 en C-6 pyridylprotonen), 35 8,90 (s) (1H, C-3 proton), 9,11 (bs) (1H, C-2 pyridylproton), JHaH$= 16 HZ*

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-40 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 8400099 23 * 7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 3-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-methyl-7~trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-feny1-7-trans-[2-(2-aethylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2,a]pyrimidine-2-carbonzuur en 3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld VIII

10 g 2-Amino-4-methylthiazool-5-carbonzuur ethylester werden met 15 17 g ethyl 2-ethylacetoacetaat in 50 g polyfoeforzuur gedurende 4 uren onder roeren bij 100eC omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutralisatie met 35%'s NaOH, werd het neerslag afgefiltreerd, met water tot neutraal gewassen en uit hexaan gekristalliseerd onder vorming van 9,9 g 6-ethyl-3,7-dimethyl~5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-20 carbonzuur, ethylester, smeltpunt 122-124eC, die met 13,75 g N-broom-succinimide in 260 ml benzeen gedurende 11 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na koelen werd de oplossing met ethylacetaat verdund en met 5%'s NaHC03 en vervolgens met water tot neutraal geschud. Verdampen onder vermin-25 derde druk tot droog en kristallisatie van het residu uit diisopropyl-ether gaf 6,7 g 7-broommethyl-6-ethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidi-ne-2-carbonzuur ethylester, smeltpunt 146-148eC, die met 5,4 g trife-nylfosfien in 160 ml gedurende 5 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na 30 koelen werd het neerslag afgefiltreerd en met benzeen gewassen onder vorming van 9,7 g 2-carbethoxy-6-ethyl-3-methyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrHnidine-7-yl)-methyltrifenylfosfonlumbromide, smeltpunt 152°C, die in 80 ml dichloorethaan werden opgelost en druppelsgewijze werden behandeld met een 1,6 molaire hexaanoplossing van 10,6 ml n-bu-35 tyllithium bij -15eC. Een oplossing van 2,47 g benzaldehyd in 10 ml dichloorethaan werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd, terwijl de temperatuur op -15°C werd gehandhaafd: het reactiemengsel werd eerst gedurende 3 uren bij -10*C en vervolgens gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tenslotte met NaH2P04 ge-40 neutraliseerd en met ijswater verdund en werd Vervolgens met ethylace- 8400099 24 " taat geëxtraheerd. De organische laag werd afgescheiden en tot droog ingedampt: kristallisatie van het residu uit CE^C^-methanol gaf 4 g 6-ethyl-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-2-carbonzuur ethylester, smeltpunt 175-176°C, die door be-5 handeling met 67 ml van een 1%'s oplossing van KOH in methanol gedurende 30 min. bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden gehydrolyseerd. Na koelen werd het neergeslagen kaliumzout door filtratie gewonnen en vervolgens in warm mierezuur opgelost. Verdunning met ijswater gaf een neerslag, dat werd afgefiltreerd 10 en met water tot neutraal gewassen: wasbehandelingen met chloroform gaf 3,1 g 6-ethyl-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-260°C.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 15 6-ethyl-3-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-3-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-3-fenyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6-ethyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld IX

1,5 g 2-Amino-4-methylthiazool-5-carbonzuur ethylester werden met 25 65 g ethyl 2-chlooracetoacetaat in 20 g polyfosforzuur gedurende 3 uren onder roeren bij 100°C omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutralisatie met 30%’s NaOH, werd het neerslag met ethylacetaat geëxtraheerd en werd de organische oplossing onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd over een Si02 kolom gezuiverd onder 30 toepassing van hexaan-ethylacetaat 70:30 als elueermiddel: kristallisatie uit hexaan gaf 1,52 g 6-chloor-3,7-dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 140-141°C, die met 1,2 g benzaldehyd en 30 ml tert.butanol bij aanwezigheid van 1,8 g kalium tert.butanolaat gedurende 3 uren onder roeren bij 25°C werd om-35 gezet. Vervolgens werd hét reactiemengsel met ijswater, dat een overmaat NaH2P04 bevatte, verdund en het neerslag werd met chloroform geëxtraheerd. De organische oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt. Kristallisatie uit methanol gaf 0,6 g 6-chloor-3-me-thyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-40 carbonzuur, smeltpunt 248-250°C.

8409099 Τ'··" 25

Door op analoge, wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 3.6- dimethyl-7-trans-]2-(2-aethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 3,6-di*ethyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbönzuur, 3>6-dimethyl-7-trans-]2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3.6- dimethyl-7-trans-]2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3.6- dimethyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl-7-trans-[2-(2-iiiethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, 15 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrioidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl~7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloör-*3-fenyl-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3.6- dimethyl-7-trans-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-3-methyl-7-trans-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-3-fenyl-7-trans-]2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- aethyl-3-fenyl-7-tran8-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-30 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chlpor-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-chlQor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenylJ- 5- oxo-5H-thiazolo]3y2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 84 0 0 o 26 6-methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 6-methyl-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3,6-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbotizuur, 6- chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 15 6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, •6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 30 5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-(4-chloorfenyl)-6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 8 4 0 0 0 ^ o v «xr V w 27 6-chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

5 Voorbeeld X

Door volgens de voorbeelden VII, VIII en IX ce werk ce gaan, uitgaande van 4-pyridyl-2-aminothiazolo-5-carbonzuuresters en geschlkce acetoacetaCen en onder Coepassing van geschikte heteroaromatische aide-hyden werden de volgende verbindingen bereid: 10 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- meChy1-3-(3-pyridyl)-7-Crans-[2-(2-methylfenyl)-echenyl]-15 5-oxo-5H-Chiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-earbonzuur, 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trane-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-chiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, 6- meChyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-eChenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 20 6-methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-chiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-25 5-oxo-5H-chiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- chloor-3-(3-pyridyl)-7-crans-[2-(2,5-dimeChylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-Chlazolo[3,2-a]pyriraidine-2-carbonzuur.

30 Voorbeeld XI

12,8 g 7-Chloormethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-earbonzuur methylester, bereid volgens voorbeeld VII, werden in dime-thylformamide opgelost en met 10 g watervrije kaliumacetaat onder roeren gedurende 20 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na verdunning met 35 Ijswater werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 12,7 g 7-acetoxymethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur meChylester, die door behandeling met 20 ml 37%'s HC1 in 100 ml dioxaan gedurende 2 uren bij kamertemperatuur onder roeren werden gehydrolyseerd. Het reactiemengsel werd met aceton verdund en het 40 neerslag werd afgefiltreerd en vervolgens met water bevattend 8400099 28 ΝβΙ^ΡΟή. behandeld: filtratie en wasbehandelingen met water tot neutraal gaven 7,1 g 7-hydroxyraethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, die met 14,01 g dicyclohexylcarbodiimide in 90 ml benzeen en 40 ml dimethylsulfoxide bij aanwezigheid van 1 ml tri-5 fluorazijnzuur en 1,71 ml pyridine gedurende 20 uren bij kamertemperatuur onder roeren werden omgezet. Na behandeling met 3,1 g oxaalzuurdi-hydraat bij kamertemperatuur, werd het neerslag van dicyclohexylureum afgefiltreerd en werd de organische oplossing onder verminderde druk tot droog geconcentreerd: het residu werd over een Si02 kolom onder 10 toepassing van chloroformrmethanol = 95:5 als elueermiddel gezuiverd.

De aldus verkregen 2,7 g 7-formyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester werden met 2,94 g trifenylfosfoniumbenzylchlori-de onder behandeling met 0,43 g 50%'s NaH in 10 ml dimethylsulfoxide en 6 ml dichloorethaan gedurende 18 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na 15 verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, werd het residu met ijswater verdund en werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit isopropanol gaf 1,9 g 7-trans-(2-fenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 183-185°C, die door behandeling met 80 ml van een 0,5%'s op-20 lossing van KOH in 95%’s ethanol gedurende 1 uur, bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werd gehydroly-seerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en in dimethylformamide-miere-zuur opgelost: vervolgens werd de oplossing met ijswater verdund. Het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kris-25 tallisatie uit CHC^-isopropanol gaf 1,3 g 7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 246-248°C, N.M.R. (CF3COOD-CDCI3) 6 dpm : 6,84 (s) (1H, C-6 proton), 7,12 (d) (1H, β-ethenylproton), 7,45-7,74 (m) (5H, fenylprotonen), 7,85 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,97 (s) (1H, C-3 proton), JHaHe=s 16 Hz<

30 Voorbeeld XII

5,2 g 6-Ethyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur werden met 3 ml thionylchloride in 60 ml dio-xaan gedurende 3 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, omgezet en vervolgens werd het mengsel onder 35 verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd bij 50°C gedurende 30 min. met een overmaat methanol behandeld, vervolgens werd de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd en werd het residu met ijswater verdund. Het neerslag werd afgefiltreerd en het water gewassen: kristallisatie uit CH2Cl2“diisopropylether gaf 4,1 g 6-ethyl-40 7-trans-( 2-f enylethenyl) -5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] -pyrimidine-2-carbon- 8400099 29 * zuur methylester, sneltpunt 2l4-215eC.

Door op analoge wijze ce werk te gaan werden de volgende verbinding bereid: 6-chloor-7-trans-[2-(2-fenylethenyl)~ 5 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyriniidlne-2-carbonzuur methylester, 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thlazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur ethylester, 6- «ethyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H~thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur ethylester, 10 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H~thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur ethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methy1feny1)-etheny1]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur ethylester en 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 15 5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur ethylester.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de Cj-C^, alkyles-ters van de In de voorbeelden I tot X beschreven verbindingen bereid. Voorbeeld XIII

1,9 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-20 pyrlmidine-2-carbonzuur werd met 3 g ethyljodide en 1,75 g watervrij K2CO3 gedurende 6 uren bij 60°C onder roeren omgezet. Na koelen en verdunnen met ijswater, werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit methanol gaf 1,9 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur ethylester, 25 smeltpunt 193-194"C.

Voorbeeld XIV

1,1 g 6-Methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur werd met 0,8 ml thionylchloride in 30 ml dio-xaan gedurende 3 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terug-30 vloeikoellng plaats heeft, omgezet en vervolgens werd het residu onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd In 30 ml dioxaan opgelost en met 1,13 g 2-(diethylamino)-ethanol gedurende 20 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na verdunnen met water, werd het neerslag afgefiltreerd, in 40 ml aceton opgelost en met de stoéchiometrlsche hoe-35 veelheid HC1 in ether behandeld: het neerslag werd afgefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en in water opgelost. Alkalisch maken met K2CO3, filtratie van het neerslag en kristallisatie uit ether gaf 0,5 g 6-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyri-midine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester, 40 N.M.R. (CDCI3-CF3COOD) 6 dpm : 1,42 (s) [6H, -N((^2^3)2^» 84 0 0 0 9 9 30 2,40 (s).(3H, -CH3), 3,40 (q) [4H, -Ν(0Η20Η3)2], 3,67 (m) (2H, -0CH2CH2N^), 4,84 (m) (2H, -0CH2CH2N^), 7,17 (d) (1H, 8-ethe-nylproton), 7,50 (m) (6H, <x-ethenylproton en fenylprotonen), 8,90 (s) (1H, C-3 proton).

5 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin dingen bereid: 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester, 10 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethyles ter, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 15 2-(dietbylamino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 2-(diethylamino)-ethylester, smeltpunt 152-155°C, 6-chloor-7-trans-(2-methylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(dimethylamino)-ethylester, 25 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(dimethylamino)-ethylester, 6- methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 30 2-(diethylamino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester en 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethyles ter.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de di(C^-C2)alky lamino-ethylesters van in de voorbeelden I tot X beschreven verbindingen bereid.

40 Voorbeeld XV

8400099 31 1,1 g 6-Chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur methylester, bereid volgens voorbeeld XII werd net 0,85 g 2-aminopyridine in 25 g polyfosforzuur gedurende 48 uren onder roeren bij 120°C omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neu-5 tralisatie met 35Z NaOH, werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: zuivering over een SiOj kolom onder toepassing van chloroform als elueermiddel en vervolgens kristallisatie uit CH2CH2~me-thanol gaf 0,4 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 305-308°C.

10 N.M.R. (CDCI3-CF3COOD) dpm : 7,30-8,30 (m) (11H, ethenylproto-nen), pyridylprotonen en fenylprotonen), 9,15 (s) (1H, C-3 proton).

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 6-methyl-7-trans-[2~(3-methylfenyl)-ethenyl]-15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5-οχο-5Η-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 20 6-methyl-7-trane-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- me thyl-7-trans-[2-(2-methylfeny1)-etheny1]- 25 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 30 6-methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-methy1feny1)-etheny1]- 35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 6- methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2—a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide 40 en 8400099 4 \ 32 * 6-methyl-7-trans-[2—(3-pyridyl)-ethenyl]-

5- oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-N-( 2-thiazolyl) -carboxamide. Voorbeeld XVI

2,4 g 6-Chloor-2-chloorcarbonyl-7-trans(2-fenylethenyl)-5-oxo-5 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, bereid volgens voorbeeld XIV, werden met 2 g morfoline in 60 ml dioxaan gedurende 2 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, werd het residu met water bevattend K2CO3 behandeld en met ethylacetaat geëxtraheerd: de organische fase werd afgescheiden en onder verminderde 10 druk tot droog ingedampt. Het residu werd uit CH2Cl2~ethanol gekristalliseerd onder vorming van 1,7 g 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 293-295°C.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-15 dingen bereid: 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(3~methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridylethyl)-carboxamide, 25 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- 30 [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-piperidinoethyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans- [ 2.-( 4-methylf enyl) -ethenyl] -35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- (2-morfo1inoe thyl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 40 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 8400099 33 5- oxo-5H-thiazqlo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- 5 [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- (2-piperidinoethyl)-carboxamide, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-15 ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolol3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 20 6-®ethyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-echenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-methyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-methyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-25 ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-methyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-piperidinocarbonyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 30 6-chloor-[(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonyl]-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 6-methy1-7-trans-[2-(4-methy1fenyl)-ethenyl]-5-oxo-35 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 6methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 40 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo- 8400099 34 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-5 carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]- carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-10 5H-thiazolö[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazo-5-yl)-carboxamide, 15 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-20 carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-25 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamide, smeltpunt 285-295eC (ontl.) en 30 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide.

Voorbeeld XVII

2,65 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 35 werden met 1,75 g benzaldehyd in 60 ml methanol bij aanwezigheid van 2,7 g natriummethanolaat gedurende 96 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij terugvloeikoeling plaats heeft, behandeld. Na koelen en concentreren onder verminderde druk, werd het neerslag afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mierezuur opgelost. De oplos-40 sing werd vervolgens met ijswater verdund en het neerslag werd afgefil- 8400099 35

treerd, met vater tot neutraal gewassen en uit isopropanol gekristalliseerd onder vorming van 1,8 g 6-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-259°C. Voorbeeld XVIII

5 3,5 g 6-Chloor-2-chloorcarbonyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, bereid volgens voorbeeld XIV, werden met 4,3 g N-(2-hydroxyethyl)-morfoline in 200 ml dloxaan gedurende 18 uren bij temperatuur omgezet. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, werd het residu met water bevattend NaHC03 behandeld 10 en met methylacetaat geëxtraheerd: de organische fase werd afgescheiden en onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd uit CH2Cl2-diiSopr°pylether gekristalliseerd onder vorming van 2,7 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, smeltpunt 177-182eC, 15 N.M.R. (CDCI3) ^ dpm ï 2,57 (m) (4H, C-3 en C-5 morfolinylprotonen), 2,74 (t) (2H, -COOCH2CH2nC ), 3,71 (m) (4H, C2- en C-6 morfolinylprotonen), 4,48 (t) (2H, -C00CH2CH2N^), 7,3-7,7 (m) (6H, 0-ethe-nylproton en fenylprotonen), 7,91 (d) (1H, o-ethenylproton), 8,44 (s) (1, C-3 proton).

20 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin dingen bereid: 6-methy1-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 25 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 30 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-aJpyrlmidine-2-carbonzuur, 2-plperidinoethylester, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo{3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(N-pyrrolidinyl)-ethylester, 40 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 8400099 ·» c 36 5- oxo-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(2-methylmorfolino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 5 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-ethylester, 6- methy1-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester’, 6- methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 15 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 20 (3-pyridyl)-methylester, smeltpunt 221-223°C, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, (3-pyridyl)-methylester, 6- methy1-7-trans-[ 2-( 3-methylf enyl) -ethenyl) -25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur (3-pyridyl) lmethyles ter, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur (3-pyridyl)-methylester en 30 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur (3-pyridyl)-methylester.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de 2-morfolino-ethyl-esters en de (3-pyridyl)-methylesters van de in de voorbeelden I tot X 35 beschreven verbindingen bereid.

Voorbeeld XIX

3,82 g 6-Chloor-7-trans-[2-(4-nitrofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester werden met 25 g SnCl2*2H20 in 15 ml 37%'s HC1 en 45 ml azijnzuur gedurende 2 uren 40 onder roeren bij 60°C omgezet. Na koelen werd het neerslag afgefil- 8400099 37 treerd, aet .azijnzuur gewassen en vervolgens onder roeren in 2,5Z * s water bevattend NaHC03 gesuspendeerd; het produkt werd afgefiltreerd en aet water tot neutraal gewassen onder vorming van 2,54 g 6-chloor-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-5 carbonzuur methylester, die onder roeren met 90 ml lZ's KOH in 95%'s ethanoloplosslng gedurende 6 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloelkoellng plaats heeft, werden behandeld. Na koelen werd het neergeslagen kaliuazout door filtratie verzameld en met methanol gewassen. Vervolgens werd het produkt uit mlerezuur-ethanol gekristal-10 llseerd onder vorming van 1,72 g 6-chloor-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 305-315eC (ontl.).

Door op analoge wijze te werk te gaan werd de volgende verbinding bereid: · 15 6-methyl-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld XX

3 g 6-Chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrlmidine-2-carbonzuur werden in de stoechiometrische hoeveelheid 4N 20 NaOH door verwarmen op 80°C opgelost. Na koelen en verdunnen met 100 ml aceton, werd het neerslag afgefiltreerd en met aceton gewassen: 2,85 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylèthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrlmidine-2-carbonzuur natriumzout, smeltpunt > 300°C werden verkregen.

25 Voorbeeld XXI

Tabletten, elk met een gewicht van 150 mg, die 50 mg van de werkzame stof bevatten, worden als volgt vervaardigd:

Samenstellingen (voor 10.000 tabletten) 30 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 500 g lactose 710 g maïszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g 35 magnesiumstearaat 15 g 6-Chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenylJ-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef met openin-40 gen van 0,5 mm gedrukt. 18 g Maïszetmeel worden in 180 ml warm water 8400099 *· 38 ? gesuspendeerd. De verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te gra nuleren. De granules worden gedroogd, op een zeef met openingen van 1,4 mm fijngemaakt, vervolgens worden de ©verblijvende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tablet-5 ten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 8 mm.

Door op analoge wijze te werk te gaan, werden tabletten vervaardigd met dezelfde samenstelling, maar die als werkzame stof de volgende verbindingen bevatten: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-10 5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 15 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.

Voorbeeld XXII

Aerosolformulering: 20 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2% ethanol 10% lecithine 0,2% mengsel van dichloorfluorethaan en 25 dichloortetrafluorethaan (70:30 mengsel) tot 100% 840 D 0 9 9

Claims (5)

1. Verbinding met de algemene formule 1, waarin R 5 a) hydroxy, b) een C^-Cg alkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een niet-gesubstitueerde pyridylring of met een -NR4R5-groep, waarin elk van de symbolen R4 en R5 onafhankelijk een waterstofatoom of een Cj-Cg alkylgroep is, of R4 en R5 te- 10 zamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een niet ge substitueerde piperidino- of N-pyrrolidinylring of een morfolino-rlng, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee C1-C4 alkylgroepen of een N-piperazinylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een substituent gekozen uit Οχ-Cg 15 alfcyl, pyridyl en fenyl, vormen, c) -NR4R5, waarin R4 en R5 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, d) -ΝΗ-(0Η2)ιιΓΝ*4%» '«a**® * Ί» 2 of 3 is en R4 en R5 zoals hiervoor gedefinieerd zijn of e) -NRg-(CH2)n“R7» waarin Rfc waterstof of C^-Cg alkyl 20 is, n 0, 1, 2 of 3 is en R7 een onverzadigde heterocyclische ring, die een of meer heteroatomen gekozen uit stikstof en zwavel bevat, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee sub-stituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy is, voorstèlt,

25 R^ een waterstofatoom, C^-Cg alkyl, een niet gesubstitueerde pyridylring of een fenylrlng, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy, voorstelt, R2 een waterstof- of een halogeenatoom of een C1-C4 alkylgroep 30 voorstelt, R3 een thienyl- of pyridylring voorstelt, elk niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met C^-Cg alkyl, of R3 een groep met de formule 13 voorstelt, waarin elk van de symbolen Rg, R9 en R^q onafhankelijk waterstof, halogeen, hydroxy, formyloxy, C2-C4 alkanoyloxy, 35 nitro, amino, formylamlno, ¢2^4 alkanoylamino, trihalogeen-Ci“Cg alkyl of een -(O)p-Rn groep voorstelt, waarin p of 0 of 1 is en R^j een C^-Cg alkyl- of C3-C4 alkenylgroep voorstelt en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan·

2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin 40 R hydroxy, C1-C4 alkoxy, di(Cii-C2alkyl)aminoethoxy, piperidino- 8400099 ethoxy, morfolino, morfolinoethoxy, pyridylmethoxy, pyridylmethylamino, < pyridylamino, thiazolylamino of tetrazolylamino voorstelt, R^ waterstof, C^-C2 alkyl, pyridyl of fenyl voorstelt, R2 waterstof, chloor, broom of C1-C3 alkyl voorstelt en 5 R3 a") een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, C1-C4 alkyl en C^-C^. alkoxy, of b") een thienyl- of pyridylgroep, elk niet gesubstitueerd of gesubsti-10 tueerd met een methylgroep, voorstelt en de farmaceutisch ver draag bare zouten daarvan.

3. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 15 6-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]-30 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- broom-7-trans-(2-fenylethenyl)- 40 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, 8400099 , 4Τ 6-chloor-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-aJpyrimidine-2-carbonzuur, 5 6-chloor-7-trane-[2~(4-chloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 15 6-methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

4. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan volgens conclusie 1, met 20 het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 2, waarin R, en R£ zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn of een zout daarvan, omzet met een al-dehyd met de formule 3, waarin R3 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is, of 25 b) een verbinding met de formule 4, waarin R, en R2 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, Q aryl of C^-Cg alkyl is en Y^ ^ een zuuranion voorstelt, omzet met een aldehyd met de formule 3 zoals hiervoor gedefinieerd, of c) een verbinding met de formule 5, waarin R, en R2 zoals 30 in conclusie 1 gedefinieerd zijn, omzet met een verbinding met de formule 6, waarin Q en Y^ ^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R3 zoals in clusiel gedefinieerd zijn, of ook met een verbinding met de formule 7, waarin R3 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is en R12 C3-C4 alkyl voorstelt, en desgewenst een verbinding met de formule 35 1 tot een andere verbinding met de formule 1 omzet en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout omzet en/of desgewenst een vrij zuur met de formule 1 met een zout daarvan verkrijgt en/of desgewenst een mengsel van isoraeren tot de afzonderlijke isomeren scheidt.

5. Farmaceutische samenstelling, die een geschikte drager en/of 8400099 * een geschikt verdunningsmiddel en als werkzaam principe een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan bevat. 8400099 * \ , ' 'fc. _L _L -‘TlV2 'XÊ£ CH=CH-R. R0C'^"^i>AssCH 6 3 A - R -CHO R1>s Y 3 1 1 π As. (+} ROC s N CH -PQ 2 3 — 6 ""tAt** (+) (-) ϋΟοΛΛΛ™ VCH2-P(Q)3 Y I 1.1 R3-CH2i^Rl2 RlV-| ' R13OOC-jH-R2 Ri2 roc s nh2 fi 1L ^YYX2 "TrfV2 ROfVr^:h,y roc^VS'Sh oh 2 12. ' 13. R1300C-fH2 R8 - a„2. 4c 3 ^10 8400093