ES2341559T3 - Pirido(3',2':4,5)tieno(3,2-d)pirimidinas y pirido(3',2':4,5)furo(3,2-d)pirimidinas sustituidas para su utilizacion como inhibidores de la liberacion de pda-4 y/o tnf-alfa. - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d **(Ver fórmula)** donde Y significa S, O o N-H; R1 significa hidrógeno; alquilo(C1-10), alquenilo(C2-12), alquinilo(C2-12), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con R\NAK); heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, y en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; alcoxi(C1-10) de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; alquilacilo(C2-12) (en caso dado sustituido con R\NAK); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituidos con R\NAK); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH2, ciano, rodano, nitro, SO3H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO2O-alq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C1-6) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq2, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C1-6), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C1-5), arilo(C6-10), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbamoílo, heterociclilamido, N-heterociclilo-N-alquilcarbamoílo, N-heterociclilo-N-alquilamido, heterociclilalquiloxicarbonilo y heterociclilalquilcarbamoílo, con un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente y alquilo(C1-5); cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquilamino(C1-6), dialquil(C1-5)amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; arilamino(C6-10), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; heterociclilamino mono o bicíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; LA-A-LB-B, fórmula en la que: LA significa un enlace simple; NR , O, S, SO, SO2; A significa fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; naftilo, naftilo sustituido de forma simple o múltiple con R\NAK; heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en el C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; LA-A también puede significar un enlace directo triciclo-LB, en cuyo caso LB n no representa un enlace simple; LB significa un enlace simple; NR , O, S, SO, SO2, -CHR\NAK-, -CH2-O-, -O-CH2; los siguientes grupos funcionales: **(Ver fórmula)** B significa hidrógeno; alquilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple, independientemente entre sí, con R\NAK; -CONH2, -CONHalq (alq en caso dado sustituido con R\NAK), -CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con R\NAK), -CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R\NAK), -COOH, -COOalq (alq en caso dado sustituido con R\NAK); -COalq (alq en caso dado sustituido con R\NAK), -CO-arilo (arilo en caso dado sustituido con R\NAK), -CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R\NAK); -CH2-CONH2, -CH2-CONHalq (alq en caso dado sustituido con R\NAK), -CH2-CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con R\NAK); CH2-CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R\NAK), -CH2-COOH, -CH2-COOalq (alq en caso dado sustituido con R\NAK); -CH2-COalq (alq en caso dado sustituido con R\NAK); CH2-COarilo (arilo en caso dado sustituido con R\NAK), -CH2-CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R\NAK); fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; naftilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; heterociclos mono o bicíclicos saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; R significa hidrógeno, alquilo, en caso dado sustituido con R\NAK; R2 significa hidrógeno; alquilo(C1-12); alquenilo(C2-12) y alquinilo(C2-12); bencilo, fenilalquilo(C2-6) (en caso dado sustituido con R\NAK de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática y/o alifática de la molécula); fenacilo (en caso dado sustituido con R\NAK de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática alifática de la molécula); carboxilo, alcoxicarbonilo(C1-4), -CONH2, -CONHalq y CONalq2 (con "alq" en cada caso (C1-6)); R C(O)- (teniendo R el significado arriba indicado); ciano, nitro, amino, alquilamino(C1-6), dialquil(C1-6)amino, -N=N-C6H5, -N=N-C6H4-R\NAK; 1,3-difenilpirazol-4-ilo, tiazolin-2-ilo, imidazolin-2-ilo y 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinilo. R3 significa hidrógeno; alquilo(C1-10); alquenilo(C2-12) y alquinilo(C2-12), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con R\NAK); alcoxi(C1-10) de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; alquilacilo(C2-12) (en caso dado sustituido con R\NAK); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituido con R\NAK); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH2, ciano, rodano, nitro, SO3H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO2Oalq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C1-6) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq2, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C1-6), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C1-5), arilo(C6-10), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-5)amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; arilamino(C6-10), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R\NAK seleccionados independientemente; R4 significa alquilo(C2-14); cicloalquilo(C3-14), alquenilo(C2-14), cicloalquenilo(C3-14) y alquinilo(C2-14) (en cada caso opcionalmente sustituido con R\NAK en el esqueleto C de los grupos alifáticos arriba mencionados); fenilo, 4-R\NAK-fenilo, 3-R\NAK-fenilo, 2-R\NAK-fenilo (pero exceptuando: 2-NO2-fenilo), 3-R\NAK, 4-R\NAK-fenilo, 3-R\NAK, 4-R\NAK-, 5-R\NAK-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R\NAK); S-alquilo, SO-alquilo, SO2-alquilo (en cada caso (C1-C8)), S-alquenilo, SO-alquenilo, SO2-alquenilo (en cada caso (C2-C8)), S-alquinilo, SO-

Description

Pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidinas y pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidinas sustituidas para su utilización como inhibidores de la liberación de PDE-4 y/o TNF\alpha.

Campo técnico

La invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d,

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a procedimientos para su preparación, a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos y/o a sales fisiológicamente compatibles que se pueden preparar a partir de los mismos y/o a sus solvatos, y también a la utilización farmacéutica de estos compuestos, sus sales o solvatos, como inhibidores de la fosfodiesterasa-4. Los compuestos constituyen principios activos para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que se puede influir positivamente mediante la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa-4 y/o la liberación de TNF\alpha, por ejemplo en linfocitos, granulocitos eosinófilos y basófilos, macrófagos y mastocitos.

Estado actual de la técnica

Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se denominan conjuntamente como segundos mensajeros intracelulares (second messengers) y desempeñan un papel protagonista en los más diversos procesos fisiológicos y también fisiopatológicos en organismos vivos. En caso de altas concentraciones intracelulares de estos nucleótidos, éstos se unen a proteínas quinasas específicas, en particular a la proteína quinasa A y la proteína quinasa B, y las activan. Las proteínas quinasas así activadas pueden fosforilar numerosas proteínas intracelulares y entonces éstas pueden influir a su vez de forma determinante sobre el metabolismo celular y en la respuesta de estas células a señales internas y externas.

En la célula viva, la concentración de AMPc y GMPc está determinada fundamentalmente por la síntesis y la descomposición enzimática de estos nucleótidos. La síntesis de AMPc y GMPc tiene lugar a partir de ATP y GTP mediante las enzimas adenilato-ciclasa y guanilato-ciclasa, que en la membrana celular son activadas por los receptores acoplados a la proteína G. La descomposición de estos nucleótidos cíclicos tiene lugar mediante fosfodiesterasas específicas en la célula.

Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una gran familia de superenzimas con 11 tipos conocidos en la actualidad, que se subdividen a su vez en numerosos subtipos (isoformas) y en una cantidad considerablemente mayor de variantes de empalme. Estas isoformas se diferencian por su especificidad de sustrato, su cinética enzimática, su especificidad de tejido, su sensibilidad frente a inhibidores y activadores y su compartimentación intracelular (Giernbycz MA, Phosphodiesterase 4 inhibitors and the treatment of asthma: where are we now and where do we go from here?, Drugs [2000]; 59, 193-212).

Desde 1990 se puede constatar un creciente interés de la industria farmacéutica por la identificación de inhibidores selectivos de las PDE y su desarrollo como candidatos a principios activos para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades crónicas de las vías respiratorias.

De acuerdo con los conocimientos actuales, la PDE-4 específica de AMPc es la isoenzima más importante de las células inmunocompetentes y de células musculares lisas del tejido pulmonar. La familia de PDE-4 incluye actualmente cuatro genes con los productos genéticos PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C y PDE-4D. Por primera vez, Nemoz y col. (Nemoz G, Prigent AF, Moueqqit M, Fougier S, Macovschi O, Pacheco H., Selective inhibition of one of the cyclic AMP phosphodiesterases from rat brain by the neurotropic compound rolipram, Biochem Pharmacol [1985]; 34, 2997-3000) describieron isotipos específicos de PDE-4. Todos los subtipos están formados por un dominio catalítico conservado con una longitud de aproximadamente 270 aminoácidos y dos regiones adicionales de longitud variable (UCR1 y UCR2; upstream conserved region) dentro de la zona N-terminal de la molécula (Engels P, Fichtel K, Lubbert H., Expression and regulation of human and rat phosphodiesterase IV, FEBS Letters [1994]; 350, 291-295). Otra diversidad de la expresión de las isoformas de PDE-4 resulta de variantes de empalme alternativas y de procesos de post-traducción diferentes (Beavo JA, Conti M, Heaslip RJ, Multriple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol Pharmakol [1994]; 46, 399-405). Estos cuatro subtipos se expresan de forma diferente en distintos tejidos y células. Las PDE-4A a -4D están presentes en la mayoría de las células inmunocompetentes y en células inflamatorias. A excepción de la PDE-4B, los demás tipos de PDE-4 también se pueden detectar en las células epiteliales de las vías respiratorias. También se ha descrito una expresión diferencial de los cuatro subtipos en el cerebro humano, dependiendo de determinadas regiones anatómicas.

Estos últimos años, numerosos estudios preclínicos y clínicos han podido documentar la modulación de las células inflamatorias e inmunocompetentes mediante inhibidores selectivos de PDE-4 y, por consiguiente, han conducido a la concepción científicamente demostrada del alto potencial terapéutico de los inhibidores de PDE-4 específicos en caso de enfermedades inflamatorias muy diferentes, por ejemplo enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), asma bronquial, dermatitis atópica, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM) y numerosas enfermedades neurológicas (Doherty AM, Phosphodiesterase 4 inhibitors as novel anti-inflammatory agents, Curr Opin Chem Biol [1999]; 3, 466-473; Essayan DM, Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors and immunomodulation, Biochem Pharmacol [1999]; 57, 565-573; Dal Piaz V, Giovannoni MP, Phosphodiesterase 4 inhibitors, structurally unrelated to Rolipram, as promising agents for treatment of asthma and other pathologies, Eur J Med Chem [2000]; 35, 463-480).

Una propiedad central de los inhibidores selectivos de PDE-4 consiste en la inhibición de la liberación de la importante citoquina proinflamatoria TNF\alpha de las células inflamatorias (macrófagos, mastocitos, linfocitos T, granulocitos basófilos y eosinófilos), pero también de fibroblastos, células endoteliales y astrocitos. El TNF\alpha a su vez puede estimular otras citoquinas proinflamatorias, como el granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos) e interleuquinas, en especial IL-1 e IL-8. Además, el TNF\alpha activa granulocitos neutrófilos y eosinófilos, fibroblastos y células endoteliales, que a su vez segregan citoquinas proinflamatorias y proteasas, principalmente MMP. Por consiguiente, todas las enfermedades en las que el TNF\alpha desempeña un papel protagonista en el proceso de la enfermedad constituyen un objetivo para los inhibidores de las PDE-4.

En los granulocitos eosinófilos se han podido detectar tanto PDE-3 como PDE-4A, B, D, pero ningún subtipo PDE-4C. Estas células desempeñan un papel importante en la fisiopatología del asma y, por ello, también han sido investigadas intensamente en cuanto a la inhibición de PDE-4. La inhibición selectiva de PDE-4 provoca una disminución de la liberación de radicales oxígeno reactivos y de leucotrieno-C_{4} (Sturton RG, Butt NM, Palfai SP, Tudhope SR, Abram TS, Fisher R, Braunlich G, Es-Sayed M, Am J Respir Crit Care Med [2000]; 161, A200). La síntesis de la eosinophil-derived neurotoxin (EDN) (neurotoxina derivada de eosinófilo), el componente de complemento C5_{a} y el platelet activating factor (PAF) (factor activador plaquetario) también se reduce mediante la inhibición selectiva de la PDE-4 (Hatzelmann A, Tenor H, Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosinophil functions, Br J Pharmacol.; 114, 821-831). De acuerdo con las investigaciones en los modelos animales de asma más diversos, los inhibidores de PDE-4 bloquean significativamente la inmigración de granulocitos eosinófilos, inhiben la acumulación de las citoquinas IL-4 e IL-5 en el lavado broncoalveolar (BAL) y mejoran la función de las vías respiratorias (Kanehiro A, Ikemura T, Makela MJ, Lahn M, Joetham A, Dakhama A, Gelfand EW, Inhibition of phosphodiesterase 4 attenuates airway hyperresponsiveness and airway inflammation in a model of secondary allergen challenge, Am J Respir Crit Care Med. [2001]; 163, 173-184).

Los granulocitos neutrófilos desempeñan un papel clave en las enfermedades inflamatorias. Se acumulan muy rápidamente en el tejido inflamatorio y segregan numerosos mediadores biológicamente activos y enzimas.

En estas células se detecta principalmente PDE-4 como enzima de descomposición de AMPc (Wang P, Wu P, Ohleth KM, Egan RW, Billah MM, Phosphodiesterase 482 is the predominant phosphodiesterase species and undergoes differential regulation of gene expression in human monocytes and neutrophils, Mol Pharmacol. [1999]; 56,170-174). Los inhibidores de PDE-4 suprimen numerosas funciones de defensa de estas células, como la formación de superóxido, la desgranulación, la liberación de IL-8, la expresión de moléculas de adhesión, una expresión muy reducida de la elastasa pulmonar humana, de la MMP-9 y de la síntesis de leucotrieno B_{4} (Barnette MS, Christensen SB, Essayan DM, Grous M, Prabhakar U, Rush JA, Kagey-Sobotka A, Torphy TJ, SB 207499 (Ariflo), A potent and selective second-generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions, J Pharmacol Exp Ther. [1998]; 284, 420-426; Berends C, Dijkhuizen B, de Monchy JG, Dubois AE, Gerritsen J, Kauffman HF, Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type IV selective PDE inhibitor, rolipram, Eur Respir J. [1997]; 10, 1000-1007). Una consecuencia fisiopatológica principal de esta modificación de la función celular por inhibidores de PDE-4 consiste en la gran disminución de su adhesión y quimiotaxis hacia el foco de inflamación, por consiguiente no se produce ninguna inmigración de las células inflama-
torias.

En numerosos modelos animales de EPOC, los inhibidores de PDE-4 bloquean in vivo la neutrofilia en el BAL y, en consecuencia, una vía inflamatoria patológica esencial (Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M, Comparison of PDE 4 inhibitors, rolipram and SB 207499 (ariflo), in a rat model of pulmonary neutrophilia, Pulm Pharmacol Ther [2001]; 14, 157-164).

La inmigración igualmente incrementada y la acumulación de monocitos en el tejido pulmonar inflamatorio es un mecanismo de regulación fisiopatológica típico de estas enfermedades. La liberación de citoquinas proinflamatorias, en especial de TNF\alpha y GM-CSF y numerosas enzimas proteolíticas, puede ser considerada como el fenómeno indicador. Los inhibidores selectivos de PDE-4 bloquean la síntesis y la liberación de TNF\alpha, GM-CSF y proteasas y estimulan la producción de PGE_{2}. Sorprendentemente, los inhibidores selectivos de PDE-4 estimulan en gran medida la síntesis de la citoquina antiinflamatoria IL-10 (Suda Y, Tamura G, Ohno 1, Maeda K, Liu Y, Yamauchi K, Kurimoto F, Shirato K, Effects of phosphodiesterase inhibitors on secretions of human monokines, Allergol Int [1998]; 47, 219-224).

Los linfocitos T acumulados en el tejido pulmonar inflamatorio segregan principalmente citoquinas proinflamatorias, como IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, TNF\alpha, IFN\gamma y GM-CSF, cuya síntesis se inhibe de forma muy eficaz mediante inhibidores de PDE-4.

Los linfocitos B, inmigrados principalmente en caso de asma, se inhiben en su síntesis de IgE mediante inhibidores selectivos de PDE-4, con lo que se influye directamente en la vía patogénica alérgica mediada por IL-4 (Coqueret O, Boichot E, Lagente V, Selective type IV phosphodiesterase inhibitors prevent IL-4-induced IgE production by human peripheral blood mononuclear cells, Clin Exp Allergy [1997]; 27, 816-823).

Las células epiteliales de las vías respiratorias también tienen una gran participación en reacciones inflamatorias tales como EPOC y asma. Cuando se activadan liberan numerosas sustancias de alta actividad biológica, por ejemplo metabolitos de ácido araquidónico y citoquinas proinflamatorias como TNF\alpha y GM-CSF (Chipappara G, Merendino AM, Chimenti L, Rilcobono L, Mirabella F, La Rocca AM, Weck PK, Bonsignore G, Vignola AM, @In vitro and ex vivo effects of the phosphodiesterase 4 inhibitors, Am J Resp Crit Cara Med [2001]; 163, A278). Los inhibidores de PDE-4 demuestran in vivo, a través de una inhibición significativa de la síntesis y liberación de la enzima proinflamatoria MMP-9, un fuerte efecto protector sobre las células epiteliales de las vías respiratorias, tanto en modelos animales como en estudios clínicos (Rabinovici R, Feuerstein G, Abdullah F, Whiteford M, Borboroglu P, Sheikh E, Phillip DR, Ovadia P, Bobroski L, Bagasra O, Neville LF, Locally produced tumor necrosis factor-alpha mediates interleukin-2-induced lung injury, Circ Res (1996); 78, 329-236; Ortiz JL, Cortijo J, Valles JM, Bou J, Morcillo EJ, Rolipram inhibits airway microvascular leakage induced by platelet-activating factor, histamine and bradykinin in guineapigs, J Pharm Pharmacol (1993); 45, 1090-1092).

Un aumento del nivel de AMPc intracelular reduce la actividad de las células inmunológicas e inflamatorias tanto in vitro como in vivo, tiene un efecto protector sobre las células epiteliales y endoteliales y contribuye a una relajación de las células musculares lisas en el tejido pulmonar. Estas propiedades farmacológicas demuestran de forma persistente la importancia de la inhibición de la PDE como objetivo relevante y seguro para la intervención terapéutica en caso de enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas, como EPOC y asma (Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA, Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms, Eur Respir J (2003); 22, 672-88).

El concepto EPOC incluye un grupo de enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas progresivas, que se caracteriza principalmente por la inmigración de granulocitos neutrófilos y otras células inmunocompetentes en el tejido pulmonar. Los síntomas básicos son tos y expectoración crónica y el empeoramiento progresivo e irreversible correspondiente de la función pulmonar hasta su variante máxima: el enfisema pulmonar. La enfermedad se desarrolla a impulsos y frecuentemente se asocia a infecciones bacterianas secundarias de los pulmones. Los factores de riesgo más importantes son el tabaco y la contaminación ambiental. La calidad y la esperanza de vida de los pacientes están muy limitada por la disnea parcialmente extrema y la escasa resistencia de los pacientes debido a una retención pulmonar y a los problemas cardíacos resultantes de ello. En todo el mundo aproximadamente 600 millones de personas padecen esta enfermedad que, según la OMS, es la sexta enfermedad más frecuente y la cuarta causa de muerte. Con una tasa de crecimiento anual del 12% (Visiongain, 2004), en los próximos 20 años será la tercera causa de muerte en el mundo. Por ello, los analistas estiman que este grupo de enfermedades constituye el mercado terapéutico global con una gran velocidad de crecimiento. La terapia estándar actual se compone de la administración de agonistas \beta_{2}, antagonistas muscarínicos, corticosteroides y antihistamínicos. Sin embargo, estas estrategias de tratamiento sólo son de naturaleza sintomática y no atacan la causa del desarrollo progresivo de la enfermedad. Por ello, hace años que se intenta justificadamente atacar la causa del proceso de la enfermedad mediante nuevas propuestas terapéuticas y de este modo luchar principalmente contra el carácter progresivo de las EPOC.

El asma bronquial es una enfermedad pulmonar paroxística no infecciosa y, en la mayoría de los casos, provocada por alergias, caracterizada principalmente por una inmigración de granulocitos eosinófilos y otras células inmunocompetentes en el tejido pulmonar y por una broncoconstricción temporal. Después de un tiempo prolongado de enfermedad, frecuentemente aparece una bronquitis crónica con enfisema pulmonar y bronquiectasias hasta el Cor pulmonale. La calidad de vida de los pacientes está claramente limitada por la asfixia hasta ataques de disnea, la considerable secreción de mucosidad y las intensas sensaciones de angustia. En los países industrializados, aproximadamente el 5% de la población adulta y prácticamente el 10% de los niños padecen esta enfermedad. Se supone que en todo el mundo hay una prevalencia de 155 millones de enfermos, con una tasa de crecimiento anual del 10-15% (Lead Discovery, 2003). La terapia estándar usual desde hace 25 años con agonistas de adrenorreceptores \beta_{2} (broncodilatación) y corticosteroides (antiinflamatorio) muestra un buen perfil terapéutico, pero en parte también considerables efectos secundarios no deseados, en especial en la infancia (efectos secundarios conocidos de los glucocorticoides y taquicardia, palpitaciones, dolor de cabeza en caso de agonistas de adrenorreceptores \beta_{2}). También existe una demanda de nuevas estrategias terapéuticas eficaces para este cuadro clínico que no sólo han de ser sintomáticas, sino que también deben atacar la causa del proceso de la enfermedad.

Por consiguiente y resumiendo, los inhibidores selectivos de PDE-4 deberían tener al menos los siguientes efectos in vivo:

1.

inhibición efectiva de la síntesis y liberación de TNF\alpha en corpúsculos sanguíneos;

2.

reducción significativa de la concentración de TNF\alpha en el líquido de lavado broncoalveolar (BAL);

3.

reducción significativa de IL-4 e IL-5 en el líquido BAL;

4.

inhibición significativa de la inmigración de granulocitos eosinófilos en el pulmón;

5.

inhibición significativa de la inmigración de granulocitos neutrófilos en el pulmón;

6.

prevención del "estallido oxidativo";

7.

prevención de la broncoconstricción;

8.

prevención de la formación de edemas pulmonares (enfisema);

9.

prevención de la proliferación e hiperplasia de células de las vías respiratorias;

10.

inhibición significativa de la actividad de MMP-9 en el líquido de BAL;

11.

inhibición significativa de la actividad de TGF\alpha en el líquido de BAL.

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Actualmente existen datos experimentales que también justifican la utilización prometedora de inhibidores de PDE-4 como principios activos inmunomoduladores. El potencial terapéutico de los inhibidores de PDE-4 se ha demostrado con éxito en modelos animales de dermatitis atópica (Hanifin JM, Chan SC, Cheng JB, Tofte SJ, Henderson WR Jr, Kirby DS, Weiner ES, Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis, J Invest Dermatol (1996);107, 51-56), artritis reumatoide (Laemont KD, Schaefer CJ, Juneau PL, Schrier DJ, Effects of the phosphodiesterase inhibitor rolipram on streptococcal cell wall-induced arthritis in rats, Int J Immunopharmacol (1999); 21, 711-725), colitis ulcerosa (Hartmann G, Bidlingmaier C, Siegmund B, Albrich S, Schulze J, Tschoep K, Eigler A, Lehr HA, Endres S, Specific type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram mitigates experimental colitis in mice, J Pharmacol Exp Ther (2000); 292, 22-30), esclerosis múltiple (Dinter H, Onuffer J, Faulds D, Perez HD, Phosphodiesterase type IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis, J Mol Med (1997); 75, 95-102), enfermedad de Crohn (Prehn JL, Landers C, Muller GW, Man HW, Stirling DI, Targan SR, Potent inhibition of cytokine production from intestinal lamina propria T cells by phosphodiesterase-4 inhibitory thalidomide analogues, J Clin Immunol (2001); 21, 357-364), dolor inflamatorio (Cunha FQ, Teixeira MM, Ferreira SH, Pharmacological modulation of secondary mediator systems-cyclic AMP and cyclic GMP-on inflammatory hyperalgesia, Br J Pharmacol (1999);127, 671-678), shock séptico (Cardelus I, Gras J, Jauregui J, Lienas J, Palacios JM, Inhibition of lipopolysaccharide-induced bowel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors, Eur J Pharmacol (1996); 299, 153-159), leishmaniasis (Rascon A, Cyclic nucleotide phosphodiesterases: diversity, classification, structure and function, Acta Cient Venez (1997); 48, 145-153) e infecciones por VIH (Sun Y, Li L, Lau F, Beavo JA, Clark EA, Infection of CD4+ memory T cells by HIV-1 requires expression of phosphodiesterase 4, J Immunol (2000); 165, 1755-1761).

Clínicamente, la mayoría de los inhibidores de PDE-4 ensayados hasta ahora, con rolipram como estructura principal, han mostrado efectos medicinales no deseados (UAW) y una eficacia deficiente in vivo, lo cual ha limitado su utilización clínica hasta la fecha. Entre ellos se pueden mencionar efectos eméticos, como náuseas y vómitos, pero también molestias gastrointestinales, efectos secundarios cardiovasculares y centrales (Zeller E, Stief HJ, Pflug B, Sastre-y-Hernandez M, Results of a phase II study of the antidepressant effect of rolipram, Pharmacopsychiatry (1984); 17, 188-190; Puurunen J, Lucke C, Schwabe U, Effect of the phosphodiesterase inhibitor 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidone (ZK 62711) on gastric secretion and gastric mucosal cyclic AMP, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (1978); 304, 69-75; Nicholson CD, Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes and asthma- -outstanding issues, Agents Actions Suppl (1993); 43, 3-12).

\newpage

Partiendo del rolipram, se desarrollaron sucesivamente numerosas modificaciones basadas en su estructura, pero todas ellas presentan un perfil de efectos secundarios similar (Schneider HH, Schmiechen R, Brezinski M, Seidler J, Stereospecific binding of the antidepressant rolipram to brain protein structures, Eur J Pharmacol (1986); 127, 105-115). Los inhibidores de PDE-4 más desarrollados en la actualidad son cilomilast (firma Glaxo-SmithKline) (Compton CH, Gubb J, Nieman R, Edelson J, Amit O, Bakst A, Ayres JG, Creemers JP, Schultze-Werninghaus G, Brambilla C, Barnes NC; International Study Group, Cilomilast, a selective phosphodiesterase-4 inhibitor for treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, dose-ranging study, Lancet (2001); 358, 265-270; Compton C, Edelson JD, Cedar E y col., Cilomilast (Ariflo) 15 mg bid safey in a six month clinical trial program, Am J Resp Crit Care Med (2001); 163, A909; Zussman BD, Benincosa LJ, Webber DM, Clark DJ, Cowley H, Kelly J, Murdoch RD, Upward J, Wyld P, Port A, Fuder H, An overview of the pharmacokinetics of cilomilast (Ariflo), a new, orally active phosphodiesterase 4 inhibitor, in healthy young and elderly volunteers, J Clin Pharmacol (2001); 41, 950-958; Giembycz MA, Cilomilast: a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor for asthma and chronic obstructive pulmonary disease, Expert Opin Investig Drugs (2001); 10, 1361-1379) y roflumilast (firma Altana) (Schmidt BM, Kusma M, Feuring M, Timmer WE, Neuhauser M, Bethke T, Stuck BA, Hormann K, Wehling M, The phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast is effective in the treatment of allergic rhinitis, J Allergy Clin Immunol (2001); 108, 530-536; SCRIP 2644, p.25); éstos presentando una gran similitud estructural con el rolipram pero, evidentemente, con un mejor perfil de efectos. El roflumilast, con un valor IC_{50} de 0,8 nM, es un inhibidor de PDE-4 considerablemente más potente que cilomilast y también presenta una mayor actividad antiinflamatoria en numerosos estudios in vitro e in vivo (Hatzelmann A, Schudt C, Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro, J Pharmacol Exp Ther (2001); 297, 267-79). A pesar de su perfil de efectos secundarios, los dos principios activos han concluido con éxito el estudio clínico de fase III para EPOC y asma, pero todavía no han sido autorizados por las autoridades competentes.

Los inhibidores de PDE-4 desarrollados hasta ahora, que en parte presentan un amplio perfil de efectos secundarios, se pueden subdividir fundamentalmente en las siguientes clases químicas principales:

1.

compuestos catecol éter con similitud estructural con el rolipram, cilomilast y roflumilast;

2.

quinazolindionas con similitud estructural con la nitracuazona;

3.

derivados de xantina con similitud estructural con la teofilina; y

4.

derivados de benzofurano.

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Por ello, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos inhibidores de PDE-4 con pocos efectos secundarios y mayor amplitud terapéutica, e incorporarlos a la clínica.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consiste en proponer nuevos compuestos que inhiban selectivamente la PDE-4.

Este objetivo se resuelve mediante los compuestos de las fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d mostradas más abajo.

Hasta ahora sólo se ha informado de derivados biológicamente activos de fórmula general 1b en unos pocos casos.

Por ejemplo, G. Wagner y col. (Pharmazie (1993), 48, 667-669) han descrito la síntesis de tienodipirimidinas que poseen propiedades antianafilácticas. También se ensayaron las tienodipirimidinas descritas por D. Briel (Pharmazie (1998) 53, 227-231) con respecto a su actividad antiulcerosa.

Hasta la fecha también existe poca información sobre los derivados biológicamente activos de fórmulas generales 1c y 1d.

Por ejemplo, S. Leistner y col. (Ger. (East) (1988), DD 258013) han descrito la síntesis de 8,9,10,11-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-4-onas que tienen propiedades antianafilácticas y antiinflamatorias. Paronikyan y col. (U.S.S.R. (1988), SU 85-3914497) han descrito la síntesis de 1,2-dihidropiran[4',3':4,5]pirido[2,3-b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-onas que presentan propiedades antibacterianas. Además, H. Vieweg y col. (Ger. (East) (1988), DD 258018) y S. Leistner y col. (Ger. (East) (1988), DD 258015, DD 258017 y DD 258019) citan ácidos pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]piridina-2-carboxílicos anillados-[c] en la parte de piridina en relación con su utilidad potencial como medicamentos.

Hasta ahora también se ha informado únicamente en unos pocos casos sobre los derivados biológicamente activos de la fórmula general 1ª.

Por ejemplo, J. M. Quintela y col. (Bioorg. Med. 6 (1998) 1911-1925) han descrito la síntesis de diversos derivados de 2-dimetilamino-(ó 2H)-4-sec-amino-7-etoxi-8-ciano-(u 8H)-9-fenilo y también el derivado 4-etoxipirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina de estructura análoga. Algunos de estos compuestos han mostrado un efecto inhibidor de la liberación de histamina en mastocitos de rata. El documento EP-A-1 323 719 describe compuestos de tienopirimidina que tienen un efecto inhibidor en la fosfodiesterasa específica de GMPc. El documento EP-A-1 277 738 describe composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas como inhibidores de fosfatidilinositol-3-quinasa y que constituyen derivados heteroarilo condensados. Abdel-Rahman y col. (Pharmazie 58 (2003) 372-377) han informado sobre la síntesis pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidinas 8-acetil-3-amino-7-metil-4-imino-9-fenilo sustituidas con eficacia antimicrobiana. También se han descrito derivados de este heterosistema con efectos, entre otros, reductor del colesterol (C.J. Shishoo, M.B. Devani y V.S. Bhadti: Indian Patent 151.456 (1983); Chem. Abstr.: 100, 209858 (1984); y V.P. Arya; Drugs Future, 10, 123 (1985)), con efecto analgésico (C.G. Dave y col., J. Indian Chem. Soc. 66, 48 (1989)), con efecto antipirético (E. Bousquet y col., Farmaco Ed. Sci. 40, 869(1985); y E. Bousquet y col., Farmaco Ed. Sci. 39. 110 (1984)), con efecto antianafiláctico (H. Vieweg, S. Leistner, G. Wagner y col., Patent DD 257830 (1988); Chem. Abstr.: 110, 95262p (1989); y H. Vieweg, S. Leistner, G. Wagner y col., East German Patent DD 258234 (1988)), con efecto antiinflamatorio (E. F. Elslager, P.W. Jacob y M. Leslic: J. Heterocyclic Chem. 9, 775 (1972); y M. Chaykovsky y col., J. Med. Chem. 10, 188 (1973); y L.A. Radinovskaya y A. Sharanin: Khim. Geterotsikl. Soedin. 805 (1988); y S.Leistner y col., Pharmazie 41, 54 (1986)); con efecto antialérgico clínicamente eficaz (G. D. Madding y M. D. Thompson: J. Heterocyclic Chem. 24, 581 (1987)) y con efecto antineoplásico potencial (C.C. Cheng in Progress in Medicinal Chemistry 25, 35 (1989).

Hasta la fecha, los derivados de fórmulas 1a, 1b, 1c y 1d aquí descritos son completamente desconocidos como inhibidores de PDE 4 y de la liberación de TNF\alpha.

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Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a los derivados de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d,

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2

\vskip1.000000\baselineskip

donde:

Y

significa S, O o N-H;

R^{1}

significa hidrógeno; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-12}), alquinilo(C_{2-12}), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, y en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alcoxi(C_{1-10}) de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alquilacilo(C_{2-12}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituidos con R^{\NAK}); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH_{2}, ciano, rodano, nitro, SO_{3}H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO_{2}O-alq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C_{1-6}) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq_{2}, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C_{1-6}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C_{1-5}), arilo(C_{6-10}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbamoílo, heterociclilamido, N-heterociclilo-N-alquilcarbamoílo, N-heterociclilo-N-alquilamido, heterociclilalquiloxicarbonilo y heterociclilalquilcarbamoílo, con un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente y alquilo(C_{1-5}); cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquil(C_{1-5})amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilamino(C_{6-10}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; heterociclilamino mono o bicíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; L_{A}-A-L_{B}-B, fórmula en la que:

L_{A}

significa un enlace simple; NR^{#}, O, S, SO, SO_{2};

A

significa fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; naftilo, naftilo sustituido de forma simple o múltiple con R^{\NAK}; heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en el C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente;

L_{A}-A

también puede significar un enlace directo triciclo-L_{B}, en cuyo caso L_{B} n no representa un enlace simple;

L_{B}

significa un enlace simple; NR^{#}, O, S, SO, SO_{2}, -CHR^{\NAK}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}; los siguientes grupos funcionales:

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3

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B

significa hidrógeno; alquilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple, independientemente entre sí, con R^{\NAK}; -CONH_{2}, -CONHalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -COOH, -COOalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}); -COalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CO-arilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}); -CH_{2}-CONH_{2}, -CH_{2}-CONHalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CH_{2}-CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}); CH_{2}-CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-COOalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}); -CH_{2}-COalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}); CH_{2}-COarilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CH_{2}-CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}); fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; naftilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; heterociclos mono o bicíclicos saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente;

R^{#}

significa hidrógeno, alquilo, en caso dado sustituido con R^{\NAK};

R^{2}

significa hidrógeno; alquilo(C_{1-12}); alquenilo(C_{2-12}) y alquinilo(C_{2-12}); bencilo, fenilalquilo(C_{2-6}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK} de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática y/o alifática de la molécula); fenacilo (en caso dado sustituido con R^{\NAK} de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática alifática de la molécula); carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONHalq y CONalq_{2} (con "alq" en cada caso (C_{1-6})); R^{#}C(O)- (teniendo R^{#} el significado arriba indicado); ciano, nitro, amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})amino, -N=N-C_{6}H_{5}, -N=N-C_{6}H_{4}-R^{\NAK}; 1,3-difenilpirazol-4-ilo, tiazolin-2-ilo, imidazolin-2-ilo y 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinilo.

R^{3}

significa hidrógeno; alquilo(C_{1-10}); alquenilo(C_{2-12}) y alquinilo(C_{2-12}), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); alcoxi(C_{1-10}) de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alquilacilo(C_{2-12}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH_{2}, ciano, rodano, nitro, SO_{3}H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO_{2}Oalq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C_{1-6}) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq_{2}, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C_{1-6}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C_{1-5}), arilo(C_{6-10}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-5})amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilamino(C_{6-10}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente;

R^{4}

significa alquilo(C_{2-14}); cicloalquilo(C_{3-14}), alquenilo(C_{2-14}), cicloalquenilo(C_{3-14}) y alquinilo(C_{2-14}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en el esqueleto C de los grupos alifáticos arriba mencionados); fenilo, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo (pero exceptuando: 2-NO_{2}-fenilo), 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); S-alquilo, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo (en cada caso (C_{1}-C_{8})), S-alquenilo, SO-alquenilo, SO_{2}-alquenilo (en cada caso (C_{2}-C_{8})), S-alquinilo, SO-alquinilo, SO_{2}-alquinilo (en cada caso (C_{2}-C_{6})) (en cada caso opcionalmente sustituidos con -OH, -CN, -SCN, -NO_{2}, fenilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) en el esqueleto C de los grupos alifáticos arriba mencionados); un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con un total de 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O, S y Se (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); OR^{6},

\quad

siendo R^{6} CH_{3}, C_{2}H_{5}, (CH_{2})_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}SH, CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CCl_{3}, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CHCl_{2}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}Cl, CH_{2}CH_{2}Br; cicloalquilo(C_{3-7}) [por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo] (en caso dado sustituido en el esqueleto C con R^{\NAK}); alquenilo(C_{2-5}) y alquinilo(C_{2-5}); cicloalquenilo(C_{3-7}); arilo y heteroarilo como grupos aromáticos o heteroaromáticos mono, bi o tricíclicos, en caso dado con 6-14 átomos de anillo [por ejemplo fenilo, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo]; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, acridinilo; NR^{7}R^{8}, significando este sustituyente en conjunto morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino, piperidino, 1-piperazino, 1-homopiperazino, 4-alquil(C_{1-6})-1-piperazino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino, 4-bencil-1-piperazino, 4-aril-1-piperazino (en caso dado sustituido con R^{\NAK} en el anillo heterocicloalifático); otros grupos amino de aminas cicloalifáticas secundarias, mono o policíclicas, con un total de 5-14 átomos de anillo, incluyendo los representantes sustituidos con R^{\NAK} en el esqueleto C; grupos amino de aminas alifáticas y aromáticas secundarias, R^{7}R^{8}NH; donde R^{7} y R^{8}, independientemente entre sí, pueden ser iguales o diferentes y significan alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenilo, 1- y 2-naftilo, 2-, 3- y 4-piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-tienilo, 2-furilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); grupos amino de aminas primarias, R^{7}NH_{2} (teniendo R^{7} el significado arriba indicado); amino, NH_{2}, con la reserva de que en este caso R^{5} sólo signifique OR^{6};

R^{5}

significa OR^{6}, teniendo R^{6} el significado arriba indicado; NR^{7}R^{8} con el significado arriba indicado, pero con la reserva de que R^{4} no signifique también NR^{7}R^{8}, y exceptuando además morfolino cuando R^{4} = arilo; azido, hidroxilamino, O-alquil(C_{1-3})hidroxilamino; N-alquil(C_{1-3})hidroxilamino, N,N-dialquil(C_{1-3})hidroxilamino; hidrazino, alquil(C_{1-4})hidrazino y dialquil(C_{1-4})hidrazino; bencilhidrazino, acilhidrazino, N,N-diacilhidrazino; carbamoilamino; 1-imidazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-piridinio; 1-pirazinio, 1-piridazinio, incluyendo los representantes alquil-sustituidos de estos azaheterociclos;

R^{\NAK}

significa OH, -SH, -O-alquilo(C_{1-8}), -O-arilo(C_{6-14}), -S-alquilo(C_{1-4}), -S-arilo(C_{6-14}); SO-alquilo(C_{1-4}), -SO-arilo(C_{6-14}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-arilo(C_{6-14}), -SO_{3}H; OSO_{2}alquilo(C_{1-8}), -OSO_{2}arilo(C_{6-14}), -COOH, -COOalquilo(C_{1-8}); (CO)alquilo(C_{1-8}); COOH, -CONH_{2}, -CONHalquilo(C_{1-6}), -CON(alquilo(C_{1-6}))_{2}; NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-6}), -N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, -NHarilo(C_{6-14}), -NH-heteroarilo; N(arilo(C_{6-14}))_{2}, -N(alquil(C_{1-6}))arilo(C_{6-14}); alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-12}), alquinilo(C_{2-12}), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple, independientemente entre sí, con halógeno; halógeno (F, Cl, Br, I); CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}SH, -CH_{2}CH_{2}SCH_{3}; sulfamoílo, alquilsulfamoílo, dialquilsulfamoílo con alquilo(C_{1-5}) en caso dado sustituido con metoxi; amidino, hidroxiamidino; sulfo, fosfono; -CN, -NO_{2} y -SCN.

Quedan exceptuados de la protección los siguientes compuestos de fórmula 1(a):

I)

Y = S; R^{1} = OC_{2}H_{5}, R^{2} = CN, R^{3} = C_{6}H_{5}, R^{4} = N(CH_{3})_{2}, R^{5} = OC_{2}H_{5};

II)

Y = S, R^{1} = CH_{3}, R^{2} = H, R^{3} = CH_{3}, R^{4} = fenilo, R^{5} = hidrazino;

III)

Y = S, R^{1} = CH_{3}, R^{2} = H, R^{3} = CH_{3}, R^{4} = fenilo, R^{5} = NH-(CH_{2})_{2}-OH;

IV)

Y = S, R^{1} = fenilo, R^{2} = H, R^{3} = fenilo, R^{4} = tiofeno, R^{5} = NH-(CH_{2})_{2}-OH;

V)

Y = S, R^{1} = fenilo, R^{2} = H, R^{3} = fenilo, R^{4} = fenilo sustituido de forma triple con metoxi, R^{5} = NH-(CH_{2})_{2}-OH;

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donde

Y

significa S, N-H u O;

A

significa un carbociclo anillado de 5 a 8 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple y aromático (en caso dado sustituido con R^{*} y/o en caso dado sustituido con R^{\NAK}); biciclo anillado de 6 a 11 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple, que también puede contener nitrógeno, oxígeno y/o azufre (en caso dado sustituido con R^{*} y/o en caso dado sustituido con R^{\NAK}); heterociclo anillado de 5 a 8 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple y aromático, que puede contener en el ciclo, independientemente entre sí, nitrógeno, oxígeno y azufre de forma simple o múltiple, igual o diferente (en caso dado sustituido con R^{*} y/o en caso dado sustituido con R^{\NAK});

R^{1} y R^{3} significan hidrógeno (excepto cuando A es un anillo ciclopenteno no sustituido anillado en combinación con R^{4}, R^{5} igual a -OH); alquilo(C_{1-10}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); alquenilo(C_{2-12}) y alquinilo(C_{2-12}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); difluorometilo, trifluorometilo; bencilo, fenilalquilo(C_{2-6}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}), fenilo (en caso dado sustituido con R^{\NAK}), en particular: 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); cicloalquilo(C_{3-14}), cicloalquenilo(C_{3-14}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aquilacilo(C_{2-12}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); heterociclilacilo [por ejemplo nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-picolinoílo, 2-tienoílo, 2-furoílo] (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); hidroxilo, sulfhidrilo; alcoxi(C_{1-10}); alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo (en cada caso (C_{1-6})); formilo, carboxilo, alcoxi(C_{1-4})carbonilo; CONH_{2}, CONHalq y CONalq_{2} (con "alq" en cada caso (C_{1-6})); ciano, rodano, nitro, SO_{3}H, SO_{2}Oalq (con "alq": (C_{1-5})); cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-5})amino (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en el grupo alquilo); morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino; piperidino, 1-piperazino, 4-metil-1-piperazino, 4-hidroxietil-1-piperazino, 4-fenil-1-piperazino; cicloalquilamino, aril(C_{3-14})amino y heteroarilamino [por ejemplo fenil-, 1- y 2-naftil-, 2-, 3- ó 4-piridil-, quinolinil-, isoquinolinil-, acridinil-, fenotiazinil-, 2-tienil- y 2-furilamino] (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en los anillos carbocíclicos o heterocíclicos);

R^{4}

significa alquilo(C_{2-14}), cicloalquilo(C_{3-14}), alquenilo(C_{2-14}), cicloalquenilo(C_{3-14}), alquinilo(C_{2-14}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en el esqueleto C de los grupos arriba mencionados); bencilo, fenilalquilo(C_{2-6}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}), fenilo (en caso dado sustituido con R^{\NAK}), en particular: 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); S-alquilo(C_{3}-C_{8}), SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, (en cada caso (C_{1}-C_{8})), S-alquenilo, SO-alquenilo, SO_{2}-alquenilo (en cada caso (C_{2}-C_{8})), S-alquinilo, SO-alquinilo, SO_{2}-alquinilo (en cada caso (C_{2}-C_{6})) (en cada caso opcionalmente sustituido con -OH, -CN, -SCN, -NO_{2}, fenilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) en el esqueleto C de los grupos arriba mencionados); un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con un total de 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O, S y Se (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); -OR^{6},

\quad

significando R^{6} hidrógeno; CH_{3}, C_{2}H_{5}, (CH_{2})_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}SH, CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CCl_{3}, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CHCl_{2}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}Cl, CH_{2}CH_{2}Br; cicloalquilo(C_{3-7}) [por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo] (en caso dado sustituido con R^{\NAK} en el esqueleto C); alquenilo(C_{2-5}) y alquinilo(C_{2-5}); cicloalquenilo(C_{3-7}); arilo y heteroarilo como grupos de compuestos aromáticos o heteroaromáticos, mono, bi o tricíclicos, en caso dado con 6-14 átomos de anillo [por ejemplo fenilo, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo]; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, acridinilo; NR^{7}R^{8},

\quad

significando este sustituyente en conjunto morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino, piperidino, 1-piperazino, 1-homopiperazino, 4-alquil(C_{1-6})-1-piperazino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino, 4-bencil-1-piperazino, 4-aril-1-piperazino (en caso dado sustituido con R^{\NAK} en el anillo heterocicloalifático); otros grupos amino de aminas cicloalifáticas secundarias, mono o policíclicas, con un total de 5-14 átomos de anillo, incluyendo los representantes sustituidos con R^{\NAK} en el esqueleto C; grupos amino de aminas alifáticas y aromáticas secundarias, R^{7}R^{8}H;

\quad

y donde R^{7} y R^{8}, independientemente entre sí, pueden ser iguales o diferentes y significan alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenilo, 1- y 2-naftilo, 2-, 3- y 4-piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-tienilo, 2-furilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); grupos amino de aminas primarias, R^{7}NH_{2} (teniendo R^{7} el significado arriba indicado); amino, NH_{2}, con la reserva de que en este caso R^{5} sólo signifique OR^{6};

R^{5}

significa hidrógeno; heterociclilo de cinco a siete miembros, en caso dado sustituido con R^{3}; fenilo, en caso dado sustituido con R^{3}; OR^{6}, teniendo R^{6} el significado arriba indicado; NR^{7}R^{8} con el significado arriba indicado; azido, hidroxilamino, O-alquil(C_{1-3})hidroxilamino; N-alquil(C_{1-3})hidroxilamino, N,N-dialquil(C_{1-3})hidroxilamino; hidrazino, alquil(C_{1-4})- y dialquil(C_{1-4})hidrazino; bencilhidrazino, acilhidrazino, N,N-diacilhidrazino; carbamoilamino; 1-imidazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-piridinio; 1-pirazinio, 1-piridazinio, incluyendo los representantes alquil-sustituidos de estos azaheterociclos;

R^{*}

significa =O, =S, =N-H, =N-alquilo(C_{1-8}), =N-arilo, =N-OH, =N-O-alquilo(C_{1-8}), =N-O-arilo(C_{6-14});

R^{\NAK}

tiene el significado arriba definido (en la fórmula 1a o 1b);

quedando excluidos de protección los siguientes compuestos de fórmula 1(c):

1,4-dihidro-2,2-dimetil-5-(4-morfolinil)-10-propiltio-2H-piran[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4',5']tieno[3,2-d]pirimi-
din-8(9H)-ona,

10-butiltio-1,4-dihidro-2,2-dimetil-5-(4-morfolinil)-2H-piran[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4',5']tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona y

2-metil-5-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-11H-7-tia-2,6,9,11-tetraaza-benzo[c]fluoren-8,10-diona;

y también las sales farmacéuticamente compatibles, solvatos, metabolitos activos, tautómeros y profármacos de estos compuestos.

La expresión "en caso dado sustituido con R^{\NAK}" arriba mencionada significa que los grupos indicados pueden estar sustituidos de forma simple, doble o múltiple, igual o diferente independientemente entre sí, teniendo R^{\NAK} el siguiente significado: OH, -SH, -O-alquilo(C_{1-8}), -O-arilo(C_{6-14}), -S-alquilo(C_{1-4}), -S-arilo(C_{6-14}); SO-alquilo(C_{1-4}), -SO-arilo(C_{6-14}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-arilo(C_{6-14}), -SO_{3}H; OSO_{2}alquilo(C_{1-8}), -OSO_{2}arilo(C_{6-14}), -COOH, -COOalquilo(C_{1-8}), -(CO)alquilo(C_{1-8}); COOH, -COOalquilo(C_{1-8}), -CONH_{2}, -CONHalquilo(C_{1-6}), -CON(alquilo(C_{1-6}))_{2}; NH_{2},
-NHalquilo(C_{1-6}), -N(alquilo(C_{1-6})_{2}, -NHarilo(C_{6-14}), -NH-heteroarilo; N(arilo(C_{6-14}))_{2}, -Nalquil(C_{1-6})arilo(C_{6-14});
CH_{3}, -CHF_{2}, -CF_{3}, -C_{2}H_{5}, -C(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH; CH_{2}CH_{2}SH, -CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, -CH_{2}CHF_{2}, -CH_{2}CHCl_{2}; CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CH_{2}Cl, -CH_{2}CH_{2}Br, ciclopropilo, ciclopropilmetilo; ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo; ciclohexilo, ciclohexilmetilo; F, Cl, Br, I, CN, NO_{2} y SCN.

La expresión "en caso dado sustituido con R^{*}" arriba mencionada significa que los grupos indicados pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, independientemente entre sí, teniendo R^{*} el siguiente significado: =O, =S, =N-H, =N-alquilo(C_{1-8}), =N-arilo, =N-OH, =N-O-alquilo(C_{1-8}), =N-O-arilo(C_{6-14}).

Los términos "alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, etc.", también en palabras compuestas como alquilsulfonilo, alquilamino o alcoxicarbonilo, etc., se refieren a los compuestos posibles tanto no ramificados como ramificados. Del mismo modo, "alquenilo y alquinilo" se refieren a los posibles compuestos insaturados de forma simple o múltiple.

Entre los compuestos de fórmula general 1a se han de destacar, como forma de realización especial de la invención, los compuestos de fórmulas generales 1a(I) y 1a(II),

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en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} e Y tienen los significados arriba indicados en relación con la fórmula 1a.

Entre los compuestos de fórmula general 1c se han de destacar, como forma de realización especial de la invención, los compuestos de fórmulas generales 1c(I) y 1c(II),

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en las que R^{1}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y también A e Y tienen los significados arriba indicados en relación con la fórmula 1c.

En el sentido de la invención se considera que todos los grupos son combinables entre sí, siempre que en la definición de los grupos no se indique de otra manera. Todos los subgrupos concebibles han de ser considerados como mencionados.

La invención también se refiere a sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d.

Las sales fisiológicamente compatibles se obtienen habitualmente mediante la reacción de compuestos básicos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d con ácidos inorgánicos u orgánicos, en caso dado también en presencia de compuestos con propiedades ácidas cuando en uno de estos compuestos, por ejemplo uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5}, significa -COOH o -SO_{3}H, mediante neutralización con bases inorgánicas u orgánicas.

Como ácidos inorgánicos se utilizan preferentemente los ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico o bromhídrico, y como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido algínico, ácido benzoico, ácidos 2-, 3- y 4-alquiloxi- y aciloxi-benzoicos, ácido ascórbico, ácidos alquil(C_{1}-C_{3})sulfónicos, ácido bencenosulfónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico y aminoácidos.

Como bases inorgánicas se utilizan, por ejemplo, amoníaco, hidróxido sódico y potásico, y como bases orgánicas alquilaminas(C_{1}-C_{3}), piridina, quinolina, isoquinolina, piperazina y derivados de piperazina, picolinas, quinaldina o pirimidina.

También se pueden obtener sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d transformando las sustancias que poseen como sustituyentes un grupo amino terciario, de forma conocida, en principio con agentes de alquilación (por ejemplo haluros de alquilo o aralquilo), para obtener las sales de amonio cuaternarias correspondientes.

La invención también se refiere a los solvatos de los compuestos, incluyendo de las sales, ácidos, bases y ésteres farmacéuticamente aceptables, y también de sus metabolitos activos y en caso dado sus tautómeros, de las fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d, incluyendo formulaciones de profármaco. Las formulaciones de profármaco incluyen todas aquellas sustancias que se forman mediante transformación simple, incluyendo hidrólisis, oxidación o reducción de forma enzimática, metabólica o de otro modo. Un profármaco adecuado contiene por ejemplo una sustancia de las fórmulas generales 1a, b, c o d, unida a través de un enlace disociable enzimáticamente (por ejemplo carbamato, fosfato, N-glucósido o un grupo disulfuro) con una sustancia solubilizadora (por ejemplo tetraetilenglicol, sacáridos, aminoácidos). Un profármaco de este tipo de un compuesto según la invención puede ser administrado a un paciente, y este profármaco se puede transformar en una sustancia de las fórmulas generales 1a, b, c o d, con lo que se logra el efecto farmacológico deseado.

Las enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos según la invención incluyen todas aquellas en las que interviene la enzima fosfodiesterasa (PDE-4), por ejemplo asma bronquial, EPOC, artritis reumatoide (AR), osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, dermatitis atópica, eccemas alérgicos, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, esclerodermia sistémica, enfermedad de injerto contra huésped (EICH), lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes mellitus tipo I, enfermedades neurodegenerativas, en particular enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, fallo multiorgánico postraumático, síndrome de shock tóxico, glomerulonefritis aguda, dolores agudos y crónicos, arteriosclerosis, infarto de miocardio, ataque de apoplejía, enfermedades tumorales, en particular tumores del sistema hematopoyético, por ejemplo leucemias (principalmente CLL) y linfomas, degeneración axonal, enfermedades víricas, en particular enfermedades retrovirales, por ejemplo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y miastenia gravis.

Las enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos según la invención también incluyen las correspondientes a la veterinaria, en particular el asma bronquial, las EPOC y dermatitis de génesis diversas.

Los compuestos según la invención se pueden administrar de diferentes maneras, por ejemplo por vía oral, parenteral, cutánea, subcutánea, intravenosa, intramuscular, rectal o por inhalación. Es preferible la administración oral y por inhalación. El compuesto se administra a un paciente que requiera una terapia de una enfermedad perteneciente al espectro de indicaciones de los compuestos según la invención, a lo largo de un período a determinar por el médico. El compuesto se puede administrar tanto a humanos como a otros mamíferos.

El médico determina la dosificación de los compuestos según la invención en base a parámetros específicos de cada paciente, por ejemplo edad, peso, sexo, gravedad de la enfermedad, etc. Preferentemente, la dosificación oscila entre 0,001 mg/kg y 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,01 y 500 mg/kg de peso corporal y de forma totalmente preferente entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal.

El medicamento se formula de modo adecuado en función del tipo de administración, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones, pastillas simples o grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, polvos para reconstitución antes de su uso, aerosoles, sprays para inhalación, apósitos de principio activo, granulados, supositorios, óvulos, preparados para inyección, cremas, pomadas, geles, microesferas, implantes, producidos de acuerdo con los procedimientos galénicos usuales.

En caso dado, los compuestos según la invención se pueden formular junto con otros principios activos y con excipientes usuales en composiciones farmacéuticas, por ejemplo, dependiendo del preparado a producir, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos y no acuosos, lipoides de origen animal o vegetal, derivados de parafina, glicoles (en particular polietilenglicol), diferentes plastificantes, dispersantes o emulsionantes, gases farmacéuticamente compatibles (por ejemplo aire, oxígeno, dióxido de carbono, etc.), conservantes.

Para la producción de preparados líquidos se pueden utilizar aditivos como solución de cloruro sódico, etanol, sorbita, glicerina, aceite de oliva, aceite de almendras, propilenglicol, etilenglicol u otros aditivos usuales en
farmacia.

Si se utilizan soluciones para infusión o inyección, éstas consisten preferentemente en soluciones o suspensiones acuosas, siendo posible preparar éstas antes de su uso, por ejemplo a partir de preparados liofilizados que contienen el principio activo solo o junto con un vehículo como manita, lactosa, glucosa, albúmina y similares. Las soluciones listas para el uso se esterilizan y en caso dado se mezclan con sustancias auxiliares, por ejemplo con conservantes, estabilizadores, emulsionantes, solubilizadores, tampones y/o sales para regular la presión osmótica. La esterilización se puede llevar a cabo mediante filtración estéril a través de filtros con un tamaño de poro pequeño, tras lo cual el preparado se puede liofilizar en caso dado. También se pueden añadir pequeñas cantidades de antibiótico para asegurar el mantenimiento de la esterilidad.

También preferentemente, las composiciones para inhalación se preparan por ejemplo en forma de aerosoles, sprays o en forma de polvo micronizado. Para ello, los compuestos según la invención se disuelven o suspenden en disolventes farmacéuticos usuales, se distribuyen finamente mediante sobrepresión en un volumen determinado y se inhalan. Un procedimiento correspondiente tiene lugar en el caso de las sustancias sólidas para inhalación, que igualmente se distribuyen finamente mediante sobrepresión y se inhalan. También están incluidos otros aplicadores que funcionan con sobrepresión.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo (compuesto según la invención de fórmulas 1a, 1b, 1c o 1d) junto con vehículos farmacéuticamente compatibles sólidos o líquidos, orgánicos o inorgánicos, adecuados para la administración prevista y que no interactúan de forma negativa con los ingredientes activos.

La invención también se refiere a procedimientos para la producción de preparados farmacéuticos, caracterizados porque el compuesto según la invención se mezcla con un vehículo farmacéuticamente compatible.

Los compuestos según la invención también son adecuados en el marco de la terapia combinada con principios activos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades arriba mencionadas. Con ello se han de aprovechar los sorprendentes efectos sinérgicos para aumentar la eficacia terapéutica de las sustancias según la invención. La combinación puede consistir en ofrecer una única composición farmacéutica que contenga al menos uno de los compuestos según la invención en combinación con uno o más de los principios activos mencionados más abajo, o en administrar al paciente, simultáneamente con la composición farmacéutica según la invención o alternados en el tiempo con respecto a ésta, varios medios que contengan uno o más de los siguientes principios activos.

Preferentemente, uno o más compuestos según la invención se combinan con uno o más de los siguientes principios activos:

-

Agonistas de adrenorreceptores \beta_{2} (terbutalina, salbutamol, salmeterol, fenoterol, formoterol).

-

Cromoglicato disódico.

-

Corticosteroides.

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-

Antagonistas de leucotrieno (bien inhibidores de enzima [como inhibidores de 5-lipoxigenasa o inhibidores de enzima de ácido araquidónico], bien antagonistas de receptores), por ejemplo pramkulast, montelukast, zafirlukast, zileutón.

-

Antihistamínicos (preferentemente con propiedades de estabilización de mastocitos o aspectos antagonizadores de leucotrieno), por ejemplo loratadina, astemizol, mizolastina, olopatadina.

-

Teofilina.

-

Antagonistas del receptor de muscarina, por ejemplo spiriva.

-

Anticuerpos (monoclonales) contra TNF-alfa u otros principios activos que inhiben la formación o liberación de TNF-alfa o la actividad de TNF-alfa (por ejemplo constructos recombinantes de receptor solubles).

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La combinación con corticosteroides, antagonistas de leucotrieno, antihistamínicos, teofilina, antagonistas de receptores de muscarina y/o inhibidores de TNF-alfa sirve principalmente para impedir que la enfermedad aguda a tratar se convierta en crónica, ya que los compuestos según la invención y los otros principios activos luchan contra aspectos complementarios de los mecanismos fisiopatológicos que fundamentan la enfermedad. De acuerdo con la invención, en particular la combinación de los compuestos según la invención con agonistas de adrenorreceptores \beta_{2} y/o cromoglicato disódico como terapia por inhalación ha de ser eficaz en formas leves de asma, en particular en la infancia. En la combinación con glucocorticoides se obtiene el efecto positivo de que se requieren menos glucocorticoides, lo que permite lograr un ahorro y reducir o eliminar por completo los conocidos efectos secundarios de los glucocorticoides. La combinación de los compuestos según la invención con glucocorticoides y/o teofilina ha dado buenos resultados en particular en caso de asma persistente.

Dependiendo de la intensidad de la enfermedad y de los síntomas correspondientes, la combinación puede incluir los compuestos según la invención en una proporción de 1:10.000 a 10.000:1, preferentemente de 1:100 a 100:1, de forma totalmente preferente de 1:10 a 10:1, con respecto a los demás principios activos.

La invención se refiere también a un procedimiento para preparar los compuestos según la invención.

Los procedimientos según la invención para la preparación de los compuestos de fórmulas 1a, 1b, 1c y 1d con los significados de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} e Y anteriormente indicados se caracterizan por los siguientes métodos:

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(Esquema pasa a página siguiente)

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De acuerdo con el Esquema 1

Esquema 1

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7

\bullet

Preparación de los 2-aminonitrilos de fórmula general III mediante reacción de acetonitrilo con un nitrilo de fórmula general II (con un significado idéntico de R_{3}) en presencia de un alcóxido, preferentemente terc-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado, preferentemente tolueno.

\bullet

Reacción de un haluro de ácido de fórmula general IV (con un significado idéntico de R_{1}) con un tiocianato en caso de Y=S o con un cianato en caso de Y=O, preferentemente tiocianato de amonio o cianato de potasio, en un disolvente adecuado, preferentemente dioxano, para obtener el isotiocianato o isocianato de ácido carboxílico, que se somete a reacción con un 2-aminonitrilo de fórmula general III para obtener el pirimidin-5-carbonitrilo de fórmula general V.

\bullet

Reacción de los pirimidin-5-carbonitrilos de fórmula general V anteriormente preparados (con un significado de R_{1} y R_{3} idéntico al arriba mencionado), de forma conocida en sí con 2-cloroacetamida en solución metanólica o etanólica, en presencia de un alcóxido de sodio, preferentemente metóxido de sodio o etóxido de sodio, para obtener las amidas de ácido 5-aminofuro- o 5-aminotien-[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico de fórmula general VIII análogas (con un significado de R_{1}, R_{3} e Y idéntico al arriba mencionado).

\bullet

Los compuestos de fórmula general VII también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general V (en la que R_{1}, R_{3} e Y presentan los significados arriba mencionados) sometiendo éstos a reacción con 2-cloroacetamida en primer lugar, preferentemente en solución etanólica, preferentemente en presencia de trietilamina o una amina cicloalifática secundaria como morfolina, piperidina o pirrolidina, para obtener los compuestos de fórmula general VI (en la que R_{1}, R_{3} e Y presentan los significados arriba mencionados), y transformando estos compuestos, en otro paso de síntesis, preferentemente en solución etanólica anhidra, con una cantidad catalítica de metóxido de sodio o etóxido de sodio, mediante calentamiento bajo reflujo, para obtener igualmente los compuestos de fórmula general VII arriba mencionados.

\bullet

Reacción de los compuestos de fórmula general VII con derivados de fosgeno, preferentemente difosgeno, en un disolvente adecuado, preferentemente dioxano o tolueno, para obtener los compuestos de fórmula general VIII.

\bullet

Reacción de las dipirimidin-2,4-dionas tricíclicas de fórmula general VIII con un agente de halogenación, preferentemente óxido de diclorofenilfosfina, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o sus mezclas, en cada caso con aplicación de calor, para obtener las 2,4-dicloropirimidinas tricíclicas de fórmula general IX, en la que R_{1}, R_{3} e Y tienen el significado arriba mencionado.

\bullet

Reacción de las 2,4-dicloropirimidinas de fórmula general IX con O-, N-, S- o C-nucleófilos, preferentemente alcoholatos, aminas y tiolatos, en alcanoles o en caso dado disolventes dipolares apróticos, bajo calentamiento, en casos excepcionales también a temperatura ambiente, para obtener las 2-cloropirimidinas tricíclicas de fórmula general X, en la que R_{1}, R_{3}, R_{5} e Y tienen el significado arriba mencionado.

\bullet

Reacción de las 2-cloropirimidinas de fórmula general X con O-, N-, S- o C-nucleófilos, preferentemente alcoholatos, aminas y tiolatos, en alcanoles o en caso dado disolventes dipolares apróticos, bajo calentamiento, en casos excepcionales también a temperatura ambiente, para obtener los compuestos de fórmula general 1b, en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} e Y tienen el significado arriba mencionado.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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De acuerdo con el Esquema 2

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Esquema 2

8

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\bullet

Reacción de una 1,3-dicetona de fórmula general XVII (con significado idéntico de R_{1}, R_{2}, R_{3}) con cianotioacetamida en caso de Y=S o con cianoacetamida en caso de Y=O, en un disolvente adecuado, preferentemente acetona o etanol, para obtener el piridin-3-carbonitrilo de fórmula general XI.

\bullet

Reacción de los piridin-3-carbonitrilos de fórmula general XI anteriormente preparados (con un significado de R_{1}, R_{2} y R_{3} idéntico al arriba mencionado), de forma conocida en sí, con 2-cloroacetamida en solución metanólica o etanólica, en presencia de un alcóxido de sodio, preferentemente metóxido de sodio o etóxido de sodio, para obtener las amidas de ácido carboxílico de fórmula general XII (con un significado de R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y idéntico al arriba mencionado).

\bullet

Los compuestos de fórmula general XIIa también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general XI (en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y presentan los significados arriba mencionados) sometiendo éstos a reacción con 2-cloroacetamida en primer lugar, preferentemente en solución etanólica, preferentemente en presencia de trietilamina o una amina cicloalifática secundaria como morfolina, piperidina o pirrolidina, para obtener los compuestos de fórmula general XIIa (en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y presentan los significados arriba mencionados), y transformando estos compuestos, en otro paso de síntesis, preferentemente en solución etanólica anhidra, con una cantidad catalítica de metóxido de sodio o etóxido de sodio, mediante calentamiento bajo reflujo, para obtener igualmente los compuestos de fórmula general XII arriba mencionados.

\bullet

Reacción de los compuestos de fórmula general XII con derivados de fosgeno, preferentemente difosgeno, en un disolvente adecuado, preferentemente dioxano o tolueno, para obtener los compuestos de fórmula general XIII.

\bullet

Reacción de las dipirimidin-2,4-dionas tricíclicas de fórmula general XIII con un agente de halogenación, preferentemente óxido de diclorofenilfosfina, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o sus mezclas, en cada caso con aplicación de calor, para obtener las 2,4-dicloropirimidinas tricíclicas de fórmula general XV, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y tienen el significado arriba mencionado.

\bullet

Reacción de las 2,4-dicloropirimidinas de fórmula general XIV con O-, N-, S- o C-nucleófilos, preferentemente alcoholatos, aminas y tiolatos, en alcanoles o en caso dado disolventes dipolares apróticos, bajo calentamiento, en casos excepcionales también a temperatura ambiente, para obtener las 2-cloropirimidinas tricíclicas de fórmula general XV, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} e Y tienen el significado arriba mencionado.

\bullet

Reacción de las 2-cloropirimidinas de fórmula general XV con O-, N-, S- o C-nucleófilos, preferentemente alcoholatos, aminas y tiolatos, en alcanoles o en caso dado disolventes dipolares apróticos, bajo calentamiento, en casos excepcionales también a temperatura ambiente, para obtener los compuestos de fórmula general 1a, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} e Y tienen el significado arriba mencionado.

Los piridin-3-carbonitrilos de fórmula general XIX también se pueden preparar mediante las siguientes reacciones (Esquema 3):

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Esquema 3

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9

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\bullet

Reacción de una cetona \alpha,\beta-insaturada adecuada de fórmula XVIII (con significado idéntico de R_{1}, R_{2}, R_{3}) con cianotioacetamida en caso de Y=S o con cianoacetamida en caso de Y=O, en un disolvente adecuado, preferentemente acetona, bajo adición de un agente oxidante, por ejemplo oxígeno o azufre, para obtener el piridin-3-carbonitrilo de fórmula general XIX.

\newpage

Los carbonitrilos anillados con R_{2}-R_{3} se pueden producir de acuerdo con el Esquema 4:

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Esquema 4

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10

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\bullet

Reacción de una cetona \alpha,\beta-insaturada cíclica de fórmula general XX con cianotioacetamida en caso de Y=S o con cianoacetamida en caso de Y=O, en un disolvente adecuado, preferentemente acetona, bajo adición de una base, preferentemente K_{2}CO_{3}, y un agente oxidante, por ejemplo oxígeno o azufre, para obtener el piridin-3-carbonitrilo de fórmula general XXI;

\bullet

o reacción de una cetona cíclica, por ejemplo ciclohexanona, con malodinitrilo y sulfuro de carbono bajo adición de una base adecuada, preferentemente trietilamina, para obtener los carbonitrilos de fórmula XXII en un disolvente adecuado, preferentemente metanol, y reacción subsiguiente con una amina secundaria, por ejemplo morfolina, para obtener los compuestos de fórmula XXIII.

A continuación, los compuestos preparados según el Esquema 4 se pueden someter a reacción análogamente al Esquema 2 para obtener los compuestos de fórmula general 1c.

Los carbonitrilos anillados con R_{1}-R_{2} se pueden producir de acuerdo con el Esquema 5:

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Esquema 5

11

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\bullet Reacción de una cetona \alpha,\beta-insaturada cíclica de fórmula general XXIV con cianotioacetamida en caso de Y=S o cianoacetamida en caso de Y=O, en un disolvente adecuado, preferentemente acetona, bajo adición de una base, preferentemente K_{2}CO_{3}, y un agente oxidante, por ejemplo oxígeno o azufre, para obtener los carbonitrilos anillados de fórmula general XXV.

\newpage

Los piridin-3-carbonitrilos también se pueden preparar análogamente a las indicaciones del documento PCT/
US03/17343, tal como se muestra en el Esquema 6.

Esquema 6

12

Los compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d son fuertes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y de la liberación de TNF-alfa. Su potencial terapéutico in vivo ha quedado demostrado por la inhibición de la reacción asmática en fases tardías (eosinofilia) en el líquido de lavado pulmonar de la cobaya y por la influencia en la permeabilidad vascular inducida por alérgenos en ratas marrones (R. Norwegicus) sensibilizadas de forma activa. Los resultados se muestran detalladamente más abajo en el Ejemplo 23.

Algunos compuestos especialmente preferentes en cuanto a la inhibición de PDE4 son:

4-etoxi-9-etil-7-(4-(pirimidil-2-il)piperazin-1-il)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxi-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-9-isopropil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5] tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]
pirimidina

4-etoxi-7-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-[4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]benzoato de etilo

4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-7-(4-(piperidin-1-il)fenil)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin

5,6-dihidro-11-etoxi-3'-metoxi-9-piperazin-1-il-7-trifluorometil-benzo[h]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-9-etil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(3-nitrofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(3-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)formamida

trifluoroacetato de N-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

bistrifluoroacetato de N'-hidroxi-4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
din-7-il)benzamidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-fenil)isonicotinamida

4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-pirrol-1-il)-fenil)pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida-N-
óxido

4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil-carbamato de metilo

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida

7-(3'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-[3-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-[2-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[4-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(3',4',5'-trimetoxibifen-4-il)-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-7-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

2'-amino-4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-4'-carboxilato de metilo

7-(3',4'-dimetoxibifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-[3,5-dimetilisoxazol-4-il]-fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

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Algunos compuestos especialmente preferentes en cuanto a la inhibición de la liberación de TNF-alfa son:

7-(3'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-[3-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-pirrolil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-[1,2-dihidroxietil]fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 2-etoxi-7-metil-9-fenil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-trifluorometil-fenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-(2-hidroxietoxi)-9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

8-(4-aminobencil)-4-etoxi-7,9-dimetil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-morfolin-9-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7,9-difenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxi-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-fluorofenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-2-piperazin-1-il-7-(3-piridil)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(1-oxipiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-2-piperazin-1-il-7-(4-piridil)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(1-oxipiridin-4-il)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-(2-hidroxietoxi)-7-[(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

trifluoroacetato de 4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

bistrifluoroacetato de N'-hidroxi-4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
din-7-il)-benzamidina

4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)isonicotinamida

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)formamida

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida.

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La solicitante caracterizó en particular los siguientes compuestos como citotóxicamente eficaces:

4-etoxi-7-(4-[2-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[N-BOC-3-pirrolil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-9-propilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 2-etoxi-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-9-propilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-4-(piperazin-1-il)-7-fenilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina

7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-etoxi-9-etil-4-piperazinpirido[3',2':4,5] tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

citrato de mono-[4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina]

7-(4-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[4-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-pirrolil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

sal potásica de ácido 4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-3'-carboxílico

7-(4'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[5-pirimidinil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(3',4'-dimetoxibifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-7-(3,4-metilendioxifenil)-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

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Las siguientes tablas muestran compuestos especialmente preferentes:

- Fórmula 1(a), en la que Y = S y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los siguientes significados:

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13

14

15

16

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- Fórmula 1(a), en la que Y = O y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los siguientes significados:

17

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- Fórmula 1(b), en la que Y = S y los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los siguientes significados:

18

- Fórmula 1(a) o 1(b), siendo explícitamente:

2-(2-hidroxietoxi)-9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-trifluorometil-7-(pirazin-2-il)-2-piperazinpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-(pirimidil-2-il)piperazin-1-il)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-morfolin-9-fenil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-fenil-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-fluorofenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina;

7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-9-isopropil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-[4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]benzoato de etilo;

4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-7-(4-(piperidin-1-il)fenil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-9-etil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3-nitrofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(3-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(3-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-metil-7-(4-metilsulfinil-fenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)formamida;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)isonicotinamida;

4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-pirrol-1-il)fenil)pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida-N-
óxido;

4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-fenil-carbamato de metilo;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida;

trifluoroacetato de N-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida;

bistrifluoroacetato de N'-hidroxi-4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
din-7-il)benzamidina;

7-(3'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-7-(4-[3-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-7-(4-[2-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[4-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

7-(4'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(3',4',5'-trimetoxibifen-4-il)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-7-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

2'-amino-4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-4'-carboxilato de metilo;

7-(3',4'-dimetoxibifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina.

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- Fórmula 1(c) o 1(d), siendo éstos explícitamente:

10-etoxi-5-morfolin-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

7-etoxi-2,3-dihidro-4-morfolin-9-piperazin-1il-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 8-etoxi-5-piperidin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

clorhidrato de 8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

clorhidrato de 8-etoxi-5-fenil-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

10-etoxi-5-fenil-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina

8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

7-etoxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-morfolin-9-piperazin-1il-1H-ciclohepta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

La invención se explica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

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Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de 4-etoxi-9-metil-7-(4-isopropoxifenil)-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

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19

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5,5 g (28 mmol) de cloruro de 4-isopropoxibenzoílo y 2,5 g (33 mmol) de tiocianato de amonio se suspenden en 100 ml de dioxano y la suspensión se calienta bajo reflujo. A continuación se añaden 3,0 g (36 mmol) de nitrilo de ácido (E/Z)-3-aminocrotónico. La mezcla de reacción se calienta durante 3 horas bajo reflujo. Después, la mezcla se combina con 500 ml de agua helada y se deja reposar durante una noche, a continuación se filtra y se seca. Se obtienen 7,3 g (92%) de 6-mercapto-4-metil-2-(4-isopropoxifenil)pirimidin-5-carbonitrilo.

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20

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4,0 g (14 mmol) de 6-mercapto-4-metil-2-(4-isopropoxifenil)pirimidin-5-carbonitrilo y 1,6 g (17 mmol) de 2-cloroacetamida se suspenden en 100 ml de etanol y la suspensión se mezcla con 1,9 g (28 mmol) de etilato de sodio. La mezcla de reacción se calienta durante 3 horas bajo reflujo. Se filtra, se lava con etanol y agua y se seca. Se obtienen 1,5 g (31%) de amida de ácido 5-amino-4-metil-2-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico.

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21

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1,0 g (3 mmol) de amida de ácido 5-amino-4-metil-2-(4-isopropoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico se suspenden en 200 ml de dioxano. Después de añadir 0,73 ml (6 mmol) de difosgeno, se calienta bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente se añaden cuidadosamente 20 ml de agua y a continuación se aspira el precipitado. Se obtienen 0,8 g (68%) de 9-metil-7-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

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1,0 g (2,7 mmol) de 9-metil-7-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-2,4(1H,3H)-diona y 2,3 ml (16,3 mmol) de óxido de diclorofenilfosfina se calientan a 6 horas a 185ºC. Después de enfriar la mezcla a TA, ésta se vierte en 40 g de agua helada y se neutraliza con una disolución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado se aspira, se lava con 300 ml de agua y se seca. Se obtienen 0,9 g (82%) de 2,4-dicloro-9-metil-7-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina.

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0,9 g (2,2 mmol) de 2,4-dicloro-9-metil-7-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina se suspenden en 50 ml de etanol y la suspensión se mezcla con 0,46 g (6,7 mmol) de etilato de sodio. La mezcla se agita durante 4 horas a TA. A continuación se aspira el precipitado, se lava con etanol y agua y se seca. Después de una cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}) se obtienen 0,47 g (51%) de 2-cloro-4-etoxi-9-metil-7-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina.

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0,1 g (0,24 mmol) de 2-cloro-4-etoxi-9-metil-7-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina y 83 mg (0,96 mmol) de piperazina se calientan en 40 ml de dioxano durante 4 horas bajo reflujo. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en agua y se aspira. Después de una cromatografía flash (cloroformo/etanol 10:2) se obtienen 20 mg (18%) de la sustancia indicada en el título.

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La Tabla 1 muestra los compuestos preparados de acuerdo con el Ejemplo 1.

TABLA 1

25

26

Ejemplo 2 Síntesis de 2-etoxi-9-metil-4-piperazin-1-il-7-feniltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

27

3,0 g (8,6 mmol) de 2,4-dicloro-9-metil-7-feniltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina y 2,0 g (23,2 mmol) de piperazina se agitan en 40 ml de tetrahidrofurano durante 6 horas a TA. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en agua, se aspira, se lava con 40 ml de agua y se seca. Se obtienen 1,5 g (44%) de 2-cloro-9-metil-4-piperazin-1-il-7-feniltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina.

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1,30 g (3,3 mmol) de 2-cloro-9-metil-4-piperazin-1-il-7-feniltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina y 0,67 g (9,9 mmol) de etilato de sodio se calientan en 30 ml de etanol durante 3 horas bajo reflujo. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en un poco de agua. La suspensión acuosa se extrae con diclorometano y después se retira el disolvente. Se obtienen 0,90 g (68%) de la sustancia indicada en el título. ESI-MS [m/z]: 407, p. f.: > 310ºC.

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Ejemplo 3 Síntesis de 7-(4-[3'-aminobifenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

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0,20 g (0,41 mmol) de 7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina (preparada análogamente al Ejemplo 1), 0,09 g de (0,67 mmol) de ácido 3-aminofenilbórico y 1 ml de Cs_{2}CO_{3} 1M se suspenden en 50 ml de isopropanol/tolueno (1:4), desgasificado con nitrógeno durante 15 minutos. A continuación, la suspensión se mezcla bajo atmósfera de nitrógeno con 10 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y se mantiene durante 3 horas a 100ºC en un microondas (130 W). La purificación cromatográfica flash (cloroformo/metanol, 8,5:1,5) da como resultado 150 mg (73%) de la sustancia indicada en el título.

Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 3 (Tabla 2).

TABLA 2

30

31

32

33

34

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Ejemplo 4 Síntesis de 4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-vinilfenil)-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

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La sustancia indicada en el título se prepara mediante el acoplamiento de 7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina con complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina análogamente al Ejemplo 3. ESI-MS [m/z]: 433, p. f.: 165-166ºC.

Ejemplo 5 Síntesis de 7-(4-[1,2-dihidroxietil]fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

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0,20 g (0,46 mmol) de 4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-vinilfenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina y 0,16 g (1,39 mmol) de monohidrato de N-metilmorfolina-N-óxido se disuelven en 50 ml de acetona. A continuación se añaden 0,3 ml de una solución de OsO_{4} (acuosa al 4%) y la mezcla se agita durante 34 horas a TA. A continuación se añaden 100 ml de una disolución de NaCO_{3} 1M y se realiza una extracción con diclorometano. Después de una purificación cromatográfica flash (cloroformo/metanol, 8,5:1,5) se obtienen 100 mg (46%) del compuesto indicado en el título. ESI-MS [m/z]: 466, p. f.: > 300ºC.

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Ejemplo 6 Síntesis de 4-etoxi-7-(4-[{2E,4E}-1-hidroxihexa-2,4-dienil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipiri-midina

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37

200 mg (0,4 mmol) de 7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina se mezclan a -80ºC en 50 ml de THF con 0,48 ml (1,2 mmol) de solución de BuLi 2,5M. Después de 15 minutos a esta temperatura, se añaden 112 mg (1,2 mmol) de (2E,4E)-hexadienal. A continuación se deja que la mezcla de reacción se caliente a -10ºC y se finaliza la reacción mediante la adición de 10 ml de NaHCO_{3} saturado. Después se retira el disolvente y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Después de una purificación cromatográfica flash (CH_{2}Cl_{2}/metanol, 8:2) se obtienen 130 mg (63%) del compuesto indicado en el título. ESI-MS [m/z]: 503, p. f.: 149-150ºC.

\newpage

El siguiente compuesto se preparó de forma análoga: 4-etoxi-7-(4-[hidroxi{piridin-3-il}metil]-fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

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38

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ESI-MS [m/z]: 514, p. f.: 170-171ºC

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Ejemplo 7 Síntesis de 7-(4-n-butoxi-fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

39

100 mg (0,21 mmol) de 7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina, 51 mg (0,31 mmol) de 4-n-butoxifenol, 134 mg (0,41 mmol) de Cs_{2}CO_{3}, 1 \mul (5% mol) de acetato de etilo y 1,5 mg (5% mol) de CuBr se suspenden en 5 ml de tolueno absoluto y se calientan durante 17 horas a 180ºC en un microondas. A continuación se retira el disolvente y el residuo se purifica por cromatografía flash. Se obtienen 4 mg (3%) de la sustancia indicada en el título. ESI-MS [m/z]: 571.

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Ejemplo 8 Síntesis de 8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

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40

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A una solución de 19,60 g (0,2 mol) de ciclohexanona, 13,20 g (0,2 mol) de dinitrilo de ácido malónico, 60 ml de sulfuro de carbono y 60 ml de metanol se añaden gota a gota 12,0 ml de trietilamina. La solución se agita durante 24 horas a TA, con lo que se forma un producto en forma de un precipitado cristalino de color naranja. A continuación se filtra, se lava con metanol y se seca. Se obtienen 32 g (72%) de 3-amino-1-tioxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-isotiocumarina-4-carbonitrilo.

41

22,23 g (0,1 mol) de 3-amino-1-tioxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-isotiocumarina-4-carbonitrilo se suspenden en 100 ml de morfolina y se calientan a 100ºC de temperatura de baño hasta que finaliza la formación de H_{2}S (4-6 horas). Después de enfriar la mezcla de reacción, ésta se filtra, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 23 g (83%) de 3-mercapto-1-morfolin-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo.

42

4,00 g (20 mmol) de 3-mercapto-1-morfolin-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo y 1,80 g (20 mmol) de 2-cloroacetamida se suspenden en 50 ml de etanol y la suspensión se mezcla con 1,50 g (40 mmol) de etilato de sodio. La mezcla de reacción se mantiene bajo reflujo durante 3 horas. Después se filtra, se lava con etanol y agua y se seca. Se obtienen 4,00 g (80%) de amida de ácido 1-amino-5-morfolintieno[2,3-c]-6,7,8,9-tetrahidroisoquinolin-2-carboxílico.

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43

3,0 g (9 mmol) de amida de ácido 1-amino-5-morfolintieno[2,3-c]-6,7,8,9-tetrahidroisoquinolin-2-carboxílico se suspenden en 100 ml de dioxano, a continuación se añaden 1,10 ml (8 mmol) de cloroformiato de trimetilo y la suspensión se calienta durante 3 horas bajo reflujo. El precipitado se filtra y se seca. Se obtienen 3,0 g (93%) de 5-morfolinpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8,10(9H,11H)-diona.

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44

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3,0 g (8 mmol) de 5-morfolinpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8,10(9H,11H)-diona y 20 ml (140 mmol) de óxido de diclorofenilfosfina se calientan durante 6 horas a 193ºC. A continuación se vierte sobre 40 g de agua helada y se neutraliza con una disolución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado se aspira, se lava con 100 ml de agua y se seca. Se obtienen 2,0 g (63%) de 8,10-dicloro-5-morfolin-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

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45

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0,50 g (1 mmol) de 8,10-dicloro-5-morfolinpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se suspenden en 40 ml de etanol y la suspensión se mezcla con 0,12 g (2 mmol) de NaOEt. La mezcla se agita durante 24 horas a TA. A continuación se aspira el precipitado, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 3,9 g (96%) de 10-cloro-8-etoxi-5-morfolinpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

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46

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0,10 g (0,25 mmol) de 10-cloro-8-etoxi-5-morfolin-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0,12 g (1,4 mmol) de piperazina se calientan en 20 ml de tolueno durante 4 horas bajo reflujo. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en diclorometano. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de carbonato sódico y se seca mediante sulfato de sodio, y después se retira el disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (cloroformo/etanol 10:2). Se obtienen 0,11 g (97%) del compuesto indicado en el
título.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 8 (Tabla 3).

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TABLA 3

47

48

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Ejemplo 9 Síntesis de 10-etoxi-5-morfolin-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

49

0,30 g (0,76 mmol) de 8,10-dicloro-5-morfolinpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y (1 mmol) de piperazina se agitan en 40 ml de tetrahidrofurano durante 6 horas a TA. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en agua, se aspira, se lava con aproximadamente 40 ml de agua y se seca. Se obtienen 0,3 g (89%) de 10-cloro-8-piperazin-1-il-5-morfolin-pirimido[4',5':4,5]-tieno-[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

50

0,30 g (0,44 mmol) de 10-cloro-8-piperazin-1-il-5-morfolin-pirimido[4',5':4,5]-tieno-[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0,30 g (4,40 mmol) de etilato de sodio se calientan en 10 ml de etanol durante 3 horas bajo reflujo. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en un poco de agua. La suspensión acuosa se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio y después se retira el disolvente. Se obtienen 0,21 g (97%) de la sustancia indicada en el título. ESI-MS [m/z]: 455, p. f.: 123-126ºC.

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Ejemplo 10 Síntesis de 4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

51

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5,0 g (22,5 mmol) de 1-(3,4-dimetoxifenil)butan-1,3-diona, 2,9 g (29,2 mmol) de cianotioacetamida y 4,0 g (29,2 mmol) de carbonato de potasio se agitan durante 21 horas a temperatura ambiente en 170 ml de acetona. A continuación se retira el disolvente y el residuo justo se disuelve en etanol/agua (1:1). Después de acidificar la solución con ácido acético glacial, el precipitado obtenido se aspira, se lava con un poco de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 6,34 g (98%) de 2-mercapto-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metilpiridin-3-carbonitrilo.

52

2,1 g (31,4 mmol) de etilato de sodio se disuelven en 40 ml de etanol absoluto. Se añaden 3,0 g (10,5 mmol) de 2-mercapto-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metilpiridin-3-carbonitrilo y 1,2 g (12,6 mmol) de 2-cloroacetamida y la mezcla se calienta durante 1 hora bajo reflujo. Después de enfriar la mezcla se añaden 10 ml de agua y el precipitado se aspira, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 3,4 g (94%) de amida de ácido 3-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metiltieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico.

53

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3,0 g (8,7 mmol) de amida de ácido 3-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metiltieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico se suspenden en 100 ml de dioxano absoluto. A continuación se añaden 1,1 ml (8,7 mmol) de formiato de triclorometilo (difosgeno) y la mezcla se calienta durante 3 horas bajo reflujo. Después de enfriar la mezcla se aspira el precipitado y a continuación se suspende en 50 ml de agua. La suspensión se ajusta a un pH 8 con una disolución de amoníaco concentrada y el precipitado se aspira, se lava con un poco de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 3,08 g (96%) de 7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diona.

54

3,0 g (8,1 mmol) de 7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diona y 6,8 ml (48,7 mmol) de óxido de diclorofenilfosfina se calientan durante 6 horas a 200ºC. Después se vierten sobre aproximadamente 20 g de agua helada y se neutralizan con una disolución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado se aspira, se lava con aproximadamente 100 ml de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 3,08 g (94%) de 2,4-dicloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

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55

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1,5 g (3,7 mmol) de 2,4-dicloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina y 0,7 g (11,1 mmol) de etilato de sodio se agitan durante 24 horas en 50 ml de etanol absoluto a TA. A continuación se aspira el precipitado, se lava con aproximadamente 40 ml de agua, se aspira en seco y luego se seca a vacío a 50ºC. Se obtienen 1,38 g (90%) de 2-cloro-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

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56

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1,0 g (2,4 mmol) de 2-cloro-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina y 0,83 g (9,6 mmol) de piperazina se calientan durante 4 horas bajo reflujo en 20 ml de tolueno. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en diclorometano. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de carbonato sódico, se seca mediante sulfato de sodio y después se retira el disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (etanol/cloroformo 1:5). Se obtienen 0,98 g (87%) de la sustancia indicada en el título.

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Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 10 (Tabla 4).

TABLA 4

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

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Ejemplo 11 Síntesis de 2-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

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68

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0,5 g (1,2 mmol) de 2,4-dicloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina, 0,13 g (1,5 mmol) de piperazina y 0,2 ml (1,5 mmol) de trietilamina se agitan durante 6 horas en 20 ml de tetrahidrofurano absoluto a TA. A continuación se retira el disolvente, el residuo se suspende en agua, se aspira, se lava con aproximadamente 40 ml de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 0,49 g (90%) de 2-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

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69

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0,1 g (0,22 mmol) de 2-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina y 0,22 ml (0,44 mmol) de etilato de potasio (THF 2M) se calientan en 10 ml de dioxano absoluto durante 3 horas bajo reflujo. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en un poco de agua. La suspensión acuosa se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio y después se retira el disolvente. Se obtienen 50 mg (49%) de la sustancia indicada en el título.

Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 11 (Tabla 5).

TABLA 5

70

71

72

73

Ejemplo 12

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Síntesis de 4-etoxi-2-piperazin-1-il-7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina

74

12,68 g (65,9 mmol) de 2-tiofen-2-ilmetilenciclohexanona, 7,00 g (70,0 mmol) de cianotioacetamida y 10,00 g (72,4 mmol) de carbonato de potasio se calientan durante 8 horas bajo reflujo en 100 ml de acetona. A continuación se añaden 1,05 g (32,8 mmol) de azufre y la mezcla se calienta durante 12 horas bajo reflujo. El disolvente se retira en vacío y el residuo se suspende en 600 ml de etanol/agua (1:5). Después de acidificar la suspensión con ácido acético glacial, el precipitado obtenido se aspira, se lava con 200 ml de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 16,50 g (92%) de 5,6,7,8-tetrahidro-2-mercapto-4-tiofen-2-ilquinolin-3-carbonitrilo.

75

3,07 g (11,3 mmol) de tetrahidro-2-mercapto-4-tiofen-2-ilquinolin-3-carbonitrilo, 1,26 g (13,5 mmol) de cloroacetamida y 3,2 g (47,0 mmol) de etilato de sodio se calientan durante 5 horas bajo reflujo en 70 ml de etanol absoluto. Después de enfriar la mezcla se añaden 100 ml de agua y el precipitado se aspira, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 1,9 g (51%) de amida de ácido 3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4-tiofen-2-il-tieno[2,3-b]quinolin-2-carboxílico.

76

La reacción de amida de ácido 3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4-tiofen-2-il-tieno[2,3-b]quinolin-2-carboxílico con difosgeno para obtener 7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolin-2,4-diona se lleva a cabo análogamente al Ejemplo 1.

A partir de 1,87 g (5,7 mmol) de educto se obtienen 1,06 g (52%) de producto.

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77

La reacción de 7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolin-2,4-diona con óxido de difenilfosfina para obtener 2,4-dicloro-7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina se lleva a cabo análogamente al Ejemplo 1.

A partir de 1,03 g (2,9 mmol) de educto se obtienen 1,10 g (97%) de producto.

78

La reacción de 2,4-dicloro-7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina con etilato de sodio para obtener 2-cloro-4-etoxi-7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina se lleva a cabo análogamente al Ejemplo 1.

A partir de 0,50 g (1,4 mmol) del educto se obtienen 0,36 g (64%) de producto.

79

La reacción de 2-cloro-4-etoxi-7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina con piperazina para obtener 4-etoxi-2-piperazin-1-il-7,8,9,10-tetrahidro-11-tiofen-2-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina se lleva a cabo análogamente al Ejemplo 1.

A partir de 0,36 g (0,9 mmol) de educto se obtienen 0,23 g (57%) de producto.

Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 12 (Tabla 6).

TABLA 6

80

81

Ejemplo 13

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Síntesis de 2-etiltío-9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

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82

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6,45 g (28,5 mmol) de 2-mercapto-4-metil-6-fenilpiridin-3-carbonitrilo se cargan en 100 ml de etanol absoluto y después se añaden 5,3 ml (50,0 mmol) de etil éster de ácido 2-cloroacético y 10 ml (72,1 mmol) de trietilamina. Se calienta durante 1 hora bajo reflujo y, después de enfriar la mezcla, el precipitado formado se aspira, se lava con un poco de agua y etanol, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 5,0 g (91%) de etil éster de ácido 3-amino-4-metil-6-feniltieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico.

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83

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A 2,78 g (8,9 mmol) de etil éster de ácido 3-amino-4-metil-6-feniltieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico en 10 ml de acetona se le añaden 5 ml (13,3 mmol) de una solución acetónica de isotiocianato de benceno (2M) y la mezcla se calienta durante 2 horas bajo reflujo. El precipitado formado después de enfriar la mezcla se aspira, se lava con un poco de agua y etanol, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 3,93 g (93%) de etil éster de ácido 3-(3-benzotioureido)-4-metil-6-feniltieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico.

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84

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A 2,00 g (4,2 mmol) de éster etílico de ácido 3-(3-benzotioureido)-4-metil-6-feniltieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico en 25 ml de etanol se añaden 10,5 ml (1,05 mmol) de una disolución 1M de hidróxido de sodio y la mezcla se calienta durante 30 minutos bajo reflujo. Después de añadir 10 ml de N,N-dimetilformamida, 5 ml (5 mmol) de una disolución de hidróxido de sodio (1M) y 0,50 ml de yodoetano (6,2 mmol), la mezcla se agita durante 30 minutos a TA. El precipitado formado después de acidificar la mezcla con ácido clorhídrico diluido se aspira, se lava con agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 1,23 g (83%) de 2-etiltío-9-metil-7-fenil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona.

85

1,23 g (3,5 mol) de 2-etiltío-9-metil-7-fenilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona se calientan durante 6 horas bajo reflujo en 10 ml (10,9 mol) de oxicloruro de fósforo. A continuación se vierten sobre aproximadamente 100 g de agua helada y se neutraliza con una disolución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado se aspira, se lava con aproximadamente 100 ml de agua, se seca y se purifica mediante cromatografía flash (diclorometano/éter de petróleo 5:1). Se obtienen 0,29 g (22%) de 4-cloro-2-etiltío-9-metil-7-fenil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

86

0,63 g (1,7 mmol) de 4-cloro-2-etiltío-9-metil-7-fenil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina se agitan con 0,29 g (3,4 mmol) de piperazina en 10 ml de tetrahidrofurano durante 1 hora a TA. El precipitado se aspira, se lava con un poco de agua y se aspira en seco. A continuación, el precipitado se suspende en aproximadamente 300 ml de diclorometano, se extrae por agitación y se filtra, y después se retira el disolvente del filtrado. Se obtienen 0,67 g (93%) de la sustancia indicada en el título. ESI-MS [m/z]: 422, p. f.: 150-154ºC.

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Ejemplo 14 Síntesis de 2-etilsulfinil-9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

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87

85 mg (0,2 mmol) de 2-etiltío-9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina, 3 ml de ácido acético glacial y 0,04 ml de peróxido de hidrógeno (60%) se agitan durante 48 horas a TA. Después de retirar el disolvente, el residuo se purifica mediante cromatografía flash (metanol/diclorometano 1:20-1:3). Se obtienen 50 mg (57%) de la sustancia indicada en el título. ESI-MS [m/z]: 438, p. f.: 165-170ºC.

\newpage

El siguiente compuesto se preparó de forma análoga: 4-etoxi-7-(4-metilsulfinil-fenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

88

ESI-MS [m/z]: 522

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Ejemplo 15 Síntesis de 2-etilsulfonil-9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

89

85 mg (0,2 mmol) de 2-etiltío-9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina, 3 ml de ácido acético glacial y 0,12 ml de peróxido de hidrógeno (60%) se agitan durante 96 horas a TA. Después de retirar el disolvente, el residuo de purifica por cromatografía flash (metanol/diclorometano 1:20-1:10). Se obtienen 16 mg (18%) de la sustancia indicada en el título. ESI-MS [m/z]: 454, p. f.: 190ºC desc.

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Ejemplo 16 Síntesis de 7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-piperazin-1-il-2-n-propilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

90

1,10 g (3,2 mmol) de amida de ácido 3-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico y 10,0 ml (89,1 mmol) de anhídrido de ácido butírico se calientan durante 6 horas bajo reflujo en 10 ml de tolueno. Después de enfriar la mezcla, el precipitado se aspira, se lava con aproximadamente 5 ml de etanol y se aspira en seco. El residuo se calienta durante 6 horas bajo reflujo en 5,0 ml de una solución de etilato de sodio (21%). Después de enfriarlo, se acidifica a un valor pH 6 con HCl (10%) bajo enfriamiento. A continuación, el precipitado se aspira, se lava con aproximadamente 30 ml de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 0,59 g (47%) de 7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-propil-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2d]pirimidin-4-ona.

91

0,57 g (1,4 mmol) de 7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-propil-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2d]pirimidin-4-ona se calientan durante 9 horas bajo reflujo en 8 ml (86,4 mmol) de oxicloruro de fósforo. A continuación se vierte sobre aproximadamente 50 g de agua helada. El precipitado se aspira, se lava con aproximadamente 250 ml de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 0,58 g (96%) de 4-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-propilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

92

0,42 g (1,0 mmol) de 4-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-propil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina y 0,37 g (4,3 mmol) de piperazina en 8 ml de tetrahidrofurano se agitan durante 4 horas a TA. Después de retirar el disolvente, el residuo se suspende en 10 ml de agua y se aspira. El residuo se suspende en aproximadamente 50 ml de diclorometano y se filtra. El filtrado se lava con un total de 30 ml de agua, se seca mediante sulfato de sodio y después se retira el disolvente. El residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtienen 0,17 g (37%) de la sustancia indicada en el título.

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Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 16 (Tabla 7).

TABLA 7

93

94

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Ejemplo 17 Síntesis de 4-etoxi-9-trifluorometil-7-(1-oxipiridin-4-il)-2-piperazinpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

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95

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0,4 g (1 mmol) de 4-etoxi-9-trifluorometil-7-(piridin-4-il)-2-piperazin-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina se calientan en 10 ml de diclorometano con 0,5 g de ácido m-cloroperbenzoico durante 3-5 horas en un baño de ultrasonidos. Después se añaden 250 ml de diclorometano y la mezcla se lava con una disolución de bisulfito sódico y a continuación con una disolución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se seca mediante Na_{2}SO_{4} y después se retira el disolvente. Se obtienen 0,4 g (97%) de la sustancia indicada en el título.

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Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 17 (Tabla 8).

TABLA 8

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96

Ejemplo 18 Síntesis de 2-etoxi-9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]-furo[3,2-d]pirimidina

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A 1,0 g (3,4 mmol) de 3-amino-4-metil-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (descrito en Wagner G., Prantz J. Pharmazie 1990, 45, 213-214) en 20 ml de acetona absoluta se añade 1,0 g (6,8 mmol) de isocianato de benzoílo y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se retira el disolvente y el precipitado formado después de añadir agua se aspira y se seca. El precipitado obtenido se calienta durante 15 minutos bajo reflujo con 0,46 g (6,8 mmol) de NaOEt y 20 ml de etanol. A continuación se añaden 20 ml de agua, el precipitado se aspira, se lava con un poco de etanol y se seca. Se obtienen 0,85 g (85%) de 9-metil-7-fenilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona.

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98

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0,85 g (2,9 mmol) de 9-metil-7-fenilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona y 2,4 ml (17,4 mmol) de óxido de diclorofenilfosfina se calientan durante 6 horas a 180ºC. A continuación, la mezcla se vierte sobre aproximadamente 20 g de agua helada y se neutraliza con una disolución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado se aspira, se lava con 100 ml de agua, se aspira en seco y luego se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 0,88 g (92%) de 2,4-dicloro-9-metil-7-fenilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina.

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99

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0,2 g (0,6 mmol) de 2,4-dicloro-9-metil-7-fenilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina y 0,12 g (1,8 mmol) de etilato de sodio se agitan durante 24 horas a TA en 50 ml de etanol absoluto. A continuación, el precipitado se aspira, se lava con aproximadamente 40 ml de agua y se seca. Después de una cromatografía flash se obtienen 94 mg (46%) de 2-cloro-4-etoxi-9-metil-7-fenilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina.

100

90 mg (0,26 mmol) de 2-cloro-4-etoxi-9-metil-7-fenil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina y 91 mg (1,1 mmol) de piperazina se calientan durante 8 horas bajo reflujo en 10 ml de tolueno. A continuación se retira el disolvente y el residuo se suspende en diclorometano. La fase orgánica se lava con disolución saturada de carbonato sódico, se seca mediante sulfato de sodio y después se retira el disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (etanol/cloroformo 1:5). Se obtienen 52 mg (51%) de la sustancia indicada en el título. ESI-MD [m/z]: 390, p. f.: 131-132ºC.

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Ejemplo 19

Análogamente al Ejemplo 11 se obtuvo 2-etoxi-9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimi-dina

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101

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MS [m/z]: 390, p. f.: 175ºC.

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Ejemplo 20 4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-pirazol-1-il)-fenil)pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

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102

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0,30 g (0,5 mmol) de 4-etoxi-9-trifluorometil-7-(4-yodofenil)-2-piperazin-1-ilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina, 0,14 g (2,1 mmol) de pirazol, 0,22 g (1,0 mmol) de fosfato de potasio tribásico, 0,06 g (0,3 mmol) de yoduro de cobre (I) y 0,014 g (0,1 mmol) de (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina se agitaron durante 14 horas a 110ºC en 5 ml de N,N-dimetilformamida (seca) bajo atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retira en vacío y el residuo se suspende en 20 ml de agua, se aspira, se lava con 100 ml de agua y se aspira en seco. Después de purificación mediante cromatografía flash (metanol/diclorometano 1:10) se obtienen 0,04 g (15%) de 4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7(4-(1H-pirazol-1-il)-fenil)pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina.

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Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 20 (Tabla 9).

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TABLA 9

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Ejemplo 21 Síntesis de 8-(4-aminobencil)-4-etoxi-7,9-dimetil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

A 0,36 g (0,8 mmol) de 4-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
dina en 3 ml de etanol se añaden 40 mg de Pd/C al 10% y 0,5 ml (10 mmol) de hodróxido de hidrazinio. La mezcla se calienta durante 10 horas bajo reflujo, después se retira el disolvente y el residuo se recoge con 50 ml de cloroformo. Después de un filtrado se retira el disolvente y el residuo se recristaliza a partir de cloroformo/ciclohexano. Se obtienen 0,16 g (45%) de la sustancia indicada en el título.

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Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el Ejemplo 21 (Tabla 10).

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TABLA 10

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Ejemplo 22 Síntesis de 4-etoxi-9-etil-7-(4-pirimidil-2-il)piperazin-1-il)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

107

1,6 g (4,34 mmol) de trifluorometanosulfonato de 6-(carbamoilmetiltío)-5-ciano-4-etilpiridin-2-il, obtenible por ejemplo análogamente a la descripción del documento US 2004/0180922, se agitan durante 5 horas a TA con 1,45 g (8,8 mmol) de 2-(1-piperazinil)pirimidina en 20 ml de dioxano seco. El producto se precipita con un 500% en volumen de agua. Después de lavarlo (agua) y secarlo en vacío durante una noche se obtienen 1,58 g (95%) de 2-(3-ciano-4-etil-6-(4-(pirimidil-2-il)piperazin-1-il)piridin-2-iltío)acetamida en forma de un polvo gris.

108

1,58 g (4,13 mmol) de 2-(3-ciano-4-etil-6-(4-(pirimidil-2-il)piperazin-1-il)piridin-2-iltío)acetamida se suspenden en 25 ml de DMF seco y se agitan durante 3 horas a temperatura ambiente con 100 mg de NaH. Después de verter cuidadosamente la suspensión en 300 ml de agua, el producto se aspira, se lava con agua y se seca en vacío. Se obtienen 780 mg (45%) de 3-amino-4-etil-6-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida en forma de un polvo de color ocre.

109

La reacción de la 3-amino-4-etil-6-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida con difosgeno para obtener 9-etil-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diona se lleva a cabo análogamente al ejemplo 1.

A partir de 900 mg (2,35 mmol) de educto se obtienen 740 mg (77%) de producto crudo, que se somete a la cloración sin ninguna purificación adicional.

110

1,5 g (3,7 mmol) de (9-etil-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diona se someten a reacción con óxido de diclorofenilfosfina análogamente al ejemplo 1. El residuo obtenido después de 30 horas a 140ºC se purifica por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol). Se obtienen 400 mg (24%) de 2,4-dicloro-9-etil-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina en forma de un sólido incoloro.

111

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de 200 mg (0,45 mmol) del compuesto de dicloro se obtienen 180 mg de una mezcla de producto, que se somete posteriormente a reacción sin aislar la 2-cloro-4-etoxi-9-etil-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

112

A partir de 170 mg de 2-cloro-4-etoxi-9-etil-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
dina, después de una purificación cromatográfica flash se obtienen, análogamente al Ejemplo 1, 20 mg (13% con respecto al compuesto de dicloro) en forma de un polvo amarillo.

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La Tabla 11 muestra los compuestos producidos de acuerdo con el Ejemplo 22.

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TABLA 11

113

114

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Ejemplo 23 Análisis de la inhibición de PDE4A y la inhibición de la liberación de TNF\alpha Descripción del método

Los compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d son fuertes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y/o de la liberación de TNF\alpha.

Las formas de longitud completa de las fosfodiesterasas se obtuvieron de preparados citosólicos de las líneas celulares monocíticas humanas U937 o HL60 y se purificaron parcialmente mediante cromatografía de intercambio iónico en una columna Poros HQ (fuerte intercambiador aniónico) correspondientemente a un método adaptado de Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, (1989), 38(22), 4123-4136, y Silver P. J y col., Eur. J. Pharmacol. (1988) 150: 85-94, y T. J. Torphy et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1992), 263: 1195-1205.

Un dominio catalítico de PDE-4A recombinante humano, que incluye los aminoácidos 342-704, se clonó y expresó en Escherichia coli, de acuerdo con la descripción de W. Richter y col., Protein Expression and Purification (2000) 19: 375-383. Las demás fosfodiesterasas se obtuvieron de líneas celulares de origen humano (línea monocítica TPH1 para PDE-1, MCF7 para PDE-5) o se expresaron de forma recombinante en células de insecto SF9 (para PDE-3A, PDE-3B, PDE-7A y PDE-4D), correspondientemente a un método adaptado de Luckow, V. A. y col., en: Recombinant DNA Technology&Applications., (1991) eds. Prokop, Bajpai, R. K. & Ho, C. S., pp. 97-152.

La actividad de fosfodiesterasa se determinó mediante ensayos SPA de acuerdo con la descripción proporcionada por el fabricante Amersham Biosciences y por Horton J.K y Baxendale P. M., Methods Mol. Biol. (1995) 41: 91-105.

Las mezclas de reacción contenían 100 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM de MgCl_{2}, 3,8 mM de 2-mercaptoetanol y 1 \muM de AMPc o GMPc, los inhibidores en diferentes concentraciones y además otros componentes necesarios para la detección de las isoenzimas individuales (véase más abajo). La reacción se inició mediante adición de la enzima. El volumen de trabajo era de 100 \mul en los pocillos de una placa de microtitulación blanca de 96 pocillos. Las sustancias de ensayo se prepararon en forma de soluciones de carga en DMSO. La concentración de DMSO en la carga de reacción era de un 1% v/v. Esta concentración de DMSO no influye negativamente en la actividad de PDE. Después de iniciar la reacción mediante adición de enzima, las muestras se incubaron durante 20 minutos a 22ºC. La reacción se interrumpió mediante adición de una suspensión de perlas SPA que contenía la concentración de sulfato de zinc indicada por el fabricante. Después se dejó que las perlas se sedimentaran durante 30 minutos y las placas se evaluaron en el Lumineszenz Mikrotiterplattenreader Fluostar Optima (BMG Labtechnologies).

Como sustrato para determinar la actividad de PDE-2, -3, -4 y -7 se utilizó [^{3}H]-AMPc y para determinar la actividad de PDE-5 se utilizó [^{3}H]-GMPc. Las actividades enzimáticas no específicas se determinaron en presencia de 100 \muM de rolipram (para PDE-4) y en presencia de 100 \muM de IBMX (para PDE-3 y -5), y se restaron de los valores de ensayo. Las muestras de incubación del ensayo de PDE-3 contenían 10 \muM de rolipram para inhibir posibles contaminaciones por PDE-4. La actividad de PDE-2 se analiza utilizando un ensayo SPA de Amersham Biosciences en presencia del activador de PDE-2, 5 \muM GMPc.

Los valores IC_{50} en el intervalo de 10^{-9} a 10^{-5} M de los inhibidores descritos en la invención se observaron en relación con su efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4. La selectividad por las PDE 2, 3 y 5 presentaba un factor de 100 a 10.000.

La estimulación de leucocitos aislados para la liberación de citoquinas puede realizarse de diversos modos. Los lipopolisacáridos (LPS) constituyen un estímulo para la investigación de la liberación de TNF\alpha. Los LPS forman parte de las pareces celulares bacterianas y se liberan al matar las bacterias (mediante antibióticos o a través del sistema inmunológico natural). Los LPS estimulan principalmente la actividad de leucocitos fagocíticos (macrófagos hísticos, granulocitos, monocitos) y provocan la infiltración de leucocitos de sangre periférica en el tejido correspondiente. Una citoquina especialmente importante para estos mecanismos es TNF\alpha, que es segregado en grandes cantidades por las células afectadas. La fuente principal son monocitos y macrófagos. El TNF\alpha inicia y prolonga el proceso inflamatorio en combinación con otros mediadores.

Para el análisis del efecto en la liberación de TNF\alpha inducida por LPS se utilizó un método descrito por Marx, D., Tassabehji, M., Heer, S., Hüttenbrink, K.-B., y I. Szelenyi, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2002) 15, 7-15. En pocas palabras, este método fue el siguiente: se tomó sangre humana de diferentes donantes, se hizo incoagulable mediante la adición de 10 mM de citrato de Na y se diluyó 1:5 con medio de cultivo celular RPMI 1640. Después, las sustancias de ensayo se añadieron en diferentes concentraciones a las muestras de sangre. Quince minutos después se estimularon los leucocitos mediante la adición de lipopolisacáridos (LPS) de Salmonella abortus equi en una concentración final de 1 \mug/ml. Después de incubar las cargas de ensayo durante 24 horas a 37ºC y bajo un 5% de CO_{2} en aire saturado de agua, la sangre se centrifugó y la concentración de TNF\alpha en el sobrenadante libre de células se midió con exactitud utilizando un ELISA comercial (BD Biosciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Los compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d son fuertes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y de la liberación de TNF\alpha. Su potencial terapéutico in vivo se demuestra mediante la inhibición de la reacción asmática en fases tardías (eosinofilia) en el líquido de lavado pulmonar del cobaya y por la influencia en la permeabilidad vascular inducida por alérgenos en ratas marrones (R. Norwegicus) sensibilizadas de forma activa.

La siguiente lista incluye las sustancias según la invención de fórmulas general 1a, 1b, 1c y 1d que presentan un valor IC_{50} <2 nM en el ensayo de inhibición de PDE-4A:

4-etoxi-9-etil-7-(4-(pirimidil-2-il)piperazin-1-il)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-9-isopropil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-[4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]benzoato de etilo

4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-7-(4-(piperidin-1-il)fenil)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

5,6-dihidro-11-etoxi-3'-metoxi-9-piperazin-1-il-7-trifluorometil-benzo[h]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-b]quinolina

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)-fenil)-9-etil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(3-nitrofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(3-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)formamida

trifluoroacetato de N-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

bistrifluoroacetato de N'-hidroxi-4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
din-7-il)benzamidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)isonicotinamida

4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-pirrol-1-il)fenil)pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida-N-
óxido

4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-fenilcarbamato de metilo

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida

7-(3'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-[3-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-[2-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[4-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(3',4',5'-trimetoxibifen-4-il)-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-7-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

2'-amino-4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-4'-carboxilato de metilo

7-(3',4'-dimetoxibifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-[3,5-dimetilisoxazol-4-il]-fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

La siguiente relación incluye las sustancias según la invención de fórmulas general 1a, 1b, 1c y 1d que presentan un valor IC_{50} de 2-50 nM en el ensayo de inhibición de PDE-4A:

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-pirrolil]fenil)-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-[1,2-dihidroxietil]fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-7-fenil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-vinilfenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[N-BOC-3-pirrolil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-terc-butilfenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-isopropoxifenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[5-pirimidinil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-[4-n-butoxifenoxi]fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-benzil-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-7-(1-naftil)-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-bifenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-[hidroxil{3-piridil}metil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

sal sódica de ácido 4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina-7-il)-bifenil-4'-carboxílico

sal sódica de ácido 2'-amino-4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina-7-il)bifenil-
4'-carboxílico

4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-3'-carboxilato de metilo

sal potásica de ácido 4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-3'-carboxílico

4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-4'-carboxilato de etilo

4-etoxi-9-metil-7-morfolin-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-7-morfolin-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-fenilpiperazin-1-il)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 4-etoxi-9-metil-7-tiomorfolin-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-(2-hidroxietoxi)-9-etil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-etoxifenil)-9-etil-4-(piperazin-1-il)-2-n-propoxi-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-isobutil-4-etoxi-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

7-(4-clorofenil)-9-etil-4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-morfolinofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-7-(4-piridil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(1-oxipiridin-4-il)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-(2-hidroxietoxi)-7-[(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-metil-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-7-(3,4-metilendioxifenil)-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-8-(4-nitrobencil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-nitrofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-difluorometil-7-(4-clorofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(4-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-metil-7-(4-metiltiofenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-7-(3,4,5-trimetoxifenil)pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

7-(3-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-[4-(4-nitrobenciloxi)fenil]-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimi-
dina

4-etoxi-2-piperazin-1-il-7-(3-piridil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(1-oxipiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-2-piperazin-1-il-7-(2-piridil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-fenil-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-4-piperazin-1-il-2-n-propoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-2-piperazin-1-il-4-(1,1,1-trifluoroetoxi)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-morfolin-9-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-trifluorometilfenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

8-(4-aminobencil)-4-etoxi-7,9-dimetil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-(2,2-difluoroetoxi)-9-metil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-tien-2-il-9-trifluorometil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-trifluorometilfenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-(2-hidroxietoxi)-9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-metil-9-fenil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-fenil-9-metil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina

2-(2,2-difluoroetoxi)-9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7,9-di-isopropil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-2-n-propilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)-4-isopropoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-(2-Hidroxietoxi)-9-metil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-tien-2-il-9-trifluorometil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-7-tien-2-il-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-metil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-fluorofenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7,9-difenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-metil-9-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-trifluorometil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7,9-di-isopropil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)-2-isopropoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)-2-n-propilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-metil-8-(4-nitrobencil)-7-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-metil-7-tien-2-il-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-trifluorometil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-(2,2-difluoroetoxi)-9-metil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

8-etoxi-5-(N-metilpiperazin-1-il)-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

7-etoxi-2,3-dihidro-4-morfolin-9-piperazin-1il-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 8-etoxi-5-piperidin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

clorhidrato de 8-etoxi-5-fenil-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

10-etoxi-5-fenil-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina

8-etoxi-3-metil-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,7]-1,2,3,4-tetrahidronaftiridina

9-etoxi-6-morfolin-11-(piperazin-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-ciclohepta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

Se determinó la inhibición de la liberación de TNF\alpha de los compuestos seleccionados de fórmulas 1a, 1b, 1c y 1d. La siguiente enumeración incluye las sustancias según la invención que presentan un valor IC_{50} < 2 nM en el ensayo de inhibición de TNF\alpha:

7-(3'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-[3-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-pirrolil]fenil)-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(4-[1,2-dihidroxietil]fenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 2-etoxi-7-metil-9-fenil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-trifluorometilfenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-(2-hidroxietoxi)-9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

8-(4-aminobencil)-4-etoxi-7,9-dimetil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-morfolino-9-fenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-4-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7,9-difenil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

9-metil-7-fenil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-fluorofenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-2-piperazin-1-il-7-(3-piridil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(1-oxi-piridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-2-piperazin-1-il-7-(4-piridil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(1-oxipiridin-4-il)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-(2-hidroxietoxi)-7-[(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

trifluoroacetato de 4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

bistrifluoroacetato de N'-hidroxi-4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]piri-
midin-7-il)benzamidina

4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)isonicotinamida

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)formamida

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida

Ejemplo 24 Utilización de inhibidores de PDE para la regeneración axonal

Se ensayaron compuestos según la invención con respecto a la indicación "degeneración axonal". La regeneración axonal, es decir, la restauración de las vías nerviosas (axones), es un objetivo terapéutico en todos aquellos casos en los que, a causa de acciones mecánicas, se han producido lesiones masivas del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). Actualmente no existe ningún tipo de técnica de tratamiento con éxito para restaurar lesiones del sistema nervioso central con corte de las vías nerviosas. Las intervenciones quirúrgicas en caso de lesiones de médula espinal se limitan a la restauración de la forma normal de la columna vertebral y en caso dado el descubrimiento del canal medular para favorecer la autorregeneración de las vías nerviosas. Sin embargo, la mayoría de las lesiones graves del sistema nervioso central terminan con una pérdida funcional de por vida de toda el área corporal.

Una propuesta completamente nueva para la regeneración de las vías nerviosas cortadas se basa en la utilización tópica de inhibidores de PDE-4. En este contexto se aprovecha la circunstancia de que el crecimiento nervioso axonal se inicia a través de una cascada de transducción de señales dependiente de AMPc. Si el nivel intracelular de AMPc sobrepasa un valor umbral determinado, se induce el crecimiento de neuritas.

Farmacológicamente se puede lograr un aumento suficiente del nivel intracelular de AMPc mediante la inhibición de la fosfodiesterasa-4, que es la principal enzima responsable de la descomposición de AMPc.

Recientemente se ha descrito en dos trabajos la utilización con éxito del prototipo de inhibidor de PDE-4 rolipram en ratas para la restauración funcional de médula espinal después de una lesión nerviosa experimental (Nikulina, E., Tidwell, J. L., Dai, H. N., Bregman, B. S., y Filbin, M. T. (2004), Proc. Nat. Acad. Sci. USA 101(23), pp. 8786-8790; Pearse, D. D., Pereira, F. C., Marcillo, A. E., Bates, M. L., Berrocal, Y. A., Filbin, M. T. y Bunge, M. B. (2004), Nat. Med. 10(6), pp. 610-616).

Los inventores han analizado algunos inhibidores de PDE-4 según la invención en relación con la inducción de crecimiento axonal en la línea celular de neuroblastoma de ratón N2a. En este contexto se ha comprobado que en particular las sustancias 4-etoxi-9-etil-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina y clorhidrato de 7-(3,4-dimetoxifenil)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina, en concentraciones de 1 \muM en la sustancia de ensayo, pueden inducir el crecimiento de largas prolongaciones ("axones") con una longitud de hasta 300 \muM después de 72 horas (Figuras 1a y 1b).

Ejemplo 25 Utilización de inhibidores de PDE4 para la inducción de la apoptosis en caso de leucemia linfática crónica (LLC)

Los inventores también han analizado algunos compuestos según la invención como inhibidores de PDE4 en relación con la inducción de una reacción citotóxica, es decir la iniciación de la apoptosis, en caso de leucemia linfática crónica (LLC).

De acuerdo con los últimos conocimientos, la fosfodiesterasa 4 también constituye un objetivo terapéutico válido en el tratamiento de la LLC.

La leucemia linfática crónica de las células B es una enfermedad clonal raras veces curable que reacciona a la quimioterapia (citostáticos). Sin embargo, muchos pacientes desarrollan una, así llamada, quimiorresistencia frente a estos medicamentos.

Desde los años 70 se ha observado que un aumento del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) intracelular conduce a una inducción selectiva de la apoptosis en las células de LLC malignas, en comparación con linfocitos T y B sanos (V. Daniel y col., Proc Natl Acad Sci 70: 76; 1973). Algunos análogos de AMPc de paso de membrana (dibutirilo AMPc), activadores de la adenilato-ciclasa (forskolina) e inhibidores de la fosfodiesterasa PDE-3 (cilostamidas) y PDE4 (rolipram), solos o en combinación, han producido una apoptosis caspasa-dependiente en linfocitos LLC. El tratamiento con rolipram inhibe la expresión del miembro antiapoptosis de la familia Bcl-2 e induce la proteína proapoptosis Bax (E Moon y col., Clin Cancer Res 8: 589 (2002); SB Welsch y col., Leukemia 15: 1564 (2001)).

Los compuestos según la invención se ensayaron en pacientes con una LLC primaria en una concentración de 1 \muM con el fin de comprobar si los inhibidores selectivos de PDE-4 de la solicitante también pueden inducir una apoptosis selectiva de los linfocitos de LLC.

Como control positivo se utilizó fludarabina, que se utiliza como quimioterapia estándar en la LLC. Con la fludarabina se logró una citotoxicidad máxima de un 60% bajo las mismas condiciones de ensayo, por una vía independiente del AMPc.

La citotoxicidad de las células de LLC se determinó mediante un ensayo de reducción de formazán comercialmente disponible (MTT Test) después de 24 horas de incubación de la sangre del paciente con los principios activos.

La actividad de las fosfodiesterasas de la PDE-4A, PDE-4B y PDE-4D humanas recombinantes, que se expresaban en sf9, se determinó con ayuda de un Scintillations-Proximity Assays de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La liberación del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha) dependiente de lipopolisacáridos (LPS) se determinó a través de células mononucleares en sangre total humana diluida mediante un ELISA sandwich de TNF\alpha.

La siguiente enumeración muestra una selección de las sustancias según la invención que provocan una citotoxicidad en el 60% - 80% de las células:

4-etoxi-7-(4-[2-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[N-BOC-3-pirrolil]fenil)-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-9-propilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 2-etoxi-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-9-propilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-4-(piperazin-1-il)-7-fenilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina

7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-etoxi-9-etil-4-piperazinpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

citrato de mono-[4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina]

7-(4-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[4-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-pirrolil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

sal potásica de ácido 4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-iltieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-3'-carboxílico

7-(4'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[5-pirimidinil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

7-(3',4'-dimetoxibifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

2-etoxi-9-metil-7-(3,4-metilendioxifenil)-4-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina

4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina.

Claims (14)

1. Compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d

115

donde

Y

significa S, O o N-H;

R^{1}

significa hidrógeno; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-12}), alquinilo(C_{2-12}), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, y en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alcoxi(C_{1-10}) de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alquilacilo(C_{2-12}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituidos con R^{\NAK}); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH_{2}, ciano, rodano, nitro, SO_{3}H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO_{2}O-alq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C_{1-6}) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq_{2}, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C_{1-6}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C_{1-5}), arilo(C_{6-10}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbamoílo, heterociclilamido, N-heterociclilo-N-alquilcarbamoílo, N-heterociclilo-N-alquilamido, heterociclilalquiloxicarbonilo y heterociclilalquilcarbamoílo, con un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente y alquilo(C_{1-5}); cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquil(C_{1-5})amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilamino(C_{6-10}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; heterociclilamino mono o bicíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; L_{A}-A-L_{B}-B, fórmula en la que:

L_{A}

significa un enlace simple; NR^{#}, O, S, SO, SO_{2};

A

significa fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; naftilo, naftilo sustituido de forma simple o múltiple con R^{\NAK}; heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en el C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente;

L_{A}-A

también puede significar un enlace directo triciclo-L_{B}, en cuyo caso L_{B} n no representa un enlace simple;

L_{B}

significa un enlace simple; NR^{#}, O, S, SO, SO_{2}, -CHR^{\NAK}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}; los siguientes grupos funcionales:

116

B

significa hidrógeno; alquilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple, independientemente entre sí, con R^{\NAK}; -CONH_{2}, -CONHalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -COOH, -COOalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}); -COalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CO-arilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}); -CH_{2}-CONH_{2}, -CH_{2}-CONHalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CH_{2}-CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}); CH_{2}-CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-COOalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}); -CH_{2}-COalq (alq en caso dado sustituido con R^{\NAK}); CH_{2}-COarilo (arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}), -CH_{2}-CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con R^{\NAK}); fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; naftilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; heterociclos mono o bicíclicos saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente;

R^{#}

significa hidrógeno, alquilo, en caso dado sustituido con R^{\NAK};

R^{2}

significa hidrógeno; alquilo(C_{1-12}); alquenilo(C_{2-12}) y alquinilo(C_{2-12}); bencilo, fenilalquilo(C_{2-6}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK} de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática y/o alifática de la molécula); fenacilo (en caso dado sustituido con R^{\NAK} de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática alifática de la molécula); carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONHalq y CONalq_{2} (con "alq" en cada caso (C_{1-6})); R^{#}C(O)- (teniendo R^{#} el significado arriba indicado); ciano, nitro, amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})amino, -N=N-C_{6}H_{5}, -N=N-C_{6}H_{4}-R^{\NAK}; 1,3-difenilpirazol-4-ilo, tiazolin-2-ilo, imidazolin-2-ilo y 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinilo.

R^{3}

significa hidrógeno; alquilo(C_{1-10}); alquenilo(C_{2-12}) y alquinilo(C_{2-12}), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); alcoxi(C_{1-10}) de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C_{6-12}) y alquilo(C_{1-5}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alquilacilo(C_{2-12}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH_{2}, ciano, rodano, nitro, SO_{3}H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO_{2}Oalq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C_{1-6}) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq_{2}, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C_{1-6}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C_{1-5}), arilo(C_{6-10}), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-5})amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilamino(C_{6-10}), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente;

R^{4}

significa alquilo(C_{2-14}); cicloalquilo(C_{3-14}), alquenilo(C_{2-14}), cicloalquenilo(C_{3-14}) y alquinilo(C_{2-14}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en el esqueleto C de los grupos alifáticos arriba mencionados); fenilo, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo (pero exceptuando: 2-NO_{2}-fenilo), 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); S-alquilo, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo (en cada caso (C_{1}-C_{8})), S-alquenilo, SO-alquenilo, SO_{2}-alquenilo (en cada caso (C_{2}-C_{8})), S-alquinilo, SO-alquinilo, SO_{2}-alquinilo (en cada caso (C_{2}-C_{6})) (en cada caso opcionalmente sustituidos con -OH, -CN, -SCN, -NO_{2}, fenilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) en el esqueleto C de los grupos alifáticos arriba mencionados); un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con un total de 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O, S y Se (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); OR^{6},

\quad

siendo R^{6} CH_{3}, C_{2}H_{5}, (CH_{2})_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}SH, CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CCl_{3}, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CHCl_{2}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}Cl, CH_{2}CH_{2}Br; cicloalquilo(C_{3-7}) [por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo] (en caso dado sustituido en el esqueleto C con R^{\NAK}); alquenilo(C_{2-5}) y alquinilo(C_{2-5}); cicloalquenilo(C_{3-7}); arilo y heteroarilo como grupos aromáticos o heteroaromáticos mono, bi o tricíclicos, en caso dado con 6-14 átomos de anillo [por ejemplo fenilo, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo]; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, acridinilo; NR^{7}R^{8}, significando este sustituyente en conjunto morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino, piperidino, 1-piperazino, 1-homopiperazino, 4-alquil(C_{1-6})-1-piperazino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino, 4-bencil-1-piperazino, 4-aril-1-piperazino (en caso dado sustituido con R^{\NAK} en el anillo heterocicloalifático); otros grupos amino de aminas cicloalifáticas secundarias, mono o policíclicas, con un total de 5-14 átomos de anillo, incluyendo los representantes sustituidos con R^{\NAK} en el esqueleto C; grupos amino de aminas alifáticas y aromáticas secundarias, R^{7}R^{8}NH; donde R^{7} y R^{8}, independientemente entre sí, pueden ser iguales o diferentes y significan alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenilo, 1- y 2-naftilo, 2-, 3- y 4-piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-tienilo, 2-furilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); grupos amino de aminas primarias, R^{7}NH_{2} (teniendo R^{7} el significado arriba indicado); amino, NH_{2}, con la reserva de que en este caso R^{5} sólo signifique OR^{6};

R^{5}

significa OR^{6}, teniendo R^{6} el significado arriba indicado; NR^{7}R^{8} con el significado arriba indicado, pero con la reserva de que R^{4} no signifique también NR^{7}R^{8}, y exceptuando además morfolino cuando R^{4} = arilo; azido, hidroxilamino, O-alquil(C_{1-3})hidroxilamino; N-alquil(C_{1-3})hidroxilamino, N,N-dialquil(C_{1-3})hidroxilamino; hidrazino, alquil(C_{1-4})hidrazino y dialquil(C_{1-4})hidrazino; bencilhidrazino, acilhidrazino, N,N-diacilhidrazino; carbamoilamino; 1-imidazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-piridinio; 1-pirazinio, 1-piridazinio, incluyendo los representantes alquil-sustituidos de estos azaheterociclos;

R^{\NAK}

significa OH, -SH, -O-alquilo(C_{1-8}), -O-arilo(C_{6-14}), -S-alquilo(C_{1-4}), -S-arilo(C_{6-14}); SO-alquilo(C_{1-4}), -SO-arilo(C_{6-14}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-arilo(C_{6-14}), -SO_{3}H; OSO_{2}alquilo(C_{1-8}), -OSO_{2}arilo(C_{6-14}) -COOH, -COOalquilo(C_{1-8}); (CO)alquilo(C_{1-8}); COOH, -CONH_{2}, -CONHalquilo(C_{1-6}), -CON(alquilo(C_{1-6}))_{2}; NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-6}), -N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, -NHarilo(C_{6-14}), -NH-heteroarilo; N(arilo(C_{6-14}))_{2}, -N(alquil(C_{1-6}))arilo(C_{6-14}); alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-12}), alquinilo(C_{2-12}), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple, independientemente entre sí, con halógeno; halógeno (F, Cl, Br, I); CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}SH, -CH_{2}CH_{2}SCH_{3}; sulfamoílo, alquilsulfamoílo, dialquilsulfamoílo con alquilo(C_{1-5}) en caso dado sustituido con metoxi; amidino, hidroxiamidino; sulfo, fosfono; -CN, -NO_{2} y -SCN.

Exceptuando de la protección los siguientes compuestos de fórmula 1(a):

I)

Y = S; R^{1} = OC_{2}H_{5}, R^{2} = CN, R^{3} = C_{6}H_{5}, R^{4} = N(CH_{3})_{2}, R^{5} = OC_{2}H_{5};

II)

Y = S, R^{1} = CH_{3}, R^{2} = H, R^{3} = CH_{3}, R^{4} = fenilo, R^{5} = hidrazino;

III)

Y = S, R^{1} = CH_{3}, R^{2} = H, R^{3} = CH_{3}, R^{4} = fenilo, R^{5} = NH-(CH_{2})_{2}-OH;

IV)

Y = S, R^{1} = fenilo, R^{2} = H, R^{3} = fenilo, R^{4} = tiofeno, R^{5} = NH-(CH_{2})_{2}-OH;

V)

Y = S, R^{1} = fenilo, R^{2} = H, R^{3} = fenilo, R^{4} = fenilo sustituido de forma triple con metoxi, R^{5} = NH-(CH_{2})_{2}-OH;

117

donde

Y

significa S, N-H u O;

A

significa un carbociclo anillado de 5 a 8 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple y aromático (en caso dado sustituido con R^{*} y/o en caso dado sustituido con R^{\NAK}); biciclo anillado de 6 a 11 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple, que también puede contener nitrógeno, oxígeno y/o azufre (en caso dado sustituido con R^{*} y/o en caso dado sustituido con R^{\NAK}); heterociclo anillado de 5 a 8 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple y aromático, que puede contener en el ciclo, independientemente entre sí, nitrógeno, oxígeno y azufre de forma simple o múltiple, igual o diferente (en caso dado sustituido con R^{*} y/o en caso dado sustituido con R^{\NAK});

R^{1} y R^{3} significan hidrógeno (excepto cuando A es un anillo ciclopenteno no sustituido anillado en combinación con R^{4}, R^{5} igual a -OH); alquilo(C_{1-10}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); alquenilo(C_{2-12}) y alquinilo(C_{2-12}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); difluorometilo, trifluorometilo; bencilo, fenilalquilo(C_{2-6}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}), fenilo (en caso dado sustituido con R^{\NAK}), en particular: 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); cicloalquilo(C_{3-14}), cicloalquenilo(C_{3-14}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos R^{\NAK} seleccionados independientemente; aquilacilo(C_{2-12}) (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); heterociclilacilo [por ejemplo nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-picolinoílo, 2-tienoílo, 2-furoílo] (en caso dado sustituido con R^{\NAK}); hidroxilo, sulfhidrilo; alcoxi(C_{1-10}); alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo (en cada caso (C_{1-6})); formilo, carboxilo, alcoxi(C_{1-4})carbonilo; CONH_{2}, CONHalq y CONalq_{2} (con "alq" en cada caso (C_{1-6})); ciano, rodano, nitro, SO_{3}H, SO_{2}Oalq (con "alq": (C_{1-5})); cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-5})amino (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en el grupo alquilo); morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino; piperidino, 1-piperazino, 4-metil-1-piperazino, 4-hidroxietil-1-piperazino, 4-fenil-1-piperazino; cicloalquilamino, aril(C_{3-14})amino y heteroarilamino [por ejemplo fenil-, 1- y 2-naftil-, 2-, 3- ó 4- piridil-, quinolinil-, isoquinolinil-, acridinil-, fenotiazinil-, 2-tienil- y 2-furilamino] (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en los anillos carbocíclicos o heterocíclicos);

R^{4}

significa alquilo(C_{2-14}), cicloalquilo(C_{3-14}), alquenilo(C_{2-14}), cicloalquenilo(C_{3-14}), alquinilo(C_{2-14}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK} en el esqueleto C de los grupos arriba mencionados); bencilo, fenilalquilo(C_{2-6}) (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}), fenilo (en caso dado sustituido con R^{\NAK}), en particular: 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); S-alquilo(C_{3}-C_{8}), SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, (en cada caso (C_{1}-C_{8})), S-alquenilo, SO-alquenilo, SO_{2}-alquenilo (en cada caso (C_{2}-C_{8})), S-alquinilo, SO-alquinilo, SO_{2}-alquinilo (en cada caso (C_{2}-C_{6})) (en cada caso opcionalmente sustituido con -OH, -CN, -SCN, -NO_{2}, fenilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) en el esqueleto C de los grupos arriba mencionados); un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con un total de 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O, S y Se (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); -OR^{6},

\quad

significando R^{6} hidrógeno; CH_{3}, C_{2}H_{5}, (CH_{2})_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}SH, CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CCl_{3}, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CHCl_{2}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}Cl, CH_{2}CH_{2}Br; cicloalquilo(C_{3-7}) [por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo] (en caso dado sustituido con R^{\NAK} en el esqueleto C); alquenilo(C_{2-5}) y alquinilo(C_{2-5}); cicloalquenilo(C_{3-7}); arilo y heteroarilo como grupos de compuestos aromáticos o heteroaromáticos, mono, bi o tricíclicos, en caso dado con 6-14 átomos de anillo [por ejemplo fenilo, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}-fenilo, 2-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-fenilo, 3-R^{\NAK}, 4-R^{\NAK}-, 5-R^{\NAK}-fenilo]; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, acridinilo; NR^{7}R^{8},

\quad

significando este sustituyente en conjunto morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino, piperidino, 1-piperazino, 1-homopiperazino, 4-alquil(C_{1-6})-1-piperazino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino, 4-bencil-1-piperazino, 4-aril-1-piperazino (en caso dado sustituido con R^{\NAK} en el anillo heterocicloalifático); otros grupos amino de aminas cicloalifáticas secundarias, mono o policíclicas, con un total de 5-14 átomos de anillo, incluyendo los representantes sustituidos con R^{\NAK} en el esqueleto C; grupos amino de aminas alifáticas y aromáticas secundarias, R^{7}R^{8}H;

\quad

y donde R^{7} y R^{8}, independientemente entre sí, pueden ser iguales o diferentes y significan alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenilo, 1- y 2-naftilo, 2-, 3- y 4-piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-tienilo, 2-furilo (en cada caso opcionalmente sustituido con R^{\NAK}); grupos amino de aminas primarias, R^{7}NH_{2} (teniendo R^{7} el significado arriba indicado); amino, NH_{2}, con la reserva de que en este caso R^{5} sólo signifique OR^{6};

R^{5}

significa hidrógeno; heterociclilo de cinco a siete miembros, en caso dado sustituido con R^{3}; fenilo, en caso dado sustituido con R^{3}; OR^{6}, teniendo R^{6} el significado arriba indicado; NR^{7}R^{8} con el significado arriba indicado; azido, hidroxilamino, O-alquil(C_{1-3})hidroxilamino; N-alquil(C_{1-3})hidroxilamino, N,N-dialquil(C_{1-3})hidroxilamino; hidrazino, alquil(C_{1-4})- y dialquil(C_{1-4})hidrazino; bencilhidrazino, acilhidrazino, N,N-diacilhidrazino; carbamoilamino; 1-imidazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-piridinio; 1-pirazinio, 1-piridazinio, incluyendo los representantes alquil-sustituidos de estos azaheterociclos;

R^{*}

significa =O, =S, =N-H, =N-alquilo(C_{1-8}), =N-arilo, =N-OH, =N-O-alquilo(C_{1-8}), =N-O-arilo(C_{6-14});

R^{\NAK}

tiene el significado arriba definido (en la fórmula 1a o 1b);

quedando excluidos de protección los siguientes compuestos de fórmula 1(c):

1,4-dihidro-2,2-dimetil-5-(4-morfolinil)-10-propiltio-2H-piran[4",3":4',5']pirido[3',2':4',5']tieno[3,2-d]pirimi-
din-8(9H)-ona,

10-butiltio-1,4-dihidro-2,2-dimetil-5-(4-morfolinil)-2H-piran[4",3":4',5']pirido[3',2':4',5']tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona y

2-metil-5-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-11H-7-tia-2,6,9,11-tetraaza-benzo[c]fluoren-8,10-diona;

y también las sales farmacéuticamente compatibles, los solvatos y los tautómeros de estos compuestos.

\newpage

2. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula general 1(a)(I) o 1(a)(II):

118

\vskip1.000000\baselineskip

en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} e Y tienen los significados arriba indicados en relación con la fórmula 1 (a).

3. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(a), en la que Y = S y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los siguientes significados:

119

120

121

\vskip1.000000\baselineskip

4. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(a), en la que Y = O y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los siguientes significados:

122

\newpage

5. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(b), en la que Y = S y los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los siguientes significados:

123

6. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(a) o 1(b), siendo éstos explícitamente:

2-(2-hidroxietoxi)-9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-trifluorometil-7-(pirazin-2-il)-2-piperazinpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-(pirimidil-2-il)piperazin-1-il)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-morfolin-9-fenil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-fenil-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-fluorofenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina;

7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-9-isopropil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-[4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]benzoato de etilo;

4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-7-(4-(piperidin-1-il)fenil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-9-etil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3-nitrofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(3-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(3-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-metil-7-(4-metilsulfinil-fenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)formamida;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)isonicotinamida;

4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-pirrol-1-il)fenil)pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida-N-
óxido;

4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-fenil-carbamato de metilo;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida;

trifluoroacetato de N-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida;

bistrifluoroacetato de N'-hidroxi-4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
din-7-il)benzamidina;

7-(3'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-7-(4-[3-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-7-(4-[2-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[4-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

7-(4'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(3',4',5'-trimetoxibifen-4-il)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-7-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

2'-amino-4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-4'-carboxilato de metilo;

7-(3',4'-dimetoxibifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(c) (I) o 1(c) (II):

124

donde R^{1}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A e Y tienen los significados arriba mencionados en relación con la fórmula 1 (c).

\vskip1.000000\baselineskip

8. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(c) o 1(d), seleccionado de entre el siguiente grupo:

10-etoxi-5-morfolin-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

7-etoxi-2,3-dihidro-4-morfolin-9-piperazin-1il-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 8-etoxi-5-piperidin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

clorhidrato de 8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

clorhidrato de 8-etoxi-5-fenil-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

10-etoxi-5-fenil-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

7-etoxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-morfolin-9-piperazin-1il-1H-ciclohepta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-
dina.

9. Composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1-8 y en caso dado también sustancias auxiliares y/o vehículos.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que contiene adicionalmente uno o más de los siguientes principios activos:

-

agonistas de adrenorreceptores \beta_{2};

-

cromoglicato disódico;

-

corticosteroides;

-

antagonistas de leucotrieno (bien inhibidores de enzima [como inhibidores de la 5-lipoxigenasa o inhibidores de la enzima de ácido araquidónico], bien antagonistas de receptores);

-

antihistamínicos (preferentemente con propiedades de estabilización de mastocitos o aspectos antagonizadores de leucotrieno);

-

teofilina;

-

antagonistas del receptor de muscarina;

-

anticuerpos (monoclonales) contra TNF-alfa u otros principios activos que inhiben la formación o liberación de TNF-alfa o la actividad de TNF-alfa.

11. Utilización de al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) y/o de la liberación de TNF alfa.

12. Utilización según la reivindicación 11 para el tratamiento del asma bronquial, EPOC, artritis reumatoide (AR), osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, dermatitis atópica, eccemas alérgicos, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, esclerodermia sistémica, enfermedad de injerto contra huésped (EICH), lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes mellitus tipo I, enfermedades neurodegenerativas, en particular enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, fallo multiorgánico postraumático, síndrome de shock tóxico, glomerulonefritis aguda, dolores agudos y crónicos, arteriosclerosis, infarto de miocardio, ataque de apoplejía, enfermedades tumorales, degeneración axonal, enfermedades víricas.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que la enfermedad tumoral es leucemia.

14. Utilización según la reivindicación 13, en la que la enfermedad tumoral es LLC.