CN102898432A - 三并环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的三并环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中R1、R2、R3、R4、X、Y、P、Z1、Z2、Z3、Z4和Ar如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明涉及三并环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
2、背景技术
激素是一类以不同方式影响细胞活性的化合物。在许多情况下，激素作为触发特异性细胞反应和活性的信使。然而，由激素产生的许多效应并不仅由激素的特殊效应所引起。相反，激素首先与受体结合，从而触发释放第二化合物，该化合物进而影响细胞活性。在这种情况下，激素称为第一信使，而第二化合物则称为第二信使。环腺苷酸(腺苷3’，5’-环一磷酸，cAMP或环AMP)被认为是肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、促黄体素、降肾上腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素及后叶加压素等激素的第二信使。因此，cAMP介导细胞对激素的反应，cAMP也介导细胞对各种神经递质的反应。
磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)具有水解细胞内第二信使的功能，降解细胞内cAMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。PDEs家族有11种酶，其中PDE4酶是特异性的cAMP水解酶，主要分布于气道平滑肌细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中，调节这些细胞内cAMP的水平。
PDE4抑制剂可以抑制这些免疫细胞和炎症细胞的活性，可以用于治疗由炎症引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损伤造成的中枢神经系统疾病。
罗氟司特(roflumilast)是第一个上市的PDE4抑制剂。COPD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量，服用6-12个月以上可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量，原因可能是药物副作用限制了其使用剂量。
使用PDE4抑制剂的一个值得关心的问题是其导致呕吐的副作用，研究表明，PDE4有4种亚型：PDE4A、PDE 4B、PDE 4C、PDE 4D；其中，PDE4B与抗炎有关，PDE4D也有抗炎作用，但与中枢的呕吐反应有关，因此，高选择性的PDE4B抑制剂将大大降低呕吐的不良反应，提高药物治疗窗口，从而达到更好的治疗效果。
3、发明内容
本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的PDE4抑制剂，具有通式(I)所示的结构：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C2-6烯基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基或氰基；
R2为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C2-6烯基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、卤素原子、羟基或氰基；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C2-6烯基、卤素原子、氰基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-ORa或-SRa；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra’、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基保护基、或R5和R6相互连接与其相连的氮原子形成3～7元杂环基，所述3～7元杂环基可任选地包含最多2个可以相同或不同的选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或NRa；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P选自O或S；
m表示0～3；
n表示1～4；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’分别独立地选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C1-8烷氧基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C2-6烯基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb’、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb’、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’分别独立地为氢或C1-8烷基。
通式(I)中，R1、R2和R3分别独立地优选为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R1、R2和R3分别独立地更优选为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
通式(I)中，R4优选为氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基的保护基；
R4优选为H、
R4更优选为H、
R4进一步优选为H或
通式(I)中，Ar优选为未被取代或被1～3个取代基取代的苯基、未被取代或被1～3个取代基取代的苄基、未被取代或被1～3个取代基取代的嘧啶基、未被取代或被1～3个取代基取代的吡啶基(其选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基)、未被取代或被1～3个取代基取代的吡啶基-N-氧化物(其选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物)，其中取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基胺基、二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷基羰基、氨基羰基、C1-8烷基胺基羰基、二(C1-8烷基)胺基羰基、C1-8烷基羰基胺基、C1-8烷氧基羰基的基团；
Ar优选为未被取代或被1～3个取代基取代的4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物或3-吡啶基-N-氧化物，其中取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、卤素原子、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的基团；
Ar优选为
Ar更优选为
通式(I)中，X优选为O、S(O)q或N-CH3；X更优选为O。
通式(I)中，Y优选为-C(O)NH-。
通式(I)中，P优选为O。
通式(I)中，m优选为0。
通式(I)中，n优选为1。
本发明，作为通式(I)的优选化合物为：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R2为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基保护基；
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或N-CH3；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m表示0～3；
n表示1～4；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
更优选的化合物为：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R2为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基保护基；
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X为O；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m表示0～3；
n表示1～4；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
又优选的化合物为：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R2为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基保护基；
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m表示0～3；
n表示1～4；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
进一步优选的化合物为：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R2为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基保护基；
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物或3-吡啶基-N-氧化物，其中取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、卤素原子、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的基团；
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m表示0～3；
n表示1～4；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的3～15元杂环基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
更进一步优选的化合物为：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R2为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra’、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基的保护基；
Ar为
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m表示0～3；
n表示1～4；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的3～15元杂环基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb’、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H、
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或NRa；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P选自O或S；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C2-6烯基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H、
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或N-CH3；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H、
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X为O；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H、
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H、
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物或3-吡啶基-N-氧化物，其中取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、卤素原子、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的基团；
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的3～15元杂环基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H、
Ar为
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的3～15元杂环基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H或
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或NRa；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P选自O或S；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C2-6烯基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H或
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或N-CH3；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H或
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X为O；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H或
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H或
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物或3-吡啶基-N-氧化物，其中取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、卤素原子、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的基团；
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的3～15元杂环基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
优选的化合物为：
其中，
R1、R2和R3分别独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4选自H或
Ar为
X为O；
Y为-C(O)NH-；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m为0；
n为1；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的3～15元杂环基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’是氢或C1-8烷基。
本发明所述“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述“C1-8烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、饱和的、含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，其通过单键连接到分子的其余部分，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2，2，3-三甲基丁基、正辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3-乙基己基、2，2，3-三甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、2，3，3-三甲基戊基、2，3，4-三甲基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、3-甲基-3-乙基戊基、2，2，3，3-四甲基丁基等。
本发明所述“C1-8烷氧基”指术语“C1-8烷基”通过氧原子与主结构相连接的基团，实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
本发明所述“卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基”中的“卤代”是指C1-8烷基、C1-8烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
本发明所述“C3-12环烷基”是指3至12个碳原子的非芳香族的单环或多环环系，单环环烷基的实例包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等；多环环烷基的实例包括全氢萘基、金刚烷基和降冰片基连接的环状基团和螺(4，4)壬-2-基等螺二环基团等。本发明所述“C3-8环烷基”是指碳原子数为3～8的非芳香族的单环或多环环系的实例。
本发明所述“C3-12环烷基C1-8烷基”是指C3-12环烷基通过C1-8烷基的任何碳原子与主结构相连的基团，实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有碳-碳双键的、碳原子数为2～6的直链或支链的脂肪族烃基，实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯等。
本发明所述“C6-14芳基”是指含有6至14个碳原子的芳香族基团，实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚基、联苯基等。
本发明所述“C6-14芳基C1-8烷基”是指C6-14芳基通过C1-8烷基的碳原子连接到主结构上的基团，例如苯基甲基、苯基乙基等。
本发明所述“3～15元杂环基”是指由碳原子和1至5个选自氮、氧、硫和磷的杂原子组成的稳定的3至15元环，可以是单环、双环或三环体系，可以包括稠环、桥环或螺环体系，并且杂环基中的杂原子可以任选地被氧化成各种氧化状态，氮原子可以任选地被季铵化，并且杂环基可以不饱和、部分饱和或完全饱和。该类杂环基的实例包括但不限于以下基团：
“饱和单环”其实例包括但不限于氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧杂磷杂环戊烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化氮杂卓基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、4-哌啶酮基等；
“部分饱和单环”其实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氢噻唑基等、二氢咪唑基、二氢吡唑基等；
“不饱和单环”其实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂卓基等；
“饱和双环”包括饱和稠环、饱和桥环和饱和螺环，其实例包括但不限于，“饱和稠环”如十氢异喹啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基等，“饱和桥环”如
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成基团等，“饱和螺环”如
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成基团等；
“部分饱和双环”包括部分饱和稠环、部分饱和桥环和部分饱和螺环，其实例包括但不限于，“部分饱和稠环”如苯并间二氧杂环戊烯、苯并二噁烷基、色满基、四氢异喹啉基、2，3-二氢化茚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基等，“部分饱和桥环”如
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成基团等，“部分饱和螺环”如
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成基团等；
“不饱和双环”其实例包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并三唑基、噌啉基、中氮茚基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、酞嗪基、喹啉酮基等；
“三环”其实例包括但不限于吖啶基、菲啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。
本发明所述“R5和R6相互连接与其相连的氮原子形成3-7元杂环基”是指上述“3～15元杂环基”中含有3-7个环原子的至少含有一个氮原子的杂环基的实例。
本发明所述“3～15元杂环基C1-8烷基”是指3～15元杂环基通过C1-8烷基的碳原子连接到主结构上的基团，例如吡啶-4-基甲基、吲哚-5-基乙基等。
本发明所述的“其N-氧化物”是指3～15元含氮杂环氮上的氧化物，例如吡啶基-N-氧化物，具体实例包括但不限于4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、2-吡啶基-N-氧化物等。
更进一步优选的化合物如下：
上述优选化合物3所述的N-氧化物，具体的指吡啶基-N-氧化物，即：
本发明还涉及制备以上所定义的式(I)化合物的方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
其中，R8为Cl，Br，I，三氟甲基磺酰氧基等；
R9为羟基，C1-8烷氧基，C1-8烷基等；
R10为羟基、巯基或氨基等；
R11为Cl，Br，I，三氟甲基磺酰氧基等；
其余基团如上文所定义。
反应步骤：
步骤1化合物a的制备
将原料1、原料2、钯催化剂、碱加入到二氯甲烷、水、乙腈等反应溶剂中，在氮气保护下搅拌，反应完毕，用有机溶剂萃取，干燥，旋干，过柱纯化得化合物a。
步骤2化合物b的制备
将化合物a加入DMF、N-二甲基乙酰胺等溶剂中，在氮气保护下搅拌，反应完毕，用稀酸和二氯甲烷的混合溶液洗，将有机相干燥，过柱纯化得化合物b。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以以溶剂化合物形式存在，例如水合物的形式。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化合物形式。溶剂化合物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明的另一个目的是治疗以不希望的炎症免疫反应为特征或不希望的炎症免疫反应有关的炎症疾病、病症或病情和由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病和病情的方法，该方法包括对所述的个体使用治疗有销量的式(I)化合物。
本发明的另一个目的是在又需要的个体中治疗炎症病情和免疫性病症的方法，该方法包括对所述的个体使用治疗有销量的式(I)化合物。
优选的炎症病情和免疫性病症选自哮喘、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、嗜酸细胞肉芽肿、肾炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、慢性支气管炎、多发性硬化、克罗恩氏病、牛皮癣、荨麻疹、成年春季结膜炎、呼吸窘迫综合证、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、湿疹、特应性皮炎和慢性炎症。优选的是过敏性炎性疾病。
进一步优选的是选自肺、关节、眼、肠、皮肤和心脏的炎症病情或免疫性病症的炎性病情和免疫性病症。
进一步优选的是选自支气管哮喘、肾炎和过敏性鼻炎的炎性病症。
本发明的另一个目的是减轻受累器官或组织的炎症的方法，该方法包括向器官或组织递送治疗有效量的式(I)化合物。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其N-氧化合物或其溶剂化合物，可以以口服或吸入式给药的方式施用于需要这种治疗的患者。
以口服的方式施用于需要这种治疗的患者时可制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
以吸入式给药的方式施用于需要这种治疗的患者时，是将式(I)化合物以加压气雾剂的形式递送。在匀化后，优选将式(I)化合物微粉化，例如在乳糖、葡萄糖、高级脂肪酸、琥珀酸二辛酯磺酸钠中或最优选地在羧甲基纤维素中微粉化以使大部分颗粒达到5μm或更小的粒度。对于吸入制剂，可以将气雾剂与用于分散活性物质的气态或液态抛射剂混合。可以使用吸入器或雾化器。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-甲酰胺(化合物1)的
制备
(1)3-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
将3-氯吡啶基-4-基硼酸(1.57g，10mmol)、3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.61g，10mmol)，醋酸钯(0.112g，0.5mmol)，三苯基膦(0.262g，1mmol)和磷酸钾(6.36g，30mmol)加入到乙腈/水(3∶1v/v)的混合溶液中，在氮气保护下，60℃下搅拌24h，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，旋干，过柱纯化的产品1.23g，产率42％。
(2)5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-羧酸甲酯的制备
将3-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.293g，1mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(0.285g，1.5mmol)加入N，N-二甲基乙酰胺中，在氮气保护下，120℃搅拌24h，反应完毕，用0.1M盐酸和二氯甲烷的混合溶液洗，将有机相干燥，过柱纯化得产品0.133g，产率52％。
(3)5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-羧酸的制备
将5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-羧酸甲酯(0.128g，0.5mmol)溶于二氯甲烷中，加入饱和氢氧化钠水溶液10ml，冰浴下搅拌2h，加入盐酸调剂pH到6，有机层干燥，得产品0.115g，产率95％。
(4)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-甲酰胺的制备
将5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-羧酸(0.0729g，0.3mmol)、二氯亚砜(0.118g，1mmol)加入到50ml甲苯中，回流1h，蒸干，加入20ml无水四氢呋喃，加入4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.049g，0.3mmol)和氢化钠(0.0145g，0.6mmol)，搅拌6h，加入盐酸调节pH到2，加入二氯甲烷和水的混合溶液，分液，干燥有机相，旋干，过柱得产品0.069g，产率60％。
实施例2 3，5-二氯-4-(5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-甲酰胺)吡啶-1-氧化物(化合物2)
的制备
将5-甲氧基苯并呋喃[2，3-c]吡啶-8-羧酸(0.0729g，0.3mmol)、二氯亚砜(0.118g，1mmol)加入到50ml甲苯中，回流1h，蒸干，加入20ml无水四氢呋喃，加入4-氨基-3，5-二氯吡啶-1-氧化物(0.0537g，0.3mmol)和氢化钠(0.0145g，0.6mmol)，搅拌6h，加入盐酸调节pH到2，加入二氯甲烷和水的混合溶液，分液，干燥有机相，旋于，过柱得产品0.051g，产率42％。
实施例3 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-7-(甲基磺酰胺基)二苯并[b，d]呋喃-4-甲酰胺
(化合物3)的制备
(1)4′-(叔丁氧羰基氨基)-2′-氯-2-羟基-6-甲氧基二苯基-3-羧酸甲酯的制备
将4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯苯基硼酸(2.71g，10mmol)、3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.61g，10mmol)，醋酸钯(0.112g，0.5mmol)，三苯基膦(0.262g，1mmol)和磷酸钾(6.36g，30mmol)加入到乙腈/水(3∶1v/v)的混合溶液中.在氮气保护下，60℃下搅拌24h，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，旋干，过柱纯化的产品1.67g，产率41％。
(2)7-(叔丁氧羰基氨基)-1-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-4-羧酸甲酯的制备
将4′-(叔丁氧羰基氨基)-2′-氯-2-羟基-6-甲氧基二苯基-3-羧酸甲酯(0.407g，1mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(0.285g，1.5mmol)加入N，N-二甲基乙酰胺中，在氮气保护下，120℃搅拌24h，反应完毕，用0.1M盐酸和二氯甲烷的混合溶液洗，将有机相干燥，过柱纯化得产品0.182g，产率49％。
(3)7-(叔丁氧羰基氨基)-1-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-4-羧酸的制备
将7-(叔丁氧羰基氨基)-1-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-4-羧酸甲酯(0.185g，0.5mmol)溶于二氯甲烷中，加入饱和氢氧化钠水溶液10ml，冰浴下搅拌2h，加入盐酸调剂pH到6，有机层干燥，得产品0.168g，产率94％。
(4)6-(3，5-二氯吡啶-4-基甲酰胺基)-9-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备
将7-(叔丁氧羰基氨基)-1-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-4-羧酸(0.107g，0.3mmol)、二氯亚砜(0.118g，1mmol)加入到50ml甲苯中，回流1h，蒸干，加入20ml无水四氢呋喃，加入4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.049g，0.3mmol)和氢化钠(0.0145g，0.6mmol)，搅拌6h，加入盐酸调节pH到2，加入二氯甲烷和水的混合溶液，分液，干燥有机相，旋干，过柱得产品0.078g，产率52％。
(5)7-氨基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-4-甲酰胺的制备
在50ml二氯甲烷中加入6-(3，5-二氯吡啶-4-基甲酰胺基)-9-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-基叔丁基氨基甲酸酯(0.502g，1mmol)，冰浴下加入三氟乙酸3ml，搅拌3h，反应液旋干得产品0.349g，收率87％。
(6)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-7-(甲基磺酰胺基)二苯并[b，d]呋喃-4-甲酰胺的制备
将7-氨基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-4-甲酰胺(0.201g，0.5mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.05g，0.5mmol)，冰浴下滴加甲基磺酰氯(0.057g，0.5mmol)，室温搅拌6h，用饱和食盐水洗，干燥，旋干得产品0.197g，产率82％。
Claims (11)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C2-6烯基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基或氰基；
R2为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C2-6烯基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、卤素原子、羟基或氰基；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C2-6烯基、卤素原子、氰基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-ORa或-SRa；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra’、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基保护基、或R5和R6相互连接与其相连的氮原子形成3～7元杂环基，所述3～7元杂环基可任选地包含最多2个可以相同或不同的选自O、NRa或S的杂原子；
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或NRa；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P选自O或S；
m表示0～3；
n表示1～4；
其中q表示0、1或2；
其中Ra、Ra’分别独立地选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C1-8烷氧基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C2-6烯基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb’、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb’、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’分别独立地为氢或C1-8烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，
R1为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R2为氢；
R3为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基；
R4选自氢或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa’、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝S)-NRaRa’、-C(＝S)-Ra、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基保护基；
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C1-8烷基，或其N-氧化物；
X选自O、S(O)q或N-CH3；
Y选自-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7S(O)q-或-S(O)qNR7-，其中R7选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地为CH或N；
P为O；
m表示0～3；
n表示1～4；
q表示0、1或2；
Ra选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C3-12环烷基C1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C6-14芳基或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；
其中，‘取代的C1-8烷基’、‘取代的C1-8烷氧基’、‘取代的C3-8环烷基’、‘取代的C3-12环烷基’、‘取代的C3-12环烷基C1-8烷基’、‘取代的C6-14芳基’、‘取代的C6-14芳基C1-8烷基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C1-8烷基’的取代基是指一个或多个选自羟基、羧基、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、-NRbRb’、-C(O)-Rb、-C(O)NRbRb’、-NRbC(O)Rb’、-S(O)q-Rb、-S(O)q-NRbRb’、-NRb-S(O)q-Rb’、或-C(O)ORb的基团，其中Rb、Rb’分别独立地为氢或C1-8烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，X为O。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，Y为-C(O)NH-。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，
Ar选自未被取代或被1～3个取代基取代的4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物或3-吡啶基-N-氧化物，其中取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、卤素原子、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的基团。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，Ar为
7.如权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，
R1为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R2为氢；
R3为氢；
R4选自H、
m＝0；n＝1。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：
其中，R4选自H或
9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，化合物选自：
10.如权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
11.如权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物在用于制备治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
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- 2011-07-29 CN CN2011102147505A patent/CN102898432A/zh active Pending
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