DE60004655T2 - Pyridin- und pyrimidinderivate und deren verwendung als inhibitor von cytokinbedingten krankheiten - Google Patents

Pyridin- und pyrimidinderivate und deren verwendung als inhibitor von cytokinbedingten krankheiten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Amidderivate, die sic-h als Hemmstoffe von durch Cytokine vermittelten Krankheiten eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen Amidderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Amidderivate enthalten, sowie ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, zum Beispiel aufgrund der Hemmung von durch Cytokine vermittelten Krankheiten.
  • Bei den in der vorliegenden Erfindung offenbarten Amidderivaten handelt es sich um Hemmstoffe der Produktion von Cytokinen wie dem Tumornekrosefaktor (im folgenden TNF genannt), z. B. TNFα, sowie verschiedenen Mitgliedern der Familie der Interleukine (im folgenden IL genannt), zum Beispiel IL-1, IL-6 und IL-8. Demgemäß eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden, bei denen es zu einer übermäßigen Cytokinproduktion, zum Beispiel einer übermäßigen Produktion von TNFα oder IL-1, kommt. Es ist bekannt, daß Cytokine von verschiedensten Zellen wie Monozyten und Makrophagen produziert werden und daß sie verschiedene physiologische Wirkungen haben, von denen man annimmt, daß sie bei Krankheiten oder Leiden wie Entzündungen und bei der Immunregulation eine wichtige Rolle spielen. So wurde zum Beispiel behauptet, daß TNFα und IL-1 auf die Zellsignalkette wirken, von der angenommen wird, daß sie zur Pathologie von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten sowie zu einer cytokininduzierten Toxizität beitragen. Weiterhin ist bekannt, daß die TNFa-Produktion in bestimmten Zellsystemen der Produktion von anderen Cytokinen, wie IL-1, vorangeht und diese vermittelt.
  • Es wurde weiterhin behauptet, daß abnormale Cytokinspiegel eine Auswirkung z. B. auf die Produktion physiologisch aktiver Eicosanoide wie Prostaglandinen und Leukotrinen, die Stimulation der Freisetzung proteolytischer Enzyme wie Kollagenase, die Aktivierung des Immunsystems, zum Beispiel durch Stimulation der T-Helfer-Zellen, die Aktivierung der Osteoklastenaktivität, die zur Absorption von Calcium führt, die Stimulation der Freisetzung von Proteoglycanen, z. B. aus Knorpel, die Stimulation der Zellproliferation und die Gefäßneubildung haben.
  • Zudem nimmt man an, daß die Cytokine an der Entstehung und Entwicklung von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten, zum Beispiel Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündung des Magen-Darm-Trakts (insbesondere Reizdarm, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn sowie Gastritis), Hautkrankheiten (insbesondere Schuppenflechte, Ekzem und Dermatitis) sowie Atemwegserkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis, allergischer Rhinitis, Schocklunge und chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung) sowie der Entstehung und Entwicklung unterschiedlicher Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sowie von zerebrovaskulären Erkrankungen wie Myokard-Infarkt, der Bildung von Arteriosklerose-Plaques, Bluthochdruck, Thrombozytenaggregation, Angina, Gehirnschlag, Alzheimer-Krankheit, Reperfusionsschädigung, Gefäßschädigung, darunter auch Restenose und Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems, sowie zum Beispiel verschiedenen Leiden des Knochenmetabolismus wie Osteoporose (darunter senile Osteoporose und postmenopausale Osteoporose), Morbus Paget, Knochenmetastasen, Hyperkalzämie, Nebenschilddrüsenüberfunktion, Osteosklerose, Osteoperose und Periodontitis, sowie den abnormen Veränderungen des Knochenmetabolismus, die als Begleiterscheinung der rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthritis auftreten können, beteiligt sind. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion eine Auswirkung auf die Herbeiführung bestimmter Komplikationen bei bakteriellen, pilzlichen und/oder viralen Infektionen wie Endotoxin-Schocksyndrom, septischem Schocksyndrom und toxischem Schocksyndrom und bei der Herbeiführung gewisser Komplikationen bei ZNS-Chirurgie oder -Schädigung wie Nervenverletzungen und ischämischem Schlag hat. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion auf die Herbeiführung von Krankheiten, an denen Knorpel- oder Muskelresorption beteiligt ist, Lungenfibrose, Zirrhose, Nierenfibrose, der bei bestimmten chronischen Krankheiten wie maligner Krankheiten und dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) auftretenden Kachexie, der Tumorinvasivität, der Metastasierung von Tumoren und multipler Sklerose, bzw. auf die fortschreitende Entwicklung dieser Krankheiten eine Auswirkung hat.
  • Die Wirksamkeit von TNFα-Antikörpern in klinischen Studien bestätigt, daß TNFα bei der Zellsignalkette, die zu rheumatoider Arthritis führt, eine wesentliche Rolle spielt (The Lancet, 1994, 344, 1125 und British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
  • Man nimmt daher an, daß Cytokine wie TNFα und IL-1 wichtige Mediatoren bei einer Reihe von Krankheiten und Leiden sind. Es ist daher zu erwarten, daß die Hemmung der Produktion und/oder der Wirkungen dieser Cytokine eine nützliche Rolle bei der Prophylaxe, Kontrolle oder Behandlung solcher Krankheiten und Leiden spielen wird.
  • Obwohl nicht impliziert werden soll, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur aufgrund einer Auswirkung auf einen einzelnen biologischen Vorgang-eine pharmakologische Wirksamkeit ausüben, wird angenommen, daß die Verbindungen die Auswirkungen der Cytokine aufgrund der Hemmung des Enzyms p38-Kinase hemmen. Die p38-Kinase, die auch unter der Bezeichnung cytokinsupprimierendes Bindungsprotein (cytokine suppressive binding protein; im folgenden CSBP genannt) und reaktivierende Kinase (im folgenden RK genannt) bekannt ist, gehört zu der Enzymfamilie der mitogenaktivierten Protein (im folgenden MAP genannt)-Kinasen, von der bekannt ist, daß sie durch physiologischen Streß wie dem durch ionisierende Strahlung, zytotoxische Agentien und Toxine, zum Beispiel Endotoxine wie bakterielle Lipopolysaccharide, und verschiedene Agentien wie die Cytokine, zum Beispiel TNFα und IL-1 verursachten Streß, aktiviert werden. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase gewisse intrazelluläre Proteine, die an der Kette der Enzymschritte, die zur Biosynthese und Exkretion von Cytokinen wie TNFα und IL-1 führt, beteiligt sind, phosphoryliert. Bekannte Hemmstoffe der p38-Kinase wurden in einem Übersichtsartikel von G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729–733 behandelt. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase in mit den Bezeichnungen p38α und p38β versehenen Isoformen vorliegt.
  • Bei den aus der vorliegenden Erfindung bekannten Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren der Produktion von Cytokinen wie TNF, insbesondere TNFα, und verschiedenen Interleukinen, insbesondere IL-1.
  • In J. Medicinal Chemistry, 1995, 38, 3780–3788 wird offenbart, daß bestimmte 4-Anilinopyrido[4,3-d]pyrimidine die Tyrosinkinasewirkung auf den epidermalen Wachstumsfaktor hemmen. Eine der dort offenbarten Verbindungen ist 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin.
  • Die vorliegende Erfindung stellt bicyclische Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00050001
    in welcher:
    G für N, CH oder C(CN) steht;
    Ring X für einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Heteroarylring steht, der 1, 2 oder 3 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthält;
    m für 0, 1 oder 2 steht,
    R1 für Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C1 -6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, -O-(C1-3-Alkyl)-O-, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6-alkyl)amino steht, oder R1 die Formel (IA) hat: A-(CH2)p-B- (IA)in welcher A für Halogen, Hydroxyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), Cyano, Amino, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino oder -C(O)NH- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B für eine Bindung oder -C(O)NH- steht, oder R1 die Formel (IB) hat: D-E- (IB)in welcher D für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E für eine Bindung, C1-6-Alkylen, C1-6-Alkylenoxy, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino, C1-6-Alkylenimino, N-(C1-6-Alkyl)-C1-6-alkylenimino, C1-6-Alkylenoxy-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylenimino-C1-6-alkylen, N-(C1-6-Alkyl)-C1-6-alkylenimino-C1-6-alkylen, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- oder C2-6-Alkanoylimino steht,
    und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R1-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, Amino, N-C1-6-Alkylamino und N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino substituiert sein können, und die Heterocyclylgruppen in einer R1-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können, und die oben definierten R1-Gruppen, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH2- bzw. CH3-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino und Heterocyclyl aufweisen können;
    R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht;
    R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht;
    R4 für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, Hydroxy-C2-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C2-6-alkoxy, Amino-C2-6-alkoxy, N-C1-6-Alkylamino-C2-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C2-6-alkoxy oder C3-7-Cycloalkyl steht, oder R4 die Formel (IC) hat: -K-J (IC)in welcher J für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und K für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino, Oxy-C1-6-alkylen, Imino-C1-6-alkylen, N-(C1-6-Alkyl)imino-C1-6-alkylen, -NHC(O)–, –SO2NH-, -NHSO2- oder -NHC(O)-C1-6-Alkylen- steht,
    und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, -O-(C1-3-Alkyl)-O-, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonylamino und C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6-alkyl)amino substituiert sein können, oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder- mehrere Gruppen der Formel (IA') substituiert sein können: -B1-(CH2)p-A1 (IA')wobei A1 für Halogen, Hydroxyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Amino, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B1 für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino oder -NHC(O)- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B1 für eine Bindung oder -NHC(O)- steht; oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IB') substituiert sein können: -E1-D1 (IB')in welcher D1 für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E1 für eine Bindung, C1-6-Alkylen, Oxy-C1-6-alkylen, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl) Imino, Imino-C1-6-alkylen, N-(C1-6-Alkyl)imino-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylenoxy-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylenimino-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylen-N-(C1-6-alkyl)imino-C1-6-alkylen, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- oder -NHC(O)-C1-6-Alkylen- steht,
    und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R4 jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, Amino, N-C1-6-Alkylamino und N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino substituiert sein können,
    und die C3-7-Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können,
    und die oben definierten R4-Gruppen, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH2- bzw. CH3-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino und Heterocyclyl aufweisen können;
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylamino oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino steht; q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereit;
    mit der Maßgabe, daß 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin ausgenommen ist.
  • Es versteht sich, daß der bicyclische Ring in der Verbindung der Formel (I) mit einem an den Kohlenstoff zwischen dem N-Atom und der G-Gruppe gebundenen Wasserstoffatom gezeigt ist, um anzudeuten, daß diese Stellung nicht substituiert ist. Hierdurch wird zu verstehen gegeben, daß das Wasserstoffatom nicht durch einen R1-Substituenten ersetzt werden kann. Es sollte sich jedoch auch verstehen, daß, wenn G für eine CH-Gruppe steht, diese CH-Gruppe einen beliebigen R1-Substituenten tragen kann.
  • Wenn bestimmte oben definierte Verbindungen der Formel (I) aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können, so ist die Erfindung dahingehend zu verstehen, daß ihre Definition alle diese optisch aktiven oder racemischen Formen, die die Eigenschaft, Cytokine, insbesondere TNF, zu hemmen, aufweisen, beinhaltet. Optisch aktive Formen lassen sich nach gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie herstellen, z. B. durch Synthese aus optisch aktivem Ausgangsmaterial und durch Auftrennung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise lassen sich TNF- Hemmstoffeigenschaften mit den im folgenden genannten Standard-Laboratoriumstechniken auswerten.
  • Um Unklarheiten zur vermeiden, versteht es sich, daß, wenn beispielsweise R1 für eine Gruppe der Formel (IB) steht: D-E (IB)und die Verbindungsgruppe E beispielsweise eine C1-6-Alkylenoxygruppe wie -CH2CH2O- ist, eine CH2-Gruppe an D gebunden ist und das O-Atom an den bicyclischen Ring in der Formel (I) gebunden ist. In ähnlicher Weise ist, wenn beispielsweise R4 für eine Gruppe der Formel (IB') steht: -E1-D1 (IB') und die Verbindungsgruppe E1 beispielsweise eine Imino-C1-6-alkylengruppe wie -NHCH2CH2- ist, eine CH2-Gruppe an D' gebunden und die NH-Gruppe an den bicyclischen Ring in Formel (I) gebunden. Eine analoge Übereinkunft trifft auf andere zweizähnige Verbindungsgruppen zu.
  • In dieser Beschreibung umfaßt der Ausdruck „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen, Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie „Propyl" sind jedoch spezifisch für die geradkettige Version. „C1-6-Alkyl" beispielsweise schließt Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein. Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie „Propyl" sind jedoch spezifisch für die geradkettige Version und Verweise auf individuelle verzweigte Alkylgruppen wie "Isopropyl" sind spezifisch für die verzweigte Version. Eine ähnliche Übereinkunft trifft auch auf andere Reste zu, so schließt beispielsweise „Amino-C2-6-alkoxy" 2-Aminoethoxy, 2-Aminopropoxy und 3-Amino-2-methylpropoxy ein. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf Phenyl oder Naphthyl. Enthält eine R4-Gruppe eine D1-Gruppe und D1 steht für Aryl, bezieht sich dieses „Aryl" auf Phenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich, wenn nicht andersweitig eingehender spezifiziert, auf einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen, 5-14gliedrigen Ring, der ungesättigt oder teilweise ungesättigt ist und ein bis fünf Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Stickstoffatom gegebenenfalls eine C1-6-Alkylgruppe tragen kann oder ein Ringstickstoffatom und/oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum N-Oxid bzw. zum S-Oxid oxidiert sein kann. Zu "Heteroaryl" zählen beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Oxopyridyl, Oxochinolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxopyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, N-Methyloxochinolyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Xanthenyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzotiophenyl, S,S-Dioxodibenzothiophenyl, Dibenzo-1,4-dioxinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Dibenzothiinyl, Phenothiazinyl, Thianthrenyl, Benzofuropyridyl, Pyridoindolyl, Acrididinyl und Phenantridinyl. Enthält eine R4-Gruppe eine D1-Gruppe und D1 steht für Heteroaryl, bezieht sich dieses „Heteroaryl" vorzugsweise auf Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl oder Xanthenyl, oder Benzoderivate wie 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromanyl und Isochromanyl; besonders bevorzugt bezieht sich „Heteroaryl" auf Furyl, Thienyl, 3-Pyrrolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Benzothienyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl oder Dibenzothiophenyl.
  • Beim Ring X handelt es sich um einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Heteroarylring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Ring X ist geeigneterweise ungesättigt oder teilweise ungesättigt, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Stickstoffatom gegebenenfalls eine C1-6-Alkylgruppe tragen kann oder ein Ringstickstoffatom und/oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum N-Oxid bzw. zum S-Oxid oxidiert sein kann. Zu den zweiwertigen Resten geeigneter kondensierter Heteroarylringe zählen beispielsweise Thiendiyl, Furandiyl, Imidazoldiyl, Pyrazoldiyl, Oxazoldiyl, Isoxazoldiyl, Thiazoldiyl, Isothiazoldiyl, 1,2,3-Oxadiazoldiyl, 1,2,3-Triazoldiyl, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Pyrazindiyl, Pyridazindiyl und 1,3,4-Triazindiyl. Zu den einwertigen Resten geeigneter bicyclischer Ringe, die durch die Fusion von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet werden, zählen beispielsweise Furopyridyl, Furopyrimidinyl, Thienopyridyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyridyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrrolinopyridyl, Pyrrolinopyrimidinyl, Oxopyrrolinopyridyl, Oxopyrrolinopyrimidinyl, Oxazolopyridyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolinopyridyl, Oxazolinopyrimidinyl, Oxooxazolinopyridyl, Oxooxazolinopyrimidinyl, Isoxazolopyridyl, Isoxazolopyrimidinyl, Thiazolopyridyl, Thiazolopyrimidinyl, Thiazolinopyridyl, Thiazolinopyrimidinyl, Oxothiazolinopyridyl, Oxothiazolinopyrimidinyl, Isothiazolopyridyl, Isothiazolopyrimidinyl, Imidazolopyridyl, Imidazolinopyridyl, Oxoimidazolinopyridyl, Purinyl, Imidazolinopyrimidinyl, Oxoimidazolinopyrimidinyl, Pyrazolopyridyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolinopyridyl, Pyrazolinopyrimidinyl, Oxopyrazolinopyridyl, Oxopyrazolinopyrimidinyl, Naphthyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl und Pteridinyl.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyl" bezieht sich, wenn nicht andersweitig eingehender spezifiziert, auf einen mono- oder bicyclischen 3–14gliedrigen Ring, der vollständig gesättigt ist und bis zu fünf Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Stickstoffatom gegebenenfalls eine C1- 6-Alkylgruppe tragen kann. Zu diesen Heterocyclylresten zählen beispielsweise Morpholinyl, N-Methylmorpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, N-Methylpiperidinyl, Piperazinyl und Chinuclidinyl. Enthält eine R4-Gruppe eine D1-Gruppe und D1 steht für Heterocyclyl, bezieht sich dieses „Heterocyclyl" vorzugsweise auf Oxiranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, 1,1-Dioxidothiazolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl oder Homopiperazinyl, vorzugsweise auf Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, 1,1-Dioxidoisothiazolidin-2-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl oder Homopiperazin-1-yl. Ein geeigneter Wert für eine solche Gruppe, die 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt, ist beispielsweise 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Thioxopyrrolidinyl, 2-Oxoimidazolidinyl, 2-Thioxoimidazolidinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2,5-Dioxoimidazolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl.
  • Werden gegebenenfalls vorhandene Substituenten aus „einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition alle aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählten Substituenten umfaßt oder die Substituenten aus zwei oder mehreren der angegebenen Gruppen ausgewählt werden. Zweckmäßigerweise können 1, 2 oder 3 solcher gegebenenfalls vorhandenen Substituenten vorliegen. Werden beispielsweise die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten aus einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkyl ausgewählt, so gehören zu den möglichen Kombinationen von Substituenten beispielsweise 1) eine Bromgruppe, 2) zwei Chlorgruppen, 3) ein Methoxy, Ethoxy und Propoxysubstituent, 4) eine Fluorgruppe und eine Methoxygruppe, 5) eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe und 6) eine Chlorgruppe, eine Methoxygruppe und eine Ethylgruppe.
  • Zu C1-4-Alkyl zählen beispielsweise Methyl, Ethyl und Isopropyl. Zu C1-6-Alkoxycarbonyl zählen beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl. Zu C1-6-Alkoxy zählen beispielsweise C1- 4-Alkoxy und C2-4-Alkoxy einschließlich Methoxy, Ethoxy, Propoxy und t-Butoxy. Zu C1-6-Alkanoylamino zählen beispielsweise Formamido, Acetamido und Propionylamino. Zu C1-6-AlkylS(O)n, wobei n für 0-2 steht, zählen beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl. Zu C2- 6-Alkanoyl zählen beispielsweise Propionyl und Acetyl. Zu N-C1-6-Alkylamino zählen beispielsweise N-Methylamino und N-Ethylamino. Zu N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino zählen beispielsweise N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino und N-Ethyl-N-methylamino. Zu C1-6-Alkoxy-C2-6-alkoxy zählen beispielsweise Methoxyetoxy und Propoxybutoxy. Zu N-(C1- 6-Alkyl)amino-C2-6-alkoxy zählen beispielsweise 3-(N-Methylamino)propoxy und 4-(N-Ethylamino)butoxy. Zu N,N(C1-6-Alkyl)2-amino C2-6alkoxy zählen beispielsweise 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy und 3-(N-Methyl-N-ethylamino)propoxy. Zu C3-7-Cycloalkyl zählen beispielsweise Cyclopropyl und Cyclohexyl. Zu C2-6-Alkenyl zählen beispielsweise Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. Zu C2-6-Alkinyl zählen beispielsweise Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl. Zu Hydroxy-C2-6-alkoxy zählen beispielsweise 2-Hydroxyethoxy und 2-Hydroxypropoxy. Zu C1-6-Alkylsulfonylamino zählen beispielsweise Methansulfonamido und Ethansulfonamido. Zu C1-6- Alkylsulfonyl-N-(C1-6-alkyl)amino zählen beispielsweise N-Ethylmethansulfonamido und N-Butylethansulfonamido. Zu N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl zählen beispielsweise N-Methylsulfamoyl und N-Ethylsulfamoyl. Zu N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl zählen beispielsweise N,N-Dimethylsulfamoyl und N-Methyl-N-ethylsulfamoyl. Zu N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl zählen beispielsweise N-Methylcarbamoyl und N-Ethylcarbamoyl. Zu N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl zählen beispielsweise N,N-Dimethylcarbamoyl und N-Methyl-N-ethylcarbamoyl. Zu C1- 6-Alkanoyloxy zählen beispielsweise Propionyloxy, Acetyloxy und Formyloxy. Zu -O-1-3-Alkyl-O- zählen beispielsweise -oxyethoxy- und -oxymethoxy- (d. h. ein zweizähniger Substituent, der in zwei benachbarten Positionen an den Ring gebunden ist).
  • In den Verbindungsgruppen B, E, B1, E1 und K, die unter die Definition von R1 und R4 fallen, zählen zu den generischen Ausdrücken beispielsweise die folgenden. Zu C1-6-Alkylen zählen beispielsweise -CH2CH2- und -CH2CH(CH3)CH2-. Zu C1-6-Alkylenoxy zählen beispielsweise -CH2CH2O- und -CH2CH(CH3)CH2O-. Zu N-(C1-6-Alkyl)imino zählen beispielsweise -N(Me)- und -N(1Pr)-. Zu C1-6-Alkylenimino zählen beispielsweise -CH2CH2NH- und -CH2CH(CH3)CH2NH-. Zu N-(C1-6-Alkyl)-C1-6-alkylenimino zählen beispielsweise -CH2CH2N(Me)- und -CH2CH(CH3)-CH2N(1Pr)-. Zu C2-6-Alkanoylimino zählen beispielsweise CH2CH2C(O)NH- und -CH2CH(CH3)CH2C(O)NH-. Zu Oxy-C1-6-alkylen zählen beispielsweise -OCH2CH2- und -OCH2CH(CH3)CH2-. Zu Imino-C1-6-alkylen zählen beispielsweise -NHCH2CH2- und -NHCH2CH-(CH3)CH2-. Zu N-(C1-6-Alkyl)imino-C1-6-alkylen zählen beispielsweise -N(Me)CH2CH2- und -N(1Pr)CH2CH(CH3)CH2-. Zu -NHC(O)C1-6-alkylen- zählen beispielsweise -NHC(O)CH2CH2- und -NHC(O)CH2-CH(CH3)CH2-.
  • Wenn, wie oben definiert, eine der oben definierten Gruppen R1 oder R4, die eine CH2-Gruppe enthält, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH3-Gruppe enthält, die an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, gegebenenfalls an dieser CH2- oder CH3-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino und Heterocyclyl tragen kann, so zählen zu geeigneten, auf diese Weise gebildeten Substituenten beispielsweise substituierte Heterocyclyl-C1-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholino-propoxy, substituierte Amino-C1-6-alkoxygruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropoxy, substituierte N-C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, substituierte N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxy und 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy, substituierte Heterocyclyl-C1-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3-morpholinopropylamino, substituierte Amino-C1-6-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, substituierte N-C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropylamino, substituierte N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylaminogruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propylamino und 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropylamino, substituierte N-C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylgruppen wie 2-Dimethylaminoethylaminomethyl, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 2-Piperazin-1- ylethylaminomethyl und 3-Morpholinopropylaminomethyl.
  • Bevorzugte Werte von R1, R2, R3, R4, R5, G, X, q und m sind wie folgt.
  • G steht vorzugsweise für N oder C(CN), besonders bevorzugt steht G für N.
  • Bevorzugte Beispiele für den zweiwertigen Rest eines geeigneten kondensierten Heteroarylrings für Ring X sind Thiendiyl, Furandiyl, Imidazoldiyl, Pyrazoldiyl, Oxazoldiyl, Thiazoldiyl, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl oder Pyrazindiyl.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für den zweiwertigen Rest eines geeigneten kondensierten Heteroarylrings für Ring X sind Thiendiyl, Thiazoldiyl, Pyridindiyl oder Pyrazindiyl.
  • Bevorzugte Beispiele für den einwertigen Rest eines geeigneten bicyclischen Rings, der durch die Fusion von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen 6gliedrigen Heteroarylring der Formel (I) gebildet wird, sind Furopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrrolinopyrimidinyl, Oxopyrrolinopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolinopyrimidinyl, 5-Oxooxazolinopyrimidinyl, Isoxazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Thiazolinopyrimidinyl, Oxothiazolinopyrimidinyl, Isothiazolopyrimidinyl, Purinyl, Imidazolinopyrimidinyl, Oxoimidazolinopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolinopyrimidinyl, Oxopirazolinopyrimidinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl oder Pteridinyl.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für den einwertigen Rest eines geeigneten bicyclischen Rings, der durch die Fusion von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen 6gliedrigen Heteroarylring der Formel (I) gebildet wird, sind Furopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Purinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl oder Pteridinyl.
  • Ganz besonders bevorzugte Beispiele für den einwertigen Rest eines geeigneten bicyclischen Rings, der durch die Fusion von Ring X mit einem benachbarten stickstoffhaltigen 6gliedrigen Heteroarylring der Formel (I) gebildet wird, sind Furo[3,2-d]pyrimidinyl, Furo[2,3-d]pyrimidinyl, Thieno[3,2-d]pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrrol[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrrol[2,3-d]pyrimidinyl, Oxazol[5,4-d]pyrimidinyl, Oxazol[4,5-d]pyrimidinyl, Thiazol[5,4-d]pyrimidinyl, Thiazol[4,5-d]pyrimidinyl, Purinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,2-d]-pyrimidinyl, Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, Pyrimido[5,6-d]pyrimidinyl oder Pteridinyl.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für den einwertigen Rest eines geeigneten bicyclischen Rings, der durch die Fusion von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen 6gliedrigen Heteroarylring der Formel (I) gebildet wird, sind 6-Oxopyrrolino[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 6-Oxopyrrolino[3,2-d]pyrimidin-4-yl, 2-Oxooxazolino[5,4-d]pyrimidin-7-yl, 2-Oxothiazolino[5,4-d]pyrimidin-7-yl, 2-Oxooxazolino-[4,5-d]pyrimidin-7-yl, 2-Oxothiazolino[4,5-d]pyrimidin-7-yl, 2-Oxoimidazolino- [4,5-d]pyrimidin-7-yl, 3-Oxopyrazolino[3,4-d]pyrimidin-4-yl oder 3-Oxopyirazolino[4,3-d]pyrimidin-7-yl.
  • Ganz besonders bevorzugte Beispiele für den einwertigen Rest eines geeigneten bicyclischen Rings, der durch die Fusion von Ring X mit einem benachbarten stickstoffhaltigen 6gliedrigen Heteroarylring der Formel (I) gebildet wird, sind Thieno[3,2-d]pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl, Thiazol[5,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, Pyrido-[3,2-d]pyrimidinyl oder Pteridinyl.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für den einwertigen Rest eines geeigneten bicyclischen Rings, der durch die Fusion von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen 6gliedrigen Heteroarylring der Formel (I) gebildet wird, sind insbesondere Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl, Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Thiazol[5,4-d]pyrimidin-7-yl, Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl oder Pteridin-4-yl.
  • Bevorzugt steht m für 0 oder m steht für 1 oder 2, und die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-N-(C1-6-alkyl)-C1-6-alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkoxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl oder Heteroaryl-C1-6-alkoxy.
  • Besonders bevorzugt steht m für 0 oder m steht für 1, und die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht ), N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-N-(C1-6-alkyl)-C1-6-alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Piperidin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperidin-1-yl-C1- 6-alkyl, N-(C1-6-Alkyl)piperidin-1-yl-C1-6-alkyl, N-(C1-6-Alkyl)homopiperidin-1-yl-C1-6-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylpiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylhomopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, Piperidinyl-C1- 6-alkoxy, Homopiperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)piperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)homopiperidinyl-C1-6-alkoxy, Morpholinyl-C1-6-alkoxy, Piperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)piperazinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)piperidinyloxy, Homopiperidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)homopiperidinyloxy, Morpholinyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Thiazolyl-C1-6-alkoxy oder Pyridyl-C1-6-alkoxy.
  • Ganz besonders bevorzugt steht m für 0 oder m steht für 1, und die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-AlkylS(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-N- C1-6- alkyl)-C1-6-alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylpiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylhomopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, Piperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)-pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)piperidinyl-C1-6-alkoxy, Morpholinyl-C1-6-alkoxy, Piperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)piperazinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperazinyl-C1- 6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, Morpholinyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl oder Pyridyl-C1-6-alkoxy.
  • Besonders insbesondere steht m für 0 oder m steht für 1 und die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-diisopropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperidinoethoxy, N-Methylpiperidin-2-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethoxy, N-Methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)-ethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy oder 3-Pyrid-3-ylpropoxy.
  • Ganz insbesondere steht m für 0 oder m steht für 1 und die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy, Methylthio, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Morpholinopropoxy oder 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy.
  • Insbesonderst steht m für 0 oder m steht für 1 und R1 steht für Methyl oder Methylthio.
  • R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen.
  • R2 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen.
  • R2 steht insbesondere für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, ganz insbesondere für Methyl.
  • R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen.
  • R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen.
  • R3 steht insbesondere für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, ganz insbesondere für Wasserstoff.
  • q steht bevorzugt für 0 oder 1, besonders bevorzugt steht q für 0.
  • R4 steht bevorzugt für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino oder Heterocyclyl.
  • R4 steht besonders bevorzugt für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 4-C1-6-Alkylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl oder 4-C1-6-Alkylhomopiperazin-1-yl.
  • R4 steht ganz besonders bevorzugt für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -O-(C1-3-Alkyl)-O-, N,N-(C1-4-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6-Alkyl)amino, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogengruppen), Furyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolinyl, Piperidino, Homopiperidinyl, Morpholino, Piperazinyl, Homopiperazinyl, N-(C1-6-Alkyl)piperazinyl und N-(C1-6-Alkyl)homopiperazinyl, oder R4 steht für Fluorenyl oder Dibenzofuranyl.
  • R4 steht ganz besonders bevorzugt für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogen, Cyano, C1_4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, N,N-(C1_4-Alkyl)2-amino, Piperidinyl, Morpholino oder Piperazinyl.
  • R4 steht insbesondere für Phenyl, Furyl, Isoxazolyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, N,N-Dimethylamino oder Morpholino.
  • R4 steht ganz insbesondere für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, N,N-Dimethylamino, Acetamido, N-Methylmethansulfonamido, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, Furyl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Piperidino, Homopiperidin-1-yl, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4- Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl.
  • R4 steht ganz insbesondere für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, N,N-Dimethylamino, Acetamido, N-Methylmethansulfonamido, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Furyl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Piperidino, Homopiperidin-1-yl, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl.
  • R4 steht ganz insbesondere für 1-Fluorenyl oder Dibenzofuran-4-yl.
  • R4 steht besonders insbesondere für Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Morpholinophenyl, 2-Furyl, 2-Chlorpyrid-5-yl, 2-Morpholinopyrid-4-yl oder Isoxazol-5-yl.
  • R4 steht ganz insbesondere für Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3-Acetamidophenyl, 3-(4-Fluorphenyl)phenyl, 3-(2-Furyl)phenyl, 3-Pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Morpholinophenyl, 3-Fluor-5-pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Fluor-5-piperidinophenyl, 3-Fluor-5-morpholinophenyl oder 3-Morpholino-5-trifluormethylphenyl.
  • R4 steht ganz insbesondere für Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe.
  • R4 steht ganz insbesondere für Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 3-Pyrrolin-1-yl-, Piperidino-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl-, 4-Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Methylhomopiperazin-1-ylgruppe.
  • Noch mehr insbesondere steht R4 für 2-Morpholinopyrid-4-yl.
  • R4 steht bevorzugt für Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy, besonders bevorzugt für C1-4-Alkoxy, insbesondere für Wasserstoff oder Methoxy.
  • R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wobei:
    es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Purinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl oder Pteridinyl handelt;
    m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl-S(0 2-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-N-(C1-6-alkyl)-C1-6-alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Piperidin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperidin-1-yl-C1-6-alkyl, N-(C1-6-Alkyl) piperidin-1-yl-C1-6-alkyl, N-(C1-6-Alkyl) homopiperidin-1-yl-C1-6-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylpiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylhomopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, Piperidinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)-piperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) homopiperidinyl-C1-6-alkoxy, Morpholinyl-C1-6-alkoxy, Piperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)piperazinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)piperidinyloxy, Homopiperidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)homopiperidinyloxy, Morpholinyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Thiazolyl-C1-6-alkoxy oder Pyridyl-C1-6-alkoxy stehen;
    R2 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen steht;
    q für 0 steht;
    R4 für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -O-(C1-3-Alkyl)-O-, N,N-(C1-4-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6-alkyl)-amino, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogengruppen), Furyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolinyl, Piperidino, Homopiperidinyl, Morpholino, Piperazinyl, Homopiperazinyl, N-(C1-6-Alkyl)piperazinyl und N-(C1-6-Alkyl)homopiperazinyl, steht, oder R4 für Fluorenyl oder Dibenzofuranyl steht; und
    R5 für Wasserstoff steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wobei:
    es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Purinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl oder Pteridinyl handelt;
    m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-N-(C1-6-alkyl)-C1-6-alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylpiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylhomopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, Piperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) piperidinyl-C1-6-alkoxy, Morpholinyl-C1-6-alkoxy, Piperazinyl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl) piperazinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, Morpholinyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl oder Pyridyl-C1-6-alkoxy stehen;
    R2 für Wasserstoff, C1_4-Alkyl oder Halogen steht;
    R3 für Wasserstoff, C1_4-Alkyl oder Halogen steht;
    q für 0 steht;
    R4 für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, N,N-(C1-4-Alkyl)2-amino, Piperidinyl, Morpholino oder Piperazinyl, steht; und
    R5 für Wasserstoff steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wobei:
    es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furo[3,2-d]pyrimidinyl, Furo[2,3-d]pyrimidinyl, Thieno[3,2-d]-pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, Oxazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Oxazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Thiazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Purinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]-pyrimidinyl, Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, Pyrimido[5,6-d]pyrimidinyl oder Pteridinyl handelt;
    m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy, Methylthio, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Morpholinopropoxy oder 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy stehen;
    R2 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    q für 0 steht;
    R4 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, N,N-Dimethylamino, Acetamido, N-Methylmethansulfonamido, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Furyl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Piperidino, Homopiperidin-1-yl, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl steht, oder R4 für Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 3-Pyrrolin-1-yl-, Piperidino-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl-, 4-Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Methylhomopiperazin-1-ylgruppe, steht oder R4 für 1-Fluorenyl oder Dibenzofuran-4-yl steht; und
    R5 für Wasserstoff steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Gemäß einem weiteren besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wobei:
    es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furo[3,2-d]pyrimidinyl, Furo[2,3-d]pyrimidinyl, Thieno[3,2-d]-pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, Oxazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Oxazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Thiazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Purinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]-pyrimidinyl, Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, Pyrimido[5,6-d]pyrimidinyl oder Pteridinyl handelt;
    m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy, Methylthio, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Morpholinopropoxy oder 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy stehen;
    R2 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    q für 0 steht;
    R4 für Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, steht; und
    R5 für Wasserstoff steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem besonderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wobei:
    es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Thieno[3,2-d]-pyrimidin-4-yl, Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Thiazolo[5,4-d)pyrimidin-7-yl, 6-Purinyl, Pyrido-[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl, 5-Pyrido-[3,2-d]pyrimidin-4-yl oder Pteridin-4-yl handelt;
    m für 0 oder m für 1 steht und R1 für Methyl oder Methylthio steht;
    R2 für Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    q für 0 steht;
    R4 für Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3-Acetamidophenyl, 3-(4-Fluorphenyl)phenyl, 3-(2-Furyl)-phenyl, 3-Pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Morpholinophenyl, 3-Fluor-5-pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Fluor- 5-piperidinophenyl, 3-Fluor-5-morpholinophenyl oder 3-Morpholino-5-trifluormethylphenyl steht, oder R4 für 2-Morpholinopyrid-4-yl steht, oder R4 für 1-Fluorenyl oder Dibenzofuran-4-yl steht; und R5 für Wasserstoff steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren besonderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wobei:
    es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Thieno[3,2-d]-pyrimidin-4-yl, Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl, Pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl oder Pteridin-4-yl handelt;
    m für 0 oder m für 1 steht und R1 für Methyl oder Methylthio steht;
    R2 für Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    q für 0 steht;
    R4 für 2-Morpholinopyrid-4-yl steht; und
    R5 für Wasserstoff steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die aus Beispielen 1–3 bzw. deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder in vivo spaltbare Ester.
  • Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus:
    4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin, 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]pyrido[4,3-d]pyrimidin, 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]pteridin und 6-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]purin;
    bzw. deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (I) ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I), das eine ausreichende Basizität aufweist, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure, oder zum Beispiel ein Salz einer Verbindung der Formel (I) mit ausreichender Azidität, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • In der Fachwelt sind verschiedene Formen von Prodrugs bekannt. Beispiele solcher Prodrug-Derivate finden sich zum Beispiel in den folgenden Literaturstellen:
    • a) Design of Prodrugs [Prodrug-Design], herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
    • b) A Textbook of Drug Design and Development [Arzneistoff-Design und -Entwicklung: ein Handbuch], herausgegeben von Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 „Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1– 38 (1992);
    • d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
  • Beispiele solcher Prodrugs können zur Bildung von in vivo-spaltbaren Estern einer Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Ein in vivo-spaltbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxygruppe ist zum Beispiel ein pharmazeutisch unbedenklicher Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Säure, die die zugrundeliegende Verbindung darstellt, gespalten wird. Zu geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Estern für Carboxy zählen die C1-6-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl, die Phthalidylester, die C3_8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1- 6-alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; die 1,3-Dioxolan-2-ylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, und die C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die bei einer beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder in vivo spaltbaren Estern davon zur therapeutischen Behandlung (einschließlich der prophylaktischen Behandlung) von Säugetieren einschließlich des Menschen wird die Substanz normalerweise gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gemäß diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine bicyclische Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremen, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die vom Stand der Technik gut, bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise ein oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Zu den für eine Tablettenformulierung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen gehören beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie z. B. Lactose, Natriumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kalziumcarbonat, Granulierungs- und Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel, wie z. B. Stärke; Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie z. B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester, und Antioxidationsmittel, wie z. B. Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, entweder um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt zu modifizieren, oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche Beschichtungsmittel und vom Stand der Technik gut bekannte Verfahren angewendet werden.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt wird.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in fein pulverisierter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie z. B. Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Netzmitteln, wie z. B. Lecithin oder Kondensaten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxethylenstearat) oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern wie z. B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten unvollständigen Estern, beispielsweise Polyethylensorbitan-Monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie z. B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidationsmittel (wie z. B. Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
  • Ölige Suspensionen lassen sich formulieren, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie z. B. flüssigem Paraffin) suspendiert. Die öligen Suspensionen können weiterhin Verdickungsmittel wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Man kann Süßstoffe wie z. B. die oben genannten und Geschmacksstoffe zusetzen, wodurch man schmackhafte orale Zubereitungen erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels wie z. B. Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Zubereitung von wäßrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispersions- bzw. Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Zu den geeigneten Dispersions- bzw. Netzmitteln und Suspensionsmitteln gehören beispielsweise die bereits oben erwähnten. Zusätzliche Hilfsstoffe wie z. B. Süßmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können ebenfalls enthalten sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl wie z. B. Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie z. B. flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon handeln. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürliche Gummis wie z. B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürliche Phosphatide wie z. B. Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder unvollständige Ester (beispielsweise Sorbitan-Monooleat) und Kondensate dieser unvollständigen Ester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können darüber hinaus Süßmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere lassen sich mit Süßmitteln wie Glycerin, Propylenglycol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose darstellen, und sie können weiterhin reizlindernde Stoffe, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die man nach bekannten Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren geeigneten der oben erwähnten Dispersions-, Netz- und Suspensionsmittel formuliert. Bei der sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, handeln.
  • Zäpfchenformulierungen lassen sich darstellen, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, nichtreizenden Hilfsmittel, das bei Raumtemperatur fest, jedoch flüssig bei der Rektaltemperatur ist und somit im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt, mischt. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Topische Formulierungen wie z. B. Cremen, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen lassen sich allgemein dadurch erhalten, daß man einen Wirkstoff mit einem herkömmlichen topisch verträglichen Vehikel bzw. Verdünnungsmittel unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten herkömmlichen Verfahren formuliert.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Einblasen können in Form von feinteiligen Pulvern mit Partikeln von einem durchschnittlichen Durchmesser von beispielsweise 30 μm oder weniger vorliegen, wobei das Pulver selbst entweder nur den Wirkstoff enthält oder den mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägerstoffen wie z. B. Lactose verdünnten Wirkstoff. Das Pulver zum Einblasen wird dann vorteilhaft in eine Kapsel abgefüllt, die beispielsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff enthält und für den Gebrauch mit einem Turbo-Inhalationsgerät, wie es beispielsweise zum Einblasen des wohlbekannten Mittels Natriumchromoglycat verwendet wird, bestimmt ist.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in der Form von herkömmlichen, unter Druck stehenden Aerosolen vorliegen, die so konstruiert sind, daß der Wirkstoff als ein Aerosol, das entweder feinteiligen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält, abgegeben wird. Dabei können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie z. B. leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, wobei das Aerosolgerät vorteilhafterweise so konstruiert ist, daß eine abgemessene Wirkstoffmenge abgegeben wird.
  • Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25.2 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So wird eine für eine orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, vermengt mit einer angemessenen und vorteilhaften Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungen sei der Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke hängt naturgemäß von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, dem Alter und Geschlecht des Tieres bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg ab, gemäß wohlbekannten medizinischen Prinzipien.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,5 mg bis 75 mg, vorzugsweise von 0,5 mg bis 40 mg, pro kg Körpergewicht liegt, gegebenenfalls in Teildosen verabreicht. Dabei werden im allgemeinen niedrigere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Verabreichungsweg beschritten wird. So wird beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z. B. 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Gleichermaßen wird bei einer inhalativen Verabreichung eine Dosis im Bereich von z. B. 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Eine orale Verabreichung, besonders in Tablettenform, ist jedoch bevorzugt. Einzeldosisformen enthalten typischerweise etwa 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Hemmung von Cytokinen, insbesondere TNF und IL-1, günstig wäre, verwendet werden. So könnten zum Beispiel die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, Multipler Sklerose, Aids, septischem Schock, ischämischer Herzkrankheit, Schuppenflechte und den anderen, oben in der vorliegenden Beschreibung genannten Krankheitszuständen verwendet werden.
  • So sind die Verbindungen der Formel (I) beispielsweise aufgrund ihrer Fähigkeit, Cytokine zu hemmen, für die Behandlung gewisser Entzündungskrankheiten und nichtentzündlichen Krankheiten, die zur Zeit mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Arzneistoff (NSAID) wie Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindas, Tolmetin und Piroxicam behandelt werden, nützlich. Die gemeinsame Verabreichung einer Verbindung der Formal (I) mit einem NSAID kann dazu führen, daß man zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung geringere Mengen an NSAID benötigt. Auf diese Weise wird die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen des NSAID, wie Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, verringert. In einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen pharmazeutisch unbedenklichen in vivo spaltbaren Ester davon gemeinsam oder in Abmischung mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Mittel, sowie ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit entzündungshemmenden Mitteln wie einem Inhibitor des Enzyms 5-Lipoxygenase (wie den in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 0375457, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680 offenbarten) angewendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit Antiarthritika wie Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin zur Behandlung von Leiden wie rheumatoider Arthritis sowie in Kombination mit Steroiden bei Leiden wie Osteoarthritis verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Chondroprotektiva, Antidegradativa und/oder Reparativa wie Diacerhein, Hyaluronsäureformulierungen wie Hyalan, Rumalon, Arteparon und Glucosaminsalzen wie Antril bei Abbaukrankheiten, zum Beispiel Osteoarthritis, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Kombination mit Antiasthmatika wie Bronchodilatoren und Leukotrien-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma verwendet werden.
  • Werden solche Kombinationsprodukte in Form einer festgelegten Dosis formuliert, so liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem hier beschriebenen Dosisbereich und der andere pharmazeutisch aktive Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosisbereichs vor. Ist eine kombininerte Formulierung ungeeignet, so ist eine aufeinanderfolgende Verabreichung in Betracht zu ziehen.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel (I) insbesondere bei Warmblütern (darunter auch dem Menschen) als therapeutische Mittel von Interesse sind, sind sie auch immer dann geeignet, wenn die Wirkungen von Cytokinen gehemmt werden sollen. Sie eignen sich daher als pharmakologische Standards bei der Entwicklung neuer biologischer Tests sowie bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und in vivo spaltbaren Estern nach Anspruch 1, bei dem man (wobei G, R1, R2, R3, R4, R5, Ring X, m und q wenn nicht anders angegeben wie für Formel (I) definiert sind):
    • a) ein Anilin der Formel (II):
      Figure 00430001
      mit einer Acylverbindung der Formel (III):
      Figure 00430002
      in welcher L für eine wie unten definierte Abgangsgruppe steht, umsetzt;
    • b) einen aktivierten bicyclischen Heteroarylring der Formel (IV):
      Figure 00440001
      in welcher L für eine wie unten definierte Abgangsgruppe steht, mit einem Anilin der Formel (V)
      Figure 00440002
      umsetzt;
    • oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder ein Substituent an R4 für C1-6-Alkoxy oder substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S-, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino oder substituiertes C1-6-Alkylamino steht, eine Verbindung der Formel (I), in der R1 oder ein Substituent an R4 entsprechend für Hydroxyl, Mercapto oder Amino steht, alkyliert, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base; und anschließend, falls erforderlich:
    • i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • iii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Verfahrensvarianten sind wie folgt: In Verfahrensvariante a) eignen sich als Abgangsgruppen L beispielsweise Halogen, aktivierte Phenoxygruppen oder Sulfonyloxygruppen, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Pentafluorphenoxy- oder Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Besonders bevorzugte Abgangsgruppen sind Chlor und Pentafluorphenoxy.
  • Aniline der Formel (II) und Acylverbindungen der Formel (III) können in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril, Butanol, Tetramethylensulfon, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -alkoholat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder wie einer organischen Aminbase, beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 50°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, miteinander umgesetzt werden.
  • Aniline der Formel (II) lassen sich nach dem folgenden Schema darstellen:
    Figure 00450001
  • Q steht für -NH2, oder, wenn R2 und R3 nicht identisch sind und eine stereospezifische Reaktion gewünscht wird, kann Q für durch eine geeignete Schutzgruppe (wie die unten definierten) geschütztes Amino oder Nitro stehen. Nach der obigen Umsetzung wird die Schutzgruppe abgespalten bzw. die Nitrogruppe reduziert (beispielsweise mit Eisenpulver und Essigsäure), wodurch man das Anilin der Formel (II) erhält.
  • Aktivierte Heteroarylverbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen, im Handel erhältlich oder werden nach im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt. Steht L beispielsweise für Chlor oder Pentafluorphenoxy, so können die Verbindungen der Formel (IV) nach dem folgenden Schema dargestellt werden:
    Figure 00460001
  • In Verfahrensvariante b) eignen sich als Abgangsgruppen L die oben definierten Gruppen.
  • Aktivierte Heteroarylverbindungen der Formel (IV) und Aniline der Formel (V) können in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, beispielsweise Isopropanol, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffgas in Diethylether oder Salzsäure, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, miteinander umgesetzt werden.
  • Bei den Anilinen der Formel (V) handelt es sich um bekannte Verbindungen, um im Handel erhältliche Verbindungen oder um Verbindungen, die durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Aniline der Formel (V) lassen sich beispielsweise nach dem folgenden Schema darstellen:
    Figure 00470001
    wobei Q wie oben definiert ist.
  • Bei den Verbindungen der Formeln (IIB), (III), (VA) und (VB) handelt es sich um bekannte Verbindungen, um im Handel erhältliche Verbindungen oder um Verbindungen, die durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • In Verfahrensvariante c) eignen sich als Alkylierungsmittel beispielsweise alle im Stand der Technik für die Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy bzw. für die Alkylierung von Mercapto zu Alkylthio bzw. für die Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino bekannten Verbindungen, beispielsweise Alkylhalogenide oder substituierte Alkylhalogenide, beispielsweise ein C1-6-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes C1-6-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, in Gegenwart einer geeigneten, wie unten definierten Base in einem geeigneten, wie oben für Verfahrensvariante a) definierten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel.
  • Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali- und Erdalkalicarbonate, -alkoholate, -hydroxide und -hydride, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natri umethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder metallorganische Basen wie Alkyllithiumverbindungen, beispielsweise n-Butyllithium, oder Dialkylaminolithiumverbindungen, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, oder beispielsweise eine organische Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80°C, durchgeführt.
  • Die erforderlichen Schutzgruppen können im allgemeinen aus einer beliebigen Gruppe ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben ist bzw. von der dem Chemiker bekannt ist, daß sie sich zum Schutz der jeweiligen Gruppe eignet; sie können nach traditionellen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen bequemen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist, bzw. von dem dem Chemiker bekannt ist, daß es sich zur Entfernung der jeweiligen Schutzgruppe eignet, wobei diese Verfahren so ausgewählt werden, daß die Schutzgruppe so entfernt wird, daß Gruppen, die woanders in dem Molekül vorhanden sind, sowenig wie möglich gestört werden.
  • Einzelne Beispiele für Schutzgruppen werden im folgenden aus Bequemlichkeitsgründen angegeben; „nieder" wie zum Beispiel Niederalkyl bedeutet, daß die Gruppe, auf die sich dieser Begriff bezieht, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß die beispielhafte Aufzählung nicht erschöpfend ist. Werden unten einzelne Beispiele von Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben, so ist diese Aufzählung ebenfalls nicht vollständig. Die Verwendung von Schutzgruppen sowie Entschützungsmethoden, die nicht einzeln angeführt sind, liegt natürlich innerhalb des Erfindungsumfangs.
  • Eine Carboxyschutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols sein (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält).
  • Zu den Carboxyschutzgruppen zählen zum Beispiel gerade oder verzweigtkettige C1-12-Alkylgruppen (zum Beispiel Isopropyl, tert.-Butyl); Niederalkoxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); niederaliphatische Acyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilylethyl); sowie C2-6-Alkenylgruppen (zum Beispiel Allyl und Vinylethyl).
  • Zu den Methoden, die sich ganz besonders zur Entfernung von Carboxyschutzgruppen eignen, zählt zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse.
  • Zu den Hydroxyschutzgruppen zählen zum Beispiel Niederalkylgruppen (zum Beispiel tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (zum Beispiel Allyl); Niederalkanoylgruppen (zum Beispiel Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Aryl-niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri-niederalkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl).
  • Zu den Aminoschutzgruppen zählen zum Beispiel Formyl, Aralkylgruppen (zum Beispiel Benzyl und substituiertes Benzyl, p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-p-anisylmethyl und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Aryl-niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,; Trialkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (zum Beispiel Methyliden); Benzylidengruppen sowie substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den Verfahren, die sich zur Entfernung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen eignen, zählen zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl sowie die Photolyse für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Allgemeine Anleitungen in bezug auf Reaktionsbedingungen und Reagentien findet der Leser in Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, von Jerry March, Verlag John Wiley & Sons, 1992. Allgemeine Hinweise bezüglich Schutzgruppen findet der Leser in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, von Green et al., Verlag John Wiley & Sons.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine bicyclische Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo spaltbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, wird eine bicyclische Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo spaltbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer bicyclischen Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch Cytokine vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von durch Cytokine vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer bicyclischen Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von durch TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch TNF vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von durch TNF vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]-pyrimidin verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereit, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung von TNF bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von TNF bereit, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch p38-Kinase vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von durch p38-Kinase vermittelten Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)-pyrido[4,3-d]pyrimidin verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer p38-Kinase hemmenden Wirkung bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Hervorrufen einer p38-Kinase hemmenden Wirkung bereit, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, oder die Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, Aids, septischem Schock, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereit.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden biologischen Assays und Beispiele erläutert.
  • Biologische Assays
  • Zur Messung der p38-Kinase-Hemmwirkung, der TNF-Hemmwirkung und der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Arthritis können die folgenden Assays herangezogen werden:
  • In-vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Enzym p38-Kinase zu hemmen, wurde beurteilt. Es wurde die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen jede p38α und p38β-Isoform des Enzyms bestimmt.
  • Humanes rekombinantes MKK6 (GenBank Accesion Number G1209672) wurde aus dem Image-Clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) isoliert und zur Herstellung von Protein in Form eines GST-Fusionsproteins in einem pGEX-Vektor analog den von J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886–2891 veröffentlichten Vorgehensweisen verwendet. p38α (GenBank Accession Number G529039) und p38β (GenBank Accession Number G1469305) wurden mittels PCR-Amplifizierung von humaner Lymphoblastoid-cDNA (GenBank Accession Number GM1416) bzw. humaner fötaler Hirn-cDNA [mit einem Gibco Superscript cDNA-Synthesekit aus mRNA (Clontech, Katalog-Nr. 6525-1) hergestellt] unter Verwendung von Oligonukleotiden, die für die 5'- und 3'-Enden der humanen p38α- und p38β-Gene passend hergestellt wurden, isoliert, und zwar analog den von J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224–227 und Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920–17926 beschriebenen Vorgehensweisen.
  • Die beiden p38-Protein-Isoformen wurden in PET-Vektoren in e coli exprimiert. Die humanen rekombinanten p38α- und p38β-Isoformen wurden in Form von Proteinen, die am 5'-Ende mit c-myc, 6His-Tag versehen waren, produziert. Sowohl MKK6 und die p38-Proteine wurden nach Standardvorschriften gereinigt: die GST-MKK6 wurde mit einer Glutathion-Sepharose-Säule und die p38-Proteine mit Nickel-Chelat-Säulen gereinigt.
  • Die p38-Enzyme wurden vor der Verwendung durch dreistündige Inkubation mit MKK6 bei 30°C aktiviert. Die nicht aktivierte von coli exprimierte MKK6 wies noch genug Aktivität auf, um beide p38-Isoformen vollständig zu aktivieren. Das Aktivierungsinkubat enthielt p38α (10 μl 10 mg/ml) bzw. p38β (10 μl 5 mg/ml) sowie MKK6 (10 μl 1 mg/ml), „Kinasepuffer" [100 μl; pH 7,4 Puffer mit Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), Natriumorthovanadat (0,1 mM) und (3-Mercaptoethanol (0,1%)] sowie MgATP (30 μl 50 mM Mg (OCOCH3)2 und 0,5 mM ATP). Dadurch erhielt man genug aktiviertes p38-Enzym für 3 Mikrotiterplatten.
  • Die Testverbindungen wurden in DMSO solubilisiert, und 10 μl einer im Verhältnis 1 : 10 in „Kinasepuffer" verdünnten Probe wurden in ein Näpfchen in einer Mikrotiterplatte gegeben. Zur Prüfung von Einzeldosen wurden die Verbindungen in einer Konzentration von 10 μM getestet. Anschlieflend versetzte man mit „Kinase-Assay-Mix" [30 μl; enthält basisches Myelinprotein (Gibco BRL Katalognr. 1322B-010; 1 ml einer wäßrigen Lösung von 3,33 mg Substanz pro ml), aktiviertes p38-Enzym (50 μl) und „Kinasepuffer" (2 ml)] und anschließend „Labelled ATP" [10 μl; enthält 50 μM ATP, 0,1 μCi33P ATP (Amersham International Katalognr. BF1000) und 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Die Platten wurden unter leichtem Bewegen bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten, die p38α enthielten, wurden 90 Minuten lang und die Platten, die p38β enthielten, 45 Minuten lang inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von 50 μl 20%iger Trichloressigsäure (TCA) gestoppt. Das gefällte Protein wurde mit der p38-Kinase phosphoryliert und die Testverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, diese Phosphorylierung zu hemmen, geprüft. Die Platten wurden mit einem Canberra Packard Unifilter filtriert und mit 2% TCA gewaschen, über Nacht getrocknet und in einem Top Count Scintillationszählgerät ausgewertet.
  • Die Testverbindungen wurden anfänglich in Form einer Einzeldosis getestet, und wirksame Verbindungen wurden nochmals getestet, um so die IC5O-Werte zu bestimmen.
  • In-vitro-Zellassays
  • (i) PBMC
  • Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde mit peripheren mononukleären Blutzellen (peripheral blond mononuclear cells, PBMC), die bei Stimulation mit Lipopolysaccharid TNFα synthetisieren und sezernieren, bewertet.
  • Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) wurden mittels Dichtezentrifugation (LymphoprepTM; Nycomed) aus heparinisiertem menschlichem Blut (10 Einheiten Heparin/ml) isoliert. Die mononuklearen Zellen wurden in Kulturmedium [RPMI 1640-Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Steptomycin, 2 mM Glutamin und 1% hitzeinaktiviertem Human-AB-Serum (Sigma H-1513)] resuspendiert. Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 50 mM in DMSO solubilisiert und im Verhältnis 1 : 100 Kulturmedium verdünnt, anschließend wurden Reihenverdünnungen mit Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt, hergestellt. Die PBMC (2,4 × 105 Zellen in 160 μl Kulturmedium) wurden in 20 μl Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen (in dreifacher Wiederholung) oder mit 20 μl Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt (Kontrollnäpfchen) 30 Minuten lang bei 37°C in einem Feuchtinkubator (5% CO2/95% Luft) (Falcon 3072; 96-Well Flachbodengewebekulturplatten) inkubiert. Zu den entsprechenden Näpfchen wurden 20 μl Lipopolysaccharide [LPS E.Coli 0111: B4 (Sigma L-4130), Endkonzentration 10 μg/ml], das mit Kulturmedium solubilisiert worden war, gegeben. Zu den „Nur-Medium"-Kontrollnäpfchen wurden 20 μl Kulturmedium gegeben. Jede 96-Well-Platte beinhaltete sechs „Nur-LPS"- sowie vier „Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten TNFα-Hemmer in unterschiedlichen Konzentrationen, d. h. einen Hemmstoff des PDE-Enzyms Typ IV (siehe zum Beispiel Semmler, J. Wachtel, H und Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409–413) oder einen Hemmstoff der proTNFα-Konvertase (siehe zum Beispiel McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558–561). Die Platten wurden 7 Stunden lang bei 37°C inkubiert (in einem Feuchtinkubator), wonach von jedem Näpfchen 100 μl des Überstands entfernt und bei –70°C aufbewahrt Immunopharmac. (1993), 15(3), 409–413) oder einen Hemmstoff der proTNFα-Konvertase (siehe zum Beispiel McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558–561). Die Platten wurden 7 Stunden lang bei 37°C inkubiert (in einem Feuchtinkubator), wonach von jedem Näpfchen 100 μl des Überstands entfernt und bei –70°C aufbewahrt wurden (96-Well-Rundbogenplatten; Corning 25850). In jeder Probe wurde der TNFα-Spiegel unter Verwendung eines Human-TNFα-ELISA-Tests bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
  • Figure 00590001
  • (ii) Menschliches Vollblut
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde auch in einem Assay mit menschlichem Vollblut beurteilt. Menschliches Vollblut sezerniert bei Stimulation mit LPS TNFα. Diese Eigenschaft des Bluts bildet die Grundlage eines Assays, der als Sekundärtest für Verbindungen, die im PBMC-Test eine Aktivität zeigten, verwendet wird.
  • Das heparinisierte (10 Einheiten/ml) menschliche Blut stammte von Probanden. 160 μl Vollblut wurden in 96-Well-Rundbogenplatten (Corning 25850) gegeben. Die Verbindungen wurden solubilisiert und es wurden mit RPMI 1640 Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin wie oben beschrieben Reihenverdünnungen durchgeführt. 20 μl jeder Testkonzentration wurden in die entsprechenden Näpfchen gegeben (Dreifachbestimmung). In die Kontrollnäpfchen wurden 20 μl RPMI 1640 Medium mit einem Zusatz von Antibiotika und Glutamin gegeben. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37°C (Feuchtinkubator) inkubiert, wonach 20 μl LPS (Endkonzentration 10 μg/ml) zugegeben wurden. Zu Minuten bei 2000 U/min), und 100 μl Plasma wurde entfernt und bei –70°C aufbewahrt (Platten: Corning 25850). Der TNFα-Spiegel wurde mittels ELISA bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Die bei den ELIZA verwendeten Antikörperpaare stammten von R&D Systems (Katalog-Nr. MAB610 Anti-Human-TNFα-Beschichtungsantikörper, BAF210 biotinmarkierter Anti-Human-TNFα-Nachweisantikörper).
  • Ex-vivo/In vivo-Beurteilung
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, als ex-vivo-TNFα-Hemmer zu wirken, wurde an der Ratte bzw. Maus beurteilt. Kurz gesagt erhielten Gruppen männlicher Ratten des Stamms Wistar Alderley Park (AP; 180–210 g) auf dem geeigneten Verabreichungsweg, zum Beispiel peroral (p. o.), intraperitoneal (i. p.) oder subkutan (s. c.) die Verbindung (6 Ratten) bzw. das Arzneistoffkonstituens (10 Ratten). 90 Minuten später wurden die Ratten mit einer ansteigenden CO2-Konzentration getötet und aus der hinteren Kava-Vene in 5 Einheiten Natriumheparin/ml Blut ausbluten gelassen. Die Blutproben wurden sofort auf Eis gegeben und 10 Minuten bei 4°C und 2000 U/min zentrifugiert, und das geerntete Plasma wurde bei –20°C gefroren, um später die Wirkung auf die TNFα-Produktion von mit LPS stimuliertem menschlichen Blut im Assay zu prüfen. Die Rattenplasmaproben wurden aufgetaut, und 175 μl jeder Probe wurden in einer bestimmten Versuchsanlage in eine 96-Well-Rundbogenplatte (Corning 25850) gegeben. Dann wurde jedes Näpfchen mit 50 μl heparinisiertem Humanblut versetzt, es wurde gemischt, und die Platte wurde 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Näpfchen wurden mit LPS (25 μl; Endkonzentration 10 μg/ml) versetzt und es wurde noch 5,5 Stunden weiter inkubiert. Die Kontrollnäpfchen wurden nur mit 25 μl Medium inkubiert. Die Platten wurden dann 10 Minuten lang bei 2000 U/min wurde 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Näpfchen wurden mit LPS (25 μl; Endkonzentration 10 μg/ml) versetzt und es wurde noch 5,5 Stunden weiter inkubiert. Die Kontrollnäpfchen wurden nur mit 25 μl Medium inkubiert. Die Platten wurden dann 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert, 200 μl der Überstände wurden in eine 96-Well-Platte überführt, und die Platten wurden bei –20°C tiefgefroren, um später für die ELISA-Bestimmung der TNF-Konzentration verwendet zu werden.
  • Die Meßwerte werden durch Berechnungen jeder Verbindung/Dosis mit einer einschlägigen Software ausgewertet:
    Figure 00610001
  • Bei der genannten Vorgehensweise könnten statt Ratten auch Mäuse verwendet werden.
  • Test auf Wirkung gegen Arthritis
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als Antiarthritikum wurde folgendermaßen getestet. Trentham et al. [1] zeigte, daß säurelösliches natives Typ-II-Collagen bei der Ratte zu Arthritis führt; bei Verabreichung in Freunds unvollständigem Adjuvans verursachte es Polyarthritis. Dies ist nun unter der Bezeichnung collageninduzierte Arthritis (CIA) bekannt, und ähnliche Zustände lassen sich bei der Maus und bei Primaten herbeiführen. Aus jüngeren Studien ging hervor, daß monoklonale Antikörper gegen TNF [2] sowie TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsproteine [3] die etablierte CIA lindern, was anzeigt, daß dem TNF eine Schlüsselrolle bei der Pathophysiologie von CIA zukommt. Außerdem zeigt die bemerkenswerte Wirksamkeit, die in jüngeren klinischen Versuchen zur rheumatoiden Arthritis bei monoklonalen Antikörpern gegen TNF gefunden wurde, daß dem TNF eine Hauptrolle bei dieser chronischen Entzündungskrankheit zukommt. Die wie in den Literaturstellen 2 und 3 beschriebene CIA bei der DBA/1-Maus ist daher ein Tertiärmodell, das sich zum Nachweis der Wirksamkeit einer Verbindung gegen Arthritis verwenden läßt. Siehe auch Literaturstelle 4.
    • 1. Trentham, D. E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
    • 2. Williams, R. O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
    • 3. Williams, R. O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
    • 4. Badger, M. B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453–1461.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) je nach Struktur unterschiedlich sind, führt eine Verbindung der Formel (I) im allgemeinen in Konzentrationen von bis zu 10 μM zu einer über 30%igen Hemmung von p38α und/oder p38β und in Konzentrationen von bis zu 50 μM zu einer über 30%igen Hemmung im PBMC-Test. Bei der wirksamen Dosis wurde für die erfindungsgemäßen Prüfverbindungen keine physiologisch bedenkliche Toxizität beobachtet. Beispielsweise:
    Figure 00620001
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, falls nicht anders vermerkt,
    • (i) die Arbeiten bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 17 bis 25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie unter Argon, durchgeführt wurden, falls nichts anderes erwähnt wurde;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen aufgearbeitet wurde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash Methode) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurde;
    • (iv) die angeführten Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen ergaben und ihre Strukturen mittels kernmagnetischer Resonanz (NMR) und/oder Massenspektroskopie bestätigt wurden; die Ergebnisse der „fast-atom bombardment" (FAB)-Massenspektroskopie mit einem Platform-Spektralphotometer erhalten wurden, und gegebenenfalls Werte von positiven oder von negativen Ionen erhalten wurden; die chemischen Verschiebungen der NMR auf der Delta-Skala gemessen wurden, [die protonenmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian-Spektralphotometer Typ Gemini 2000 bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Bruker-Spektralphotometer Typ AM250 bei einer Feldstärke von 250 MHz bestimmt]; wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s = Singlett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett, br = breit; wenn nicht anders angegeben, wurde als Lösungsmittel deuteriertes Dimethylsulfoxid (DMSO-d6) verwendet;
  • Beispiel 1
  • 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin Eine Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (0,312 g), 4-Chlorthieno[3,2-d]pyrimidin (PCT-Patentanmeldung WO 95/19774; 0,171 g), Triethylamin (0,15 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Rühren 36 h auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer 19 : 1-Mischung von Essigsäureethylester und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als Feststoff (0,216 g, 48%); NMR: 2,14 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 7, 08 (d, 1H); 7, 21 (s, 1H); 7, 29 (d, 1H), 7, 37 (d, 1H), 7, 68 (d, 1H), 7, 74 (s, 1H), 8, 08 (d, 1H), 8, 26 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masse: M + H+ 447.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid wurde wie folgt erhalten:
  • Triethylamin (31,8 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (15,8 g), 2-Chlorpyridin-4-carbonsäurechlorid (20 g) und Methylenchlorid (1 Liter) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Methylenchlorid gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 2-Chlor-N-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridin-4-carbonsäureamid (10,2 g). Das organische Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man eine zweite Fraktion (8,13 g) an 2-Chloro-N-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridin-4-carbonsäureamid; NMR: 2,48 (s, 3H), 7, 51 (d, 1H), 7, 86 (m, 1H), 7, 96 (m, 2H), 8, 49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Masse: M + H+ 292 und 294.
  • Eine Mischung des so hergestellten Pyridin-4-carbonsäureamids und Morpholin (250 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rühren auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (250 ml) gegossen und 10 Minuten lang gerührt. Es wurde mit Methylenchlorid (30 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Methylenchlorid gewaschen und 18 Stunden lang bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (17,34 g); NMR: 2, 48 (s, 3H), 3, 52 (m, 4H), 3, 71 (m, 4H), 7, 1 (d, 1H); 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Masse: M + H+ 343.
  • Eine Mischung eines Teils (8,5 g) des so erhaltenen Materials, 5% Palladium-auf-Aktivkohle (0,85 g) und Methanol (600 ml) wurde 18 Stunden lang unter einer Atmosphäre Wasserstoffgas gerührt. Es wurde mit Methylenchlorid (400 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (6,41 g) erhielt; NMR: 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04–7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Masse: M + H+ 313.
  • Beispiel 2
  • 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin Eine 1M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (0,2 ml) wurde zu einer Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (0,056 g), 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (Maybridge Chemical Company, Trevillet, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, GB; 0,037 g) und Isopropanol (2 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 88°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Isohexan und Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,021 g); Masse: M + H+ 461.
  • Beispiel 3
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde der entsprechende 4-Chlorheterocyclus (der, wenn nicht anders angegegeben, von Maybridge Chemical Company, Trevillet, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, GB, bezogen wurde) mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt.
  • Figure 00670001
  • Anmerkungen
    • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H+ 461.
    • b) Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin wurde wie in der PCT-Patentanmeldung WO 95/19774 beschrieben erhalten. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H+ 447.
    • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H+ 494.
    • d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse : M + H+ 442. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlorpyrido[4,3-d]pyrimidin wurde wie folgt erhalten: Eine Mischung aus Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-on (PCT-Patentanmeldung WO 95/19774; 0,03 g) und Thionylchlorid (2 ml) wurde unter Rühren 4 h auf Rückflufl erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    • e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse : M + H+ 442. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlorpyrido[2,3-d]pyrimidin wurde wie folgt erhalten: Eine Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-on (PCT-Patentanmeldung WO 95/19774; 0,03 g) und Thionylchlorid (2 ml) wurde unter Rühren 4 h auf Rückflufl erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    • f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H+ 443.
    • g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2, 18 (s, 3H), 3, 52 (m, 4H), 3, 75 (m, 4H), 7, 09 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,84 (s breit, 1H), 8,18 (s breit, 1H), 8,24 (m, 2H), 9,14 (s breit, 1H), 10,26 (s, 1H); Masse: M + H+ 431.
  • Beispiel 4
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Im folgenden werden nun repräsentative im vorliegenden Text definierte erfindungsgemäße Darreichungsformen (wobei der Wirkstoff die Bezeichnung „Verbindung X" trägt) zur therapeutischen und prophylaktischen Verwendung am Menschen beschrieben.
    • (a)
      Tablette I mg/Tablette
      Verbindung X 100
      Laktose Gem. Europ. Arzneibuch 182,75
      Croscarmellose-Natrium 12,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (b)
      Tablette II mg/Tablette
      Verbindung X 50
      Laktose Gem. Europ. Arzneibuch 223,75
      Croscarmellose-Natrium 6,0
      Maisstärke 15,0
      Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste). 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (c)
      Tablette III mg/Tablette
      Verbindung X 1,0
      Laktose Gem. Europ. Arzneibuch 93,25
      Croscarmellose-Natrium 4,0
      Maisstärke (5% w/v Paste) 0,75
      Magnesiumstearat 1,0
    • (d)
      Kapsel mg/Kapsel
      Verbindung X 10
      Laktose Gem. Europ. Arzneibuch 488,5
      Magnesium 1,5
    • (e)
      Injektion I (50 mg/ml)
      Verbindung X 5,0% w/v
      1M Natronlauge 15,0% v/v
      0,1M Salzsäure (zur Einstellung eines pH-Werts von 7,6)
      Polyethylenglycol 400 4,5% w/v
      Wasser Für Injektionszwecke ad 100%
    • (f)
      Injektion II (10 mg/ml)
      Verbindung X 1,0% w/v
      Natriumphosphat Gem. Brit. Arzneibuch 3,6% w/v
      0,1M Natronlauge 15,0% v/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100
    • (g)
      Injektion III (1 mg/ml auf pH6 gepuffert)
      Verbindung X 0,1 w/v
      Natriumphosphat Gem. Brit. Arzneibuch 2,26 w/v
      Zitronensäure 0,38 w/v
      Polyethylenglycol 400 3,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%. ad 100%
    • (h)
      Aerosol I mg/ml
      Verbindung X 10,0
      Sorbitantrioleat 13,5
      Trichlorfluormethan 910,0
      Dichlordifluormethan 490,0
    • (i)
      Aerosol II mg/ml
      Verbindung X 0,2
      Sorbitantrioleat 0,27
      Trichlorfluormethan 70,0
      Dichlordifluormethan 280,0
      Dichlortetrafluorethan 1094,0
    • (j)
      Aerosol III mg/ml
      Verbindung X 2,5
      Sorbitantrioleat 3,38
      Trichlorfluormethan 67,5
      Dichlordifluormethan 1086,0
      Dichlortetrafluorethan 191,6
    • (k)
      Aerosol IV mg/ml
      Verbindung X 2,5
      Sojalezithin 2,7
      Trichlorfluormethan 67,5
      Dichlordifluormethan 1086,0
      Dichlortetrafluorethan 191,6
    • (l)
      Salbe ml
      Verbindung X 40 mg
      Ethanol 300 μl
      Wasser 300 μl
      1-Dodecylazacycloheptan-2-on 50 μl
      Propylenglycol ad 1 ml
  • Anmerkung
  • Die genannten Formulierungen lassen sich nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Vorgehensweisen erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, zum Beispiel mit einem Überzug von Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)– (k) können zusammen mit üblichen Dosieraerosolen verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalezithin können durch ein anderes Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat-80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.

Claims (12)

  1. Bicyclische Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00720001
    in welcher: G für N, CH oder C(CN) steht; Ring X für einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Heteroarylring steht, der 1, 2 oder 3 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthält; m für 0, 1 oder 2 steht, R1 für Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, -O-(1-3-Alkyl)-O-, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6-alkyl) amino steht, oder R1 die Formel (IA) hat: A-(CH2)p-B- (IA)in welcher A für Halogen, Hydroxyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), Cyano, Amino, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino oder -C(O)NH- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B für eine Bindung oder -C(O)NH- steht, oder R1 die Formel (IB) hat: D-E- (IB)in welcher D für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E für eine Bindung, C1-6-Alkylen, C1-6-Alkylenoxy, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino, C1-6-Alkylenimino, N-(C1-6-Alkyl)-C1-6-alkylenimino, C1-6-Alkylenoxy-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylenimino-C1-6-alkylen, N-(C1-6-Alkyl)-C1-6-alkylenimino-C1-6-alkylen, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- oder C2-6-Alkanoylimino steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R1-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, Amino, N-C1-6-Alkylamino und N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino substituiert sein können, und die Heterocyclylgruppen in einer R1-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können, und die oben definierten R1-Gruppen, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH2- bzw. CH3-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino und Heterocyclyl aufweisen können; R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht; R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht; R4 für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, Hydroxy-C2-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C2-6-alkoxy, Amino-C2-6-alkoxy, N-C1-6-Alkylamino-C2-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C2-6-alkoxy oder C3-7-Cycloalkyl steht, oder R4 die Formel (IC) hat: -K-J (IC)in welcher J für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und K für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino, Oxy-C1-6-alkylen, Imino-C1-6-alkylen, N-(C1-6-Alkyl)imino-C1-6-alkylen, -NHC(O)–, -SO2NH-, -NHSO2- oder -NHC(O)-C1-6-Alkylen- steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, -O-(1-3-Alkyl)-O-, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonylamino und C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6-alkyl)amino substituiert sein können, oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IA') substituiert sein können: -B1-(CH2)P-A1 (IA')wobei A1 für Halogen, Hydroxyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Amino, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B1 für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino oder -NHC(O)- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B1 für eine Bindung oder -NHC(O)- steht; oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IB') substituiert sein können: -E1-D1 (IB')in welcher D1 für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E1 für eine Bindung, C1-6-Alkylen, Oxy-C1-6-alkylen, Oxy, Imino, N-(C1-6-Alkyl)imino, Imino-C1-6-alkylen, N-(C1-6-Alkyl)imino-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylenoxy-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylenimino-C1-6-alkylen, C1-6-Alkylen-N-(C1-6-alkyl)imino-C1-6-alkylen, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- oder -NHC(O)-C1-6-Alkylen- steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R4 jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, Amino, N-C1-6-Alkylamino und N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino substituiert sein können, und die C3-7-Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppen in einer R4-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können, und die oben definierten R4-Gruppen, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH2- bzw. CH3-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino und Heterocyclyl aufweisen können; R5 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylamino oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino steht; q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester; mit der Maßgabe, daß 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin ausgenommen ist.
  2. Bicyclische Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei: es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Purinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl oder Pteridinyl handelt; m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl-C1-6-alkoxy, N,N(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-N-(C1-6-alkyl)-C1-6-alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Piperidin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperidin-1-yl-C1-6-alkyl, N-(C1-6-Alkyl)-piperidin-1-yl-C1-6-alkyl, N-(C1-6-Alkyl) homopiperidin-1-yl-C1-6-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylpiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylhomopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, Piperidinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) piperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) homopiperidinyl-C1-6-alkoxy, Morpholinyl-C1-6-alkoxy, Piperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)piperazinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)piperidinyloxy, Homopiperidinyloxy, N-(C1-6-Alkyl)homopiperidinyloxy, Morpholinyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Thiazolyl-C1-6-alkoxy oder Pyridyl-C1-6-alkoxy stehen; R2 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen steht; R3 für Wasserstoff, C1_4-Alkyl oder Halogen steht; q für 0 steht; R4 für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -O-(C1-3-Alkyl)-O-, N,N-(C1-4-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6-alkyl)amino, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogengruppen), Furyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolinyl, Piperidino, Homopiperidinyl, Morpholino, Piperazinyl, Homopiperazinyl, N-(C1-6-Alkyl)-piperazinyl und N-(C1-6-Alkyl)homopiperazinyl, steht, oder R4 für Fluorenyl oder Dibenzofuranyl steht; und R5 für Wasserstoff steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  3. Bicyclische Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei: es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Purinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl oder Pteridinyl handelt; m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl-C1-6-alkoxy, N,N(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkoxy, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-N-(C1-6-alkyl)-C1-6-alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylpiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Homopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, 4-C1-6-Alkylhomopiperazin-1-yl-C1-6-alkyl, Pyrrolidinyl-C1_6-alkoxy, Piperidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)pyrrolidinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) piperidinyl-C1-6-alkoxy, Morpholinyl-C1-6-alkoxy, Piperazinyl-C1-6-alkoxy, N-(C1-6-Alkyl) piperazinyl-C1-6-alkoxy, Homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, GN-(C1-6-Alkyl) homopiperazinyl-C1-6-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, Morpholinyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl oder Pyridyl-C1-6-alkoxy stehen; R2 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen steht; R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen steht; q für 0 steht; R4 für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogen, Cyano, C1_4-Alkyl, C1_4-Alkoxy, N,N-(C1_4-Alkyl)2-amino, Piperidinyl, Morpholino oder Piperazinyl, steht; und R5 für Wasserstoff steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  4. Bicyclische Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei: es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furo[3,2-d]-pyrimidinyl, Furo[2,3-d]pyrimidinyl, Thieno[3,2-d]pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]-pyrimidinyl, Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, Oxazolo[5,4-d]-pyrimidinyl, Oxazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Thiazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Purinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido-(3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, Pyrimido[5,6-d]pyrimidinyl oder Pteridinyl handelt; m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy, Methylthio, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Morpholinopropoxy oder 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy stehen; R2 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht; R3 für Wasserstoff steht; q für 0 steht; R4 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, N,N-Dimethylamino, Acetamido, N-Methylmethansulfonamido, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Furyl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Piperidino, Homopiperidin-1-yl, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl steht, oder R4 für Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 3-Pyrrolin-1-yl-, Piperidino-, Homopiperidin-1-y1-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl-, 4-Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Methylhomopiperazin-1-ylgruppe, steht oder R4 für 1-Fluorenyl oder Dibenzofuran-4-yl steht; und R5 für Wasserstoff steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  5. Bicyclische Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei: es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Furo[3,2-d]-pyrimidinyl, Furo[2,3-d]pyrimidinyl, Thieno[3,2-d]pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]-pyrimidinyl, Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, Oxazolo[5,4-d]-pyrimidinyl, Oxazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Thiazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Purinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, Pyrimido[5,6-d]pyrimidinyl oder Pteridinyl handelt; m für 0 oder m für 1 steht und die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy, Methylthio, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Morpholinopropoxy oder 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy stehen; R2 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht; R3 für Wasserstoff steht; q für 0 steht; R4 für Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, steht; und R5 für Wasserstoff steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  6. Bicyclische Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei: es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl, Thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-yl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl, 6-Purinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[4,3-d]-pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl oder Pteridin-4-yl handelt; m für 0 oder m für 1 steht und R1 für Methyl oder Methylthio steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; q für 0 steht; R4 für Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3-Acetamidophenyl, 3-(4-Fluorphenyl)phenyl, 3-(2-Furyl)-phenyl, 3-Pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Morpholinophenyl, 3-Fluor-5-pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Fluor-5-piperidinophenyl, 3-Fluor-5-morpholinophenyl oder 3-Morpholino-5-trifluormethylphenyl steht, oder R4 für 2-Morpholinopyrid-4-yl steht, oder R4 für 1-Fluorenyl oder Dibenzofuran-4-yl steht; und R5 für Wasserstoff steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  7. Bicyclische Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei: es sich bei dem bicyclischen Ring, der durch die Kondensation von Ring X mit dem benachbarten stickstoffhaltigen, 6gliedrigen Heteroarylring in Formel (I) gebildet wird, um Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl, Thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-yl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl, Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4-yl, Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl oder Pteridin-4-yl handelt; m für 0 oder m für 1 steht und R1 für Methyl oder Methylthio steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; q für 0 steht; R4 für 2-Morpholinopyrid-4-yl steht; und R5 für Wasserstoff steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  8. Bicyclische Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin, 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]pyrido[4,3-d]pyrimidin, 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]pteridin und 6-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)-anilino]purin; und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und in vivo spaltbaren Ester.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und in vivo spaltbaren Estern nach Anspruch 1, bei dem man: a) ein Anilin der Formel (II):
    Figure 00850001
    mit einer Acylverbindung der Formel (III):
    Figure 00850002
    in welcher G, R1, R2, R3, R4, R5, Ring X, m und q wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; b) einen aktivierten bicyclischen Heteroarylring der Formel (IV):
    Figure 00850003
    in welcher G, R1, Ring X und m wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Anilin der Formel (V):
    Figure 00850004
    in welcher R2, R3, R4, R5 und q wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder ein Substituent an R4 für C1-6-Alkoxy oder substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl-S-, N-C1-6-Alkylamino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino oder substituiertes C1-6-Alkylamino steht, eine Verbindung der Formel (I), in der R1 oder ein Substituent an R4 entsprechend für Hydroxyl, Mercapto oder Amino steht, alkyliert, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base; und anschließend, falls erforderlich: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und iii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine bicyclische Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
  11. Verwendung einer bicyclischen Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon nach Anspruch 1 oder Verwendung der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die durch Cytokine vermittelt werden.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die durch Cytokine vermittelt werden, bei dem man einem Warmblüter eine wirksame Menge einer bicyclischen Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon nach Anspruch 1 oder der Verbindung 7-Amino-4-(3-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin verabreicht.
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Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
WO1999059959A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CN1142912C (zh) 1998-08-04 2004-03-24 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
DK1115707T3 (da) 1998-09-25 2004-03-01 Astrazeneca Ab Benzamidderivater og deres anvendelse som cytokininhibitorer
DE60010448T2 (de) 1999-03-17 2005-04-07 Astrazeneca Ab Amid-derivate
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2474192C (en) 2002-02-12 2011-06-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
NZ535349A (en) 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
US6900208B2 (en) 2002-03-28 2005-05-31 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
CA2483164C (en) 2002-04-23 2011-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
ES2318122T3 (es) 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
US7276519B2 (en) 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
US7030112B2 (en) 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
BRPI0410905A (pt) 2003-06-03 2006-06-27 Novartis Ag inibidores de p-38
JP4838121B2 (ja) 2003-06-26 2011-12-14 ノバルティス アーゲー ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤
BRPI0412918A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Novartis Ag inibidores de quinases p38
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060421A1 (es) 2004-08-12 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
BRPI0610322B8 (pt) * 2005-05-20 2021-05-25 Methylgene Inc inibidores de sinalização de receptor de vegf e de receptor de hgf e composição farmacêutica
PL1893612T3 (pl) 2005-06-22 2012-01-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo-[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
JP5301986B2 (ja) * 2005-06-22 2013-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物用のチエノピリミジン類
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
AR056200A1 (es) * 2005-09-27 2007-09-26 Wyeth Corp Tieno [2,3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de proteina quinasa
WO2007059905A2 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines treating inflammatory diseases
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
EP1971611B1 (de) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Antivirale verbindungen
WO2007076034A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US9598669B2 (en) 2005-12-29 2017-03-21 Anthrogenesis Corporation Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
CN101395158A (zh) 2006-03-07 2009-03-25 百时美施贵宝公司 可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物
WO2007107005A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
EP2004656B1 (de) 2006-04-07 2013-07-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Thienopyrimidine mit mnk1/mnk2-hemmender wirkung für pharmazeutische zusammensetzungen
US20080004273A1 (en) * 2006-05-30 2008-01-03 Stephane Raeppel Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US20110053931A1 (en) * 2006-06-08 2011-03-03 John Gaudino Quinoline compounds and methods of use
EP2035386A1 (de) * 2006-06-19 2009-03-18 AstraZeneca AB Isochinolinderivate und ihre verwendung als inhibitoren von cytokinvermittelten krankheiten
EP1889847A1 (de) * 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidine zur pharmazeutischen Anwendung
US20080255155A1 (en) * 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
EP2083816A2 (de) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclische amidverbindungen als kinasehemmer
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
EP2094276A4 (de) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab Antivirale verbindungen
EP1992344A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 Alpha als therapeutisches Target für Erkrankungen, die mit einer FGFR3- Mutation assoziiert sind
WO2009065596A2 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Develogen Aktiengesellschaft Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8338604B2 (en) 2008-06-20 2012-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
EP2307411B1 (de) 2008-06-20 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Als kinaseinhibitoren geeignete triazolopyridinverbindungen
JP2011526912A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プロテインキナーゼ阻害剤としてのナフチリジノン
CA2735361A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
KR101483215B1 (ko) * 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
KR20130008538A (ko) 2010-02-26 2013-01-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물을 위한 ｍｎｋ１／ｍｎｋ２ 억제 활성을 갖는 ４－［사이클로알킬옥시 （헤테로） 아릴아미노］ 티에노 ［２，３－ｄ］ 피리미딘
AU2011219764A1 (en) 2010-02-26 2012-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
US9012594B2 (en) * 2010-04-22 2015-04-21 Northwestern University Catalyst and byproduct-free native chemical ligation using cyclic thioester precursors
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
CN103570723B (zh) * 2012-07-27 2016-07-13 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE611898A (de) * 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US5721356A (en) * 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
DE4008726A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
NZ502702A (en) 1997-09-23 2002-10-25 Astrazeneca Ab Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by TNF, IL-1, IL-6 or IL-8
SK286247B6 (sk) 1998-05-15 2008-06-06 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi
WO1999059959A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CN1142912C (zh) 1998-08-04 2004-03-24 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
DK1115707T3 (da) 1998-09-25 2004-03-01 Astrazeneca Ab Benzamidderivater og deres anvendelse som cytokininhibitorer
NZ510210A (en) 1998-10-01 2003-06-30 Astrazeneca Ab 4-phenylamino substituted quinazoline or quinoline derivatives useful for treating cytokine mediated diseases or conditions
DE60010448T2 (de) 1999-03-17 2005-04-07 Astrazeneca Ab Amid-derivate
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT1165566E (pt) 2004-01-30
AU3440100A (en) 2000-10-09
CA2367866A1 (en) 2000-09-28
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ES2204539T3 (es) 2004-05-01
NZ514042A (en) 2003-10-31
WO2000056738A1 (en) 2000-09-28
DK1165566T3 (da) 2003-11-24
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BR0009223A (pt) 2001-12-26
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AU757028B2 (en) 2003-01-30
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GB9906566D0 (en) 1999-05-19
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KR20010103798A (ko) 2001-11-23
ZA200107501B (en) 2003-02-26
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JP2002540112A (ja) 2002-11-26
US6784174B1 (en) 2004-08-31
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ATE247661T1 (de) 2003-09-15

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