ES2279447T3 - Compuestos heterociclicos sustituidos y sus metodos de uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **Fórmula**, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es N o CH; Y es NH, N(CN), O o S; L es una cadena de 4 átomos constituida por átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con 0 o 1 grupos R3 y la cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rc.
Description
Compuestos heterocíclicos sustituidos y sus
métodos de uso.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/498.404
presentada el 27 de agosto, 2003, cuya descripción se incorpora en
su totalidad como referencia en la presente memoria.
Las células T juegan un papel fundamental en la
regulación de las respuestas inmunitarias y son importantes para
establecer la inmunidad frente a los patógenos. Además, las células
T son activadas a menudo durante las enfermedades autoinmunitarias
inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, la enfermedad
inflamatoria del intestino, la diabetes de tipo I, la esclerosis
múltiple, la enfermedad de Sjoegren, la miastenia grave, la
psoriasis, y el lupus. La activación de las células T es también un
componente importante en el rechazo de trasplantes, las reacciones
alérgicas y el asma.
Las células T son activadas por antígenos
específicos a través del receptor de células T (TCR) que es
expresado sobre la superficie celular. Esta activación desencadena
una serie de cascadas de señalización intracelulares mediadas por
enzimas expresadas en el interior de la célula (Kane, LP et
al. Current Opinion in Immunol. 200, 12, 242). Estas cascadas
conducen a eventos de regulación génica que ocasionan la producción
de citocinas, de tipo interleucina-2
(IL-2). La IL-2 es una citocina
crítica en la activación de las células T, conduciendo a la
proliferación y la amplificación de las respuestas inmunitarias
específicas.
Una clase de enzimas que se ha demostrado que es
importante en la transducción de la señal es la clase de las
enzimas cinasas, que incluye las tirosina cinasas. Los miembros de
la familia Src de tirosina cinasas incluyen, por ejemplo: Lck,
Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para su
revisión ver: Bolen, JB, and Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997,
15, 371). Estudios de rotura génica sugieren que la inhibición de
algunos miembros de la familia Src de cinasas podría conducir
potencialmente a beneficios terapéuticos. Los Ratones Src(-/-)
tienen anomalías en la remodelación ósea u osteopetrosis (Soriano,
P. Cell 1991, 64, 693), sugiriendo que la inhibición de esta cinasa
podría ser útil en enfermedades de resorción de hueso, tales como
la osteoporosis. Los ratones Lck(-/-) tienen defectos en la
maduración y la activación de las células T (Anderson, SJ et
al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151), sugiriendo que la inhibición
de esta cinasa podría ser útil en enfermedades con inflamación
mediadas por células T. Además, se han identificado pacientes
humanos con mutaciones que afectan a la actividad cinasa Lck
(Goldman, FD et al. J. Clin. Invest.1998, 102,421). Estos
pacientes sufren un trastorno de inmunodeficiencia combinada grave
(SCID).
Sin desear insinuar que los compuestos descritos
en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en
virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que
los compuestos modulan la activación de las células T por medio de
la inhibición de una o más de las múltiples proteínas tirosina
cinasas implicadas en las primeras etapas de transducción de la
señal que conduce a la activación de las células T, por ejemplo por
medio de la inhibición de la cinasa Lck.
Las cinasas de la familia Src también son
importantes para la señalización aguas abajo de otros receptores de
células inmunitarias. Fyn como Lck, está implicada en la
señalización de TRC en las células T (Appleby, MW et al.
Cell 1992, 70, 751). Hck y Fgr están implicadas en la señalización
del receptor Fc\gamma que conduce a la activación de los
neutrófilos (Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168,
6446). Lyn y Src también participan en la señalización del receptor
Fc\gamma que conduce a la liberación de histamina y otros
mediadores alérgicos (Turner, H. and Kinet, J-P
Nature 1999, 402, B24). Estos descubrimientos sugieren que los
inhibidores de cinasas de la familia Src pueden ser útiles para
tratar las enfermedades alérgicas y el asma.
También se ha descubierto que las cinasas Src
son activadas en tumores incluyendo sarcomas, melanomas, cánceres
de mama, y colon sugiriendo que los inhibidores de cinasa Src pueden
ser útiles como agentes anticancerosos (Abram, CL y Courtneidge, SA
Exp. Cell Res. 2000, 254, 1).
También se ha informado de que los inhibidores
de cinasas Src son eficaces en modelos animales de isquemia
cerebral (R. Paul et al. Nature Medicine 2001, 7, 222),
sugiriendo que los inhibidores de cinasas Src pueden ser eficaces
limitando el daño cerebral siguiente al ictus.
Varios grupos han publicado sobre los
inhibidores de cinasas de la familia Src y las actividades de estos
inhibidores en diferentes sistemas biológicos in vitro e
in vivo. Estos incluyen las
2-fenilamino-imidazo
[4,5-h]isoquinolin-9-onas
(Snow, RJ et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3394), las
pirazolo[3,4-d]pirimidinas (Burchat,
AF et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1687.
Hanke, JH et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 695), las
pirrolo[2,3-d]pirimidinas (Altmann, E
et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001, 11, 853), las
anilinoquinazolinas (Wang, YD et al. Bioorganic and Med.
Chem. Letters 2000, 10, 2477), y las imidazoquinoxalinas (Chen, P.
et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153).
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos, que son susceptibles de modular las
proteínas tirosina cinasas, especialmente las cinasas de la familia
Src tales como Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes,
Hck, Fgr y Blk, y de este modo son útiles en el tratamiento,
incluyendo la prevención y la terapia, de proteínas tirosina
cinasas asociadas con trastornos tales como los trastornos
inmunológicos. Los "trastornos asociados a las proteínas tirosina
cinasas" son aquellos trastornos que resultan de la actividad
aberrante de la actividad tirosina cinasa, y/o que son aliviados
por la inhibición de una o más de estas enzimas. Por ejemplo, los
inhibidores de Lck son valiosos en el tratamiento de algunos de
estos trastornos (por ejemplo, en el tratamiento de las
enfermedades autoinmunitarias), puesto que la inhibición de Lck
bloquea la activación de las células T. El tratamiento de las
enfermedades mediadas por las células T, incluyendo la inhibición de
la activación y la proliferación de las células T, es una
realización preferida de la presente invención. En una realización
de la invención, se proporcionan compuestos que bloquean
selectivamente la activación y la proliferación de las células T.
En otra realización, se proporcionan compuestos que pueden bloquear
la activación de la proteína tirosina cinasa de las células
endoteliales mediante estrés oxidativo, limitando de este modo la
expresión en la superficie de las moléculas de adherencia que
inducen la unión a los neutrófilos, y los compuestos que pueden
inhibir la proteína tirosina cinasa necesaria para la activación de
los neutrófilos podrían ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento
de la lesión por isquemia y reperfusión.
En otra realización, la presente invención
proporciona métodos para el tratamiento de trastornos asociados con
la proteína tirosina cinasa, comprendiendo el método la etapa de la
administración a un sujeto de al menos un compuesto de la presente
invención en una cantidad efectiva para tratar el trastorno. Otros
agentes terapéuticos tales como los descritos en la presente
memoria se pueden administrar combinados con los compuestos de la
invención en estos métodos de tratamiento. Por ejemplo, en estos
métodos, semejantes otros agentes terapéuticos se pueden
administrar antes, simultáneamente o después de la administración de
los compuestos de la presente invención.
El uso de los compuestos de la presente
invención para tratar trastornos asociados con la proteína tirosina
cinasa es ejemplificado por, pero no está limitado a, el tratamiento
de una gama de trastornos tales como: la artritis (tal como la
artritis reumatoide, la artritis psoriásica o la osteoartritis); el
rechazo de trasplantes (tales como el trasplante de órganos, el
trasplante agudo o el heteroinjerto u homoinjerto (tal como el que
se emplea en el tratamiento de quemaduras)); la protección de la
lesión isquémica o por reperfusión tal como la lesión isquémica o
por reperfusión contraída durante el trasplante de órganos, el
infarto de miocardio, el ictus u otras causas; la inducción de la
tolerancia a los trasplantes; la esclerosis múltiple; la enfermedad
inflamatoria del intestino, incluyendo la colitis ulcerativa y la
enfermedad de Crohn; el lupus (lupus eritematoso generalizado); las
enfermedades de injerto contra hospedador; las enfermedades de
hipersensibilidad mediadas por células T, incluyendo la
hipersensibilidad por contacto, la hipersensibilidad de tipo
retardado, y la enteropatía sensible al gluten (enfermedad
Celíaca); la diabetes de Tipo 1; la psoriasis; la dermatitis de
contacto (incluyendo la debida a la hiedra venenosa); la tiroiditis
de Hashimoto; el síndrome de Sjogren; el Hipertiroidismo
Autoinmunitario, tal como la Enfermedad de Graves; la enfermedad de
Addison; (enfermedad autoinmunitaria de las glándulas adrenales);
la Enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocida como
síndrome poliglandular autoinmunitario); la alopecia
autoinmunitaria; la anemia perniciosa; el vitíligo; el
hipopituitarismo autoinmunitario; el síndrome de
Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunitarias;
cánceres en los que la Lck u otras cinasas de la familia Scr tales
como Scr son activadas o sobreexpresadas, por ejemplo el carcinoma
de colon y el timoma, o cánceres en los que la actividad cinasa de
la familia Src facilita el crecimiento o la supervivencia del
tumor; la glomerulonefritis, la enfermedad del suero; la urticaria;
enfermedades alérgicas tales como las alergias respiratorias (asma,
fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias cutáneas;
escleracielma; micosis fungoides; respuestas inflamatorias agudas
(tales como el síndrome de la fatiga respiratoria en adultos y la
lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata;
dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet;
Pustulosis palmoplantaris; Piodermia gangrenosa; síndrome de Sezary;
dermatitis atópica; esclerosis generalizada; y morfea. La presente
invención también proporciona un método para tratar los trastornos
mencionados previamente tales como la dermatitis atópica mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la presente invención, que es un inhibidor de la
proteína tirosina cinasa, a un paciente que tenga la necesidad de
semejante tratamiento.
Las cinasas de la familia Src distintas de Lck,
tales como Hck y Fgr, son importantes en el estallido respiratorio
de neutrófilos inducido por el receptor Fc\gamma así como las
respuestas al receptor Fc\gamma de monocitos y macrófagos. Los
compuestos de la presente invención pueden inhibir la respuesta de
estallido respiratorio inducido por Fc\gamma en neutrófilos, y
pueden inhibir también la producción de TNF\alpha dependiente de
Fc\gamma. La capacidad para inhibir las respuestas de neutrófilos,
monocitos y macrófagos dependientes del receptor de Fc\gamma
podría producir una actividad anti-inflamatoria
adicional para los presentes compuestos además de sus efectos sobre
las células T. Esta actividad podría ser especialmente valiosa, por
ejemplo, en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, tales
como la artritis o la enfermedad inflamatoria del intestino. Los
presentes compuestos pueden ser también valiosos para el tratamiento
de la glomerulonefritis autoinmunitaria y otros casos de
glomerulonefritis inducidos por el depósito de complejos
inmunitarios en el riñón que desencadena las respuestas del
receptor Fc\gamma y que puede conducir a lesión renal.
Por añadidura, ciertas cinasas de la familia
Src, tales como Lyn y Fyn(B), pueden ser importantes en la
desgranulación inducida por el receptor Fc\varepsilon de
mastocitos y basófilos que juega un importante papel en el asma, la
rinitis alérgica, y otras enfermedades alérgicas. Los receptores
Fc\varepsilon son estimulados por complejos de
IgE-antígeno. Los compuestos de la presente
invención pueden inhibir las respuestas de desgranulación inducidas
por Fc\varepsilon. La capacidad para inhibir las respuestas de
mastocitos y basófilos dependientes del receptor Fc\varepsilon
puede producir una actividad anti-inflamatoria
adicional para los presentes compuestos fuera de su efecto sobre
las células T.
\newpage
Se puede probar que la actividad combinada de
los presentes compuestos con respecto a los monocitos, macrófagos,
células T, etc. es una herramienta valiosa en el tratamiento de
cualquiera de los trastornos antes mencionados.
En una realización concreta, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento de los
trastornos ejemplares antes mencionados con independencia de su
etiología, por ejemplo, para el tratamiento de la artritis
reumatoide, el rechazo de trasplantes, la esclerosis múltiple, la
enfermedad inflamatoria del intestino, el lupus, la enfermedad de
injerto contra hospedador, la enfermedad de hipersensibilidad
mediada por células T, la psoriasis, la tiroiditis de Hashimoto, el
síndrome de Guillain-Barre, el cáncer, la dermatitis
de contacto, enfermedades alérgicas tales como la rinitis alérgica,
el asma, la lesión por isquemia o reperfusión, o la dermatitis
atópica ya sea asociados o no con PTK.
Los compuestos de la presente invención están
representados por la estructura general de Fórmula I:
donde X, Y, R^{a}, R^{1},
R^{2} y L se definen más abajo en la presente
memoria.
Lo anterior resume meramente ciertos aspectos de
la invención y no se desea, ni se debe considerar, que limita la
invención de ningún modo.
Según la presente invención, una realización de
la invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
o una sal o derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
X es N o CH;
Y es NH, N(CN), O o S;
L es una cadena de 4 átomos constituida por
átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con 0 o 1 grupos
R^{3} y la cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24},
-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{24},-R^{22}-R^{23}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{22}-R^{24}
y
-R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
\newpage
R^{3} se selecciona entre
-R^{32}, -R^{34}, -R^{32}-R^{34},
-R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
-R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N
(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)2N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N
(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)2N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{14} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{21} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-_{6})O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-_{6})O-;
R^{24} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{32} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{33} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,-O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-_{6})O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,-O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-_{6})O-;
R^{34} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, CN, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -(alquilo
C_{2}-C_{6})R^{a}, -(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a},
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
\newpage
En otra realización, se proporcionan compuestos
de Fórmula II
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos,
donde
X es N o CH;
L es una cadena de 3 o 4 átomos constituida de
átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con 0 o 1 grupos
R^{3} y la cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}
y
-R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24},
-R^{22}-R^{24},
-R^{22}-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{24},
-R^{22}-R^{23}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{22}-R^{24}
y
-R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{3} se selecciona entre
-R^{32}, -R^{34}, -R^{32}-R^{34},
-R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
-R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O) -,
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a} -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(-O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a} -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(-O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{14} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{21} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O) -, -C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O) -,
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a} -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a} -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{24} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{32} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{33} es independientemente en cada caso
-C(=O) -, -C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O) -,
-C(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a} -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6}) O-;
-C(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a} -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6}) O-;
R^{34} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro,
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a},
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=-O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En la presente memoria están incluidas una
multitud de otras realizaciones de la presente invención, muchas de
las cuales están ejemplificadas más abajo.
En una realización, X es N o CH.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, X es N.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, X es CH. En otra
realización, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes, Y es NH, N(CN), O o S.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, Y es NH.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, Y es O.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, Y es S.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, X es N e Y es O.
Realización
A
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13},
-R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14}
y
-R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} se selecciona entre
-R^{11},
-R^{11}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}, -R^{11}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
-R^{11}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}, -R^{11}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es R^{11}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
Realización
B
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{14}, que está sustituido con 0, 1, 2,
3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
Realización
C
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{12}, que está sustituido con 0, 1, 2,
3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{13}-R^{14}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{13}-R^{12}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
Realización
D
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{1} es
-R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24},
-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{24},
-R^{22}-R^{23}-R^{24},
-R^{21}-R^{23-}R^{22}-R^{24}
y
-R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
Realización
E
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} se selecciona entre
-R^{21},
-R^{21}-R^{24}, -R^{21}-R^{22}, -R^{21}-R^{22}-R^{24}, -R^{21}-R^{23}-R^{24}, -R^{21}-R^{23}-R^{22}-R^{24} y -R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
-R^{21}-R^{24}, -R^{21}-R^{22}, -R^{21}-R^{22}-R^{24}, -R^{21}-R^{23}-R^{24}, -R^{21}-R^{23}-R^{22}-R^{24} y -R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
Realización
F
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es R^{21}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
-R^{21}-R^{24}, que está sustituido con 0, 1, 2,
3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
-R^{21}-R^{22}, que está sustituido con 0, 1,
2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
-R^{21}-R^{22}-R^{24}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
-R^{21}-R^{23}-R^{24}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
Realización
G
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
-R^{21}-R^{23}-R^{22}-R^{24},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
-R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24},
que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es fenilo sustituido
con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{c}.
\newpage
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es fenilo
disustituido en las posiciones 2,5, donde los dos sustituyentes se
seleccionan independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es fenilo
disustituido en las posiciones 2,5, donde los dos sustituyentes se
seleccionan independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{2}, halo y haloalquilo
C_{1}-C_{2}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es fenilo
disustituido en las posiciones 2,5, donde los dos sustituyentes se
seleccionan independientemente entre CH_{3} y Cl.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
2,5-diclorofenilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{2} es
2,5-dimetilfenilo.
Realización
H
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{3} se selecciona entre
-R^{34}, -R^{32},
-R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
-R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
Realización
I
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{3} se selecciona entre
-R^{34}, -R^{32},
-R^{32}-R^{34},
-R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
R^{32}-R^{33}-R^{34},
R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
Realización
J
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{3} es
-R^{34}, que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
Realización
K
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{3} es
-R^{32}, que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{3} es
-R^{32}-R^{34}, que está sustituido con 0, 1,
2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{3} es
-R^{33}-R^{34}, que está sustituido con 0, 1,
2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
Realización
L
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{3} es
-R^{33}-R^{32}-R^{34}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}. En otra realización, junto
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes,
R^{3} es
-R^{32}-R^{33}-R^{34}, que
está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N,
O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor
de 2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con
0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros insaturado que contiene 0,
1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la
combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos
de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo bicíclico de 9 o 10
miembros insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados
entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no
sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo están
sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados
entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no
sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo están
sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 miembros
insaturado que contiene 1 átomo seleccionado entre N, O y S.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 6 miembros
insaturado que contiene 0, 1 o 2 átomos de N.
Realización
M
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es fenilo.
Realización
N
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O
y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de
2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0,
1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 6 miembros
insaturado que contiene 1 o 2 átomos de N.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es fenilo,
naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina,
tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiazol,
oxazol, imidazol, piperidina, piperazina o morfolina.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{11} es piridinilo,
pirimidinilo o piridazinilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{12} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{1}-C_{8}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{12} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{1}-C_{4}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{12} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{2}-C_{4}.
Realización
O
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{13} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-
o -NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{13} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-
o -NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{13} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N
(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-.
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N
(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{13} es
-O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{13} es
-N(R^{a})-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{13}
es-N(R^{a})C(=O)-,
-C(=O)NR^{a}-, -C(=O)O- o
-OC(=O)-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{13} es -O-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-C(=O)NR^{a}-, -C(=O)O- o
-OC(=O)-.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Realización
P
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N,
O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor
de 2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con
0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es fenilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es naftilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O
y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de
2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1
o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos
seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos
de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo
están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados
entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea
mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo están
sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros saturado que contiene 1 o 2 átomos de N, donde los átomos
de carbono del anillo están sustituidos con 0 o 1 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{14} es piperidinilo,
piperazinilo o pirrolidinilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N,
O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor
de 2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con
0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros insaturado que contiene 0,
1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la
combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos
de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo bicíclico de 9 o 10
miembros insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados
entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no
sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo están
sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados
entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no
sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo están
sustituidos con 0,1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 miembros
insaturado que contiene 1 átomo seleccionado entre N, O y S.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 6 miembros
insaturado que contiene 0, 1 o 2 átomos de N.
Realización
Q
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es fenilo.
Realización
R
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O
y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de
2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0,
1 o 2 grupos oxo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 6 miembros
insaturado que contiene 1 o 2 átomos de N.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es fenilo,
naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina,
tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiazol,
oxazol, imidazol, piperidina, piperazina o morfolina.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{21} es piridinilo,
pirimidinilo o piridazinilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{22} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{1}-C_{8}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{22} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{1}-C_{4}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{22} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{2}-C_{4}.
Realización
S
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{23} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a},
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-o
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{23} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-
o -NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{23} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}
N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N
(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o-NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-.
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}
N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N
(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o-NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{23} es
-O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{23} es
-N(R^{a})-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{23}
es-N(R^{a})C(=O)-,
-C(=O)NR^{a}-, -C(=O)O- o
-OC(=O)-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{23} es -O-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-C(=O)NR^{a}-, -C(=O)O- o
-OC(=O)-.
Realización
T
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes; R^{24} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N,
O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor
de 2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con
0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{24} es fenilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{24} es naftilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{24} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O
y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de
2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1
o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{24} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos
seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos
de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo
están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{24} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados
entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea
mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo están
sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{24} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros saturado que contiene 1 o 2 átomos de N, donde los átomos
de carbono del anillo están sustituidos con 0 o 1 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{24} es piperidinilo,
piperazinilo o pirrolidinilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 3 o 4
átomos constituida de átomos de C y N, donde la cadena está
sustituida con 0 o 1 grupos R^{3} y la cadena está sustituida
adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 3 átomos
constituida por átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con
0 o 1 R^{3} groups y la cadena está sustituida adicionalmente con
0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 4 átomos
formada por átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con 0 o
1 grupos R^{3} y la cadena está sustituida adicionalmente con 0,
1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
Realización
U
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 4 átomos
constituida por átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con
0 o 1 grupos R^{3} y la cadena está sustituida adicionalmente con
0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 4 átomos
constituida por átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con
un grupo R^{3} y la cadena está sustituida adicionalmente con 0,
1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 4 átomos
constituida por átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con
0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es
-C=C-C=C- sustituido con 0 o 1 R^{3}
groups y la cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}.
Realización
V
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L
es-C=C-C=C- sustituido
con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L
es-CH=CH-CH=CH-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 4 átomos
que contiene átomos de C y al menos un átomo de N, donde la cadena
está sustituida con 0 o 1 grupos R^{3} y la cadena está
sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena de 4 átomos
que contiene átomos de C y 1 o 2 átomos de N, donde la cadena está
sustituida con 0 o 1 grupos R^{3} y la cadena está sustituida
adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, L es una cadena seleccionada
entre -N=C-C=C-,
-C=N-C=C-, -C=C-N=C- y
-C=C-C=N-, donde la cadena está
sustituida con 0 o 1 grupos R^{3} y la cadena está sustituida
adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{32} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{1}-C_{8}.
\newpage
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{32} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{1}-C_{4}.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{32} es
independientemente en cada caso alquilo
C_{2}-C_{4}.
Realización
W
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{33} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-
o -NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{33} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-
o -NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{33} es
independientemente en cada caso -C(=O)-,
-C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)NR^{a}-,
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}
N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N
(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o-NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-.
-O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}
N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N
(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o-NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{33} es
-O-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{33} es
-N(R^{a})-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{33}
es-N(R^{a})C(=O)-,
-C(=O)NR^{a}-, -C(=O)O- o
-OC(=O)-.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{33} es -O-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-C(=O)NR^{a}-, -C(=O)O- o
-OC(=O)-.
Realización
X
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N,
O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor
de 2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con
0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es fenilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es naftilo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o
insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O
y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de
2, donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1
o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5, 6 o 7
miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos
seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos
de O y S es no mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo
están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados
entre N, O y S, con tal que la combinación de átomos de O y S no sea
mayor de 2, donde los átomos de carbono del anillo están
sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es
independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5 o 6
miembros saturado que contiene 1 o 2 átomos de N, donde los átomos
de carbono del anillo están sustituidos con 0 o 1 grupos oxo.
En otra realización, junto con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes, R^{34} es piperidinilo,
piperazinilo o pirrolidinilo.
En otra realización de la invención, se
proporciona un compuesto de Fórmula I, donde
X es N;
Y es O;
L es una cadena de 4 átomos formada de átomos de
C, donde la cadena está sustituida con 0 o 1 grupos R^{3} y la
cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24},
-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{24} y
-R^{22}-R^{23}-R^{24},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{3} se selecciona entre
-R^{32}, -R^{34}, -R^{32}-R^{34},
-R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
-R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34}
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina o
morfolina;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)N
(R^{a})_{2-}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
(R^{a})_{2-}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{14} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{21} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina o
morfolina;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{24} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina,
morfolina, pirano, dioxano, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano
o ciclohexano;
R^{32} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{33} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -O(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-
o-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-;
R^{34} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina,
morfolina, pirano, dioxano, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano
o ciclohexano;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, CN, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}, -(alquilo
C_{2}-C_{6}) C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a},
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En otra realización, se proporciona un compuesto
de Fórmula I, donde
L es una cadena de 4 átomos no sustituida
formada de átomos de C;
R^{11} es fenilo, naftileno, piridina,
pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina o tiofeno;
R^{14} es fenilo, naftileno, piridina,
pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, tiofeno, pirrol,
pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol,
piperidina, piperazina, morfolina, pirano, dioxano, ciclopropano,
ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; y
R^{21} es fenilo, piridina, pirazina, triazina
o tiofeno.
En otra realización, se proporciona un compuesto
de Fórmula I, donde
R^{c} es independientemente en cada caso
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, ciano,
nitro, -(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-(alquilo C_{2}-C_{6})
C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{b},
-C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En otra realización, se proporciona un compuesto
de Fórmula II
o una sal o derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13},
-R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14}
y
-R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24} y
-R^{22}-R^{24}, cualquiera de los cuales está
sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso
fenilo, piridina o pirazina;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)N
(R^{a})_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(Ra)-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
(R^{a})_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(Ra)-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{14} es fenilo, piridina, pirazina, tiofeno,
pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, piperidina,
piperazina, morfolina, ciclopropano, ciclopentano o ciclohexano;
R^{21} es fenilo, piridina o pirazina;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-,
-OC(=O)-, -OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-,
-S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})-, -(R^{a})C(-O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o-NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)-, -OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-,
-S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})_{2}-, -N(R^{a})-, -(R^{a})C(-O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o-NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{24} es fenilo, piridina, pirazina, tiofeno,
pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, piperidina,
piperazina, morfolina, ciclopropano, ciclopentano o ciclohexano;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, CN, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, ciano,
nitro, -(alquilo C_{2}-C_{6}) OR^{a},
-(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o
-NR(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}.
Como se ha establecido antes, las realizaciones
anteriores se pueden utilizar junto con otras realizaciones
enumeradas. La siguiente tabla es una lista no excluyente, no
limitante, de algunas de las combinaciones de realizaciones. Para
la estructura
donde
R^{12}, R^{22} y R^{32} se seleccionan
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4};
R^{13}, R^{23} y R^{33} se seleccionan independientemente
entre las Realizaciones O, S y W, respectivamente; y R^{14},
R^{24} y R^{34} se seleccionan independientemente entre las
Realizaciones P, T y X, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto según una
cualquiera de las realizaciones anteriores y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento de la inflamación que comprende administrar
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una
cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de inhibición de activación y proliferación de células T en
un mamífero que lo necesite, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de
las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento de la artritis, la artritis reumatoide, la
artritis psoriásica, o la osteoartritis en un mamífero que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento del trasplante de órganos, el trasplante
agudo o el rechazo de homoinjertos o heteroinjertos, o la inducción
de la tolerancia al trasplante en un mamífero que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
según una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento de la lesión por isquemia o reperfusión, el
infarto de miocardio, o el ictus en un mamífero que lo necesite, que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad
inflamatoria del intestino, incluyendo la colitis ulcerativa, la
enfermedad de Crohn, el lupus, la hipersensibilidad por contacto,
la hipersensibilidad de tipo retardado, y la enteropatía sensible al
gluten, la diabetes de tipo 1, la psoriasis, la dermatitis de
contacto, la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjoegren, el
hipertoriodismo aumtoinmunitario, la enfermedad de Addison, la
enfermedad poliglandular autoinmunitaria, la alopecia
autoinmunitaria, la anemia perniciosa, el vitiligo, el
hipopituitarismo autoinmunitario, el síndrome de
Guillain-Barre, la glomerulonefritis, la enfermedad
del suero, la urticaria, las enfermedades alérgicas, el asma, la
fiebre del heno, la rinitis alérgicas, la escleracielma, la micosis
fungoides, la dermatomiositis, la alopecia areata, la dermatitis
actínica crónica, el eczema, la enfermedad de Behcet, la Pustulosis
palmoplantaris, la Piodermia gangrenosa, el síndrome de Sezary, la
dermatitis atópica, la esclerosis generalizada, la morfea o la
dermatitis atópica en un mamífero que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una
cualquiera de las realizaciones
anteriores.
anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento del carcinoma de colon o timoma en un mamífero
que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto según una cualquiera de las realizaciones
anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento que comprende un compuesto según una
cualquiera de las realizaciones anteriores. Otro aspecto de la
invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la inflamación que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de
las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para la inhibición de la activación y
proliferación de células T en un mamífero que lo necesite, que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
según una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis,
la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, o la osteoartritis
en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones
anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del trasplante de
órganos, el trasplante agudo o el rechazo de homoinjertos o
heteroinjertos, o la inducción de la tolerancia al trasplante en un
mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la lesión por
isquemia o reperfusión, el infarto de miocardio, o el ictus en un
mamífero que lo necesite, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de
las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis
múltiple, la enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la
colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, el lupus, la
hipersensibilidad por contacto, la hipersensibilidad de tipo
retardado, y la enteropatía sensible al gluten, la diabetes de tipo
1, la psoriasis, la dermatitis de contacto, la tiroiditis de
Hashimoto, el síndrome de Sjoegren, el hipertiroidismo
aumtoinmunitario, la enfermedad de Addison, la enfermedad
poliglandular autoinmunitaria, la alopecia autoinmunitaria, la
anemia perniciosa, el vitiligo, el hipopituitarismo autoinmunitario,
el síndrome de Guillain-Barre, la
glomerulonefritis, la enfermedad del suero, la urticaria, las
enfermedades alérgicas, el asma, la fiebre del heno, la rinitis
alérgicas, la escleracielma, la micosis fungoides, la
dermatomiositis, la alopecia areata, la dermatitis actínica
crónica, el eczema, la enfermedad de Behcet, la Pustulosis
palmoplantaris, la Piodermia gangrenosa, el síndrome de Sezary, la
dermatitis atópica, la esclerosis generalizada, la morfea o la
dermatitis atópica en un mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de
las realizaciones
anteriores.
anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del carcinoma de
colon o timoma en un mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de
las realizaciones anteriores.
\newpage
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método para elaborar un compuesto como se describe en la presente
memoria, comprendiendo el método las etapas de: hacer reaccionar un
éster de pirimidina (A)
con un benzimidazol
(B)
en presencia de una base para
formar una pirimidina tetracíclica
(C)
oxidar el azufre de la pirimidina
tetracíclica (C) para formar una pirimidinosulfona tetracíclica
(D)
y
hacer reaccionar la
pirimidinosulfona tetracíclica (D) con R^{1}NH para elaborar un
compuesto
según la Reivindicación
5.
Los compuestos de esta invención pueden tener en
general varios centros asimétricos y son representados típicamente
en forma de mezclas racémicas. Se desea que esta invención abarque
las mezclas racémicas, las mezclas parcialmente racémicas y los
enantiómeros y diastereómeros separados.
La memoria y las reivindicaciones enumeradas de
especies que utilizan el lenguaje "seleccionado entre ...
y..." y "es ... o ..." (a veces referidos como grupos de
Markush). Cuando se utiliza este lenguaje en esta solicitud, a no
ser que se establezca de otro modo se pretende que incluya el grupo
en su totalidad, o miembros individuales cualesquiera del mismo, o
subgrupos cualesquiera del mismo. El uso de este lenguaje es
simplemente con fines taquigráficos y no se pretende de ninguna
manera que limite la eliminación de los elementos individuales o
subgrupos del género.
A no ser que se especifique de otro modo, se
aplican las siguientes definiciones a los términos encontrados en
la memoria y las reivindicaciones:
"Arilo" significa a un radical fenilo o
naftilo, donde fenilo puede estar fusionado con un puente
cicloalquilo C_{3}-C_{4}.
"Grupo benzo", solo o combinado, significa
el radical divalente C_{4}H_{4}=, una representación del cual
es-CH=CH-CH=CH-, que cuando se ancla
cercano a otro anillo forma un anillo de tipo benceno, por ejemplo
tetrahidronaftileno, indol y similares.
"Alquilo C_{\alpha}_{-}_{\beta}"
significa un grupo alquilo que comprende de \alpha a \beta
átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o
cualquier combinación de las tres. Los grupos alquilo descritos en
esta sección también pueden contener enlaces dobles o triples. Los
ejemplos de alquilo C_{1}-C_{8} incluyen, pero
no están limitados a los siguientes:
"Halógeno" y "halo" significan átomos
de halógeno seleccionados entre F, Cl, Br y I.
"Haloalquilo C_{\alpha}_{-}_{\beta}"
significa un grupo alquilo, como se ha descrito antes, donde se
reemplaza cualquier número -al menos
uno-de átomos de hidrógeno anclados a la cadena
alquílica por F, Cl, Br o I.
"Heterociclo" significa un anillo que
comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo
seleccionado entre N, O y S. Los ejemplos de los heterociclos que
se pueden encontrar en las ramificaciones se incluyen, pero no
están limitados a, los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Saturado o insaturado" significa un
sustituyente que está completamente saturado, completamente
insaturado, o tiene cualquier grado de insaturación intermedio. Los
ejemplos del anillo carbocíclico de 6 miembros saturado o
insaturado podrían incluir fenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y
ciclohexadienilo.
Los sustituyentes, incluyendo los anillos y
grupos alquilo, pueden ser monovalentes o polivalentes dependiendo
del contexto de su uso. Por ejemplo, si la descripción contenía el
grupo
R^{\alpha}-R^{\beta}-R^{\gamma}
y R^{\beta} se definía como alquilo
C_{1}-C_{6}, el alquilo R^{\beta} podría ser
considerado polivalente puesto que debe estar unido al menos a
R^{\alpha} y R^{\gamma}. Alternativamente, si R^{\gamma} se
definía como alquilo C_{1}-C_{6}, el alquilo
R^{\gamma} podría ser monovalente (exceptuando cualquier lenguaje
de sustitución adicional).
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
una sal preparada mediante métodos convencionales, y son bien
conocidas por los expertos en la técnica. Las "sales
farmacológicamente aceptables" incluyen las sales alcalinas de
ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y
similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una
funcionalidad ácida tal como un grupo carboxi, los pares catiónicos
farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son
bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes
alcalinos, alcalinotérreos, amonio, amonio cuaternario y similares.
Para los ejemplos adicionales de las "sales farmacológicamente
aceptables", ver más abajo y Berge et al., J. Pharm. Sci.
66:1 (1977).
"Grupo eliminable" hace referencia
generalmente a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal
como un nucleófilo amínico, tiólico o alcohólico. Tales grupos
eliminables son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales
grupos eliminables incluyen, pero no están limitados a,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos,
tosilatos y similares. Los grupos eliminables preferidos son
indicados en la presente memoria cuando sea apropiado.
"Grupo protector" hace referencia
generalmente a grupos bien conocidos en la técnica que se utilizan
para evitar que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi,
amino, hidroxi, mercapto y similares, experimenten reacciones no
deseadas, tales como nucleófilas, electrófilas, oxidación, reducción
y similares. Los grupos protectores preferidos son indicados en la
presente memoria cuando sea apropiado. Los ejemplos de los grupos
protectores de amino incluyen, pero no están limitados a, aralquilo,
aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo
sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo
incluyen, pero no están limitados a, bencilo,
orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que
pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo,
alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales,
tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de los grupos
arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo,
9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y
similares. Los ejemplos de los radicales cicloalquenilalquilo o
cicloalquilenilalquilo sustituido, tienen preferiblemente
6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no están
limitados a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo,
alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido,
butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo,
tri-cloro acetilo, ftaloilo y similares. Se puede
utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo
grupo amino, tal como un grupo amino primario puede ser protegido
tanto por un grupo aralquilo como por un grupo alcoxicarbonilo. Los
grupos protectores de amino pueden formar también un anillo
heterocíclico con el nitrógeno al que están anclados, por ejemplo,
1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo,
succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos
heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y
cicloalquilo contiguos. Además, los grupos heterocíclicos pueden
ser mono-, di- o tri-sustituidos, tales
como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger
de reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de la
formación de una sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido
toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los
grupos protectores de amino son también adecuados para proteger
grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo.
Los grupos alquilo son también grupos adecuados para proteger los
grupos hidroxi y mercapto, tal como t-butilo.
Los grupos protectores de sililo son átomos de
silicio sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo,
arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados
incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo,
tri-isopropilsililo,
t-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo,
1,2-bis(dimetilsilil)benceno,
1,2-bis(dimetilsilil)etano y
difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona
grupos mono- o di-sililamino. La
sililación de compuestos aminoalcohol puede conducir a un derivado
de N,N,O-tri-sililo. La eliminación
de la funcionalidad sililo de un silil éter se completa fácilmente
mediante tratamiento, por ejemplo, con un reactivo de hidróxido
metálico o fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción
discreta o en situ durante una reacción con el grupo
alcohólico. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo,
cloruro de trimetilsililo, cloruro de
t-butil-dimetilsililo, cloruro de
fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos
combinados con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de
aminas y la eliminación de grupos protectores de sililo son bien
conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos de preparación
de estos derivados de aminas a partir de los aminoácidos, amidas de
aminoácidos o ésteres de aminoácidos correspondientes también son
bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica
incluyendo la química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o
aminoalcoholes.
Los grupos protectores se eliminan en
condiciones que no afectarán a la porción restante de la molécula.
Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen
hidrólisis ácida, hidrogenolisis y similares. Un método preferido
implica la eliminación de un grupo protector, tal como la
eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis
utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado
tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los
mismos. Se puede eliminar un grupo t-butoxicarbonilo
protector utilizando un ácido orgánico o inorgánico, tal como HCl o
ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como
dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede
neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo
protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo,
t-butilo, 4-metoxifenilmetilo y
similares, se pueden eliminar en las condiciones de hidrólisis e
hidrogenolisis bien conocidas por los expertos en la técnica.
Se debe observar que los compuestos de la
invención pueden contener grupos que pueden existir en formas
tautoméricas, tales como grupos amidino y guanidino cíclicos y
acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O,
S, NR), y similares, que están ilustrados por los siguientes
ejemplos:
\newpage
y aunque en la presente memoria se
nombra, describe, presenta y/o reivindica una forma, se desea que
todas las formas tautoméricas estén incluidas en semejante nombre,
descripción, presentación y/o
reivindicación.
"Derivado" generalmente hace referencia a
modificaciones sencillas, fácilmente evidentes para los expertos
normales en la técnica, de las estructura central de las Fórmulas
I-III, que no afectan significativamente
(generalmente disminuye) a la actividad del compuesto en
vitro así como en vivo, en un sujeto. Por ejemplo, un
profármaco está incluido en el término "derivado".
Los profármacos de los compuestos de esta
invención, por consiguiente, están también contemplados por esta
invención. Un profármaco es un compuesto, que cuando se administra
al organismo del sujeto, interrumpe la ruta metabólica del sujeto
para proporcionar un compuesto activo de Fórmulas
I-III. Así, un profármaco es un compuesto activo o
inactivo que es modificado químicamente a través de la acción
fisiológica en vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y
similares, a un compuesto de esta invención tras la administración
del profármaco a un paciente. La idoneidad y las técnicas
implicadas en la elaboración y el uso de los profármacos son bien
conocidas por los expertos en la técnica. Para un estudio general de
los profármacos que implican a los ésteres ver Svensson y Tunek
Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs,
Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado
incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo,
metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo
(por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo), y
alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las
aminas han sido enmascaradas como derivados de
ariloxicarboniloximetilo sustituidos que son escindidos por
esterasas en vivo liberando el fármaco libre y formaldehído
(Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que
contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y
similares, han sido enmascarados con grupos
N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs,
Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados como
ésteres y éteres. En EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) se
describen profármacos de ácido hidroxámico con bases de Mannich, su
preparación y uso.
"Citocina" significa una proteína secretada
que afecta a las funciones de otras células, particularmente en lo
que se refiere a la modulación de las interacciones entre células
del sistema inmunitario o células implicadas en la respuesta
inflamatoria. Los ejemplos de las citocinas incluyen pero no están
limitados a interleucina 1 (IL-1), preferiblemente
IL-1\beta, interleucina 6 (IL-6),
interleucina 8 (IL-8) y TNF, preferiblemente
TNF-\alpha (factor-\alpha de
necrosis tumoral).
"Enfermedad o estado de enfermedad mediado por
TNF, IL-1, IL-6, y/o
IL-8" significan todos los estados de enfermedad
donde TNF, IL-1, IL-6, y/o
IL-8 juegan un papel, directamente como los propios
TNF, IL-1, IL-6, y/o
IL-8, o induciendo TNF, IL-1,
IL-6, y/o IL-8 la liberación de otra
citocina. Por ejemplo, un estado de enfermedad en el que
IL-1 juega un papel importante, pero en el que la
producción o la acción de IL-1, es un resultado del
TNF, podría ser considerado mediado por TNF.
Los compuestos según la invención pueden ser
sintetizados según uno o más de los siguientes métodos. Se debe
observar que los procedimientos generales se muestran por cuanto se
refieren a la preparación de compuestos que tienen una
estereoquímica no especificada, por ejemplo, donde la estereoquímica
en torno a un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tienen
una estereoquímica (por ejemplo, (R)) se pueden utilizar a menudo
para producir los que tienen una estereoquímica opuesta (es decir,
(S)) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante
inversión.
Los siguientes ejemplos se presentan únicamente
con fines ilustrativos y no se desean, ni se deben considerar,
limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la
técnica apreciarán que se pueden realizar modificaciones y
variaciones de los compuestos descritos en la presente memoria sin
infringir el espíritu o alcance de la presente invención.
Los Esquemas generales A-F
describen diferentes métodos ejemplares para sintetizar anilinas y
anilinas sustituidas. Cada esquema general describe adicionalmente
los métodos generales para llevar a cabo cada etapa de los esquemas
generales. Los Métodos Generales A-C, que siguen a
los Esquemas generales A-F, describen la síntesis de
pirimidinas tetracíclicas de Fórmulas I-III, que
utilizan las diferentes anilinas descritas en los esquemas
A-F.
Esquema general
A
\newpage
Método general
A
Se disolvió nitrofenol (10 g, 72 mmoles) en
acetonitrilo (100 mL) y se añadió carbonato de potasio (24,9 g, 180
mmoles) seguido de bromocloropropano (113,2 g, 720 mmoles). La
mezcla se calentó y se agitó a reflujo durante la noche. La
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, el sólido se separó
después mediante filtración y el disolvente se evaporó a presión
reducida, teniendo cuidado de eliminar todo el agente alquilante en
exceso, para dar el compuesto del título.
Una mezcla de cloruro de
3-(4-nitrofenoxi)propilo (2 g, 9,27 mmoles),
carbonato de potasio (7,69 g, 46,4 mmoles) y acetonitrilo (15 mL)
se agitó en un tubo sellado y se añadió rápidamente hidrocloruro de
dimetilamina (3,78 g, 46,4 mmoles). La mezcla se agitó y se calentó
durante la noche a 80ºC. La mezcla se enfrió bien antes de abrir el
tubo de presión, después se añadieron agua y diclorometano y la capa
acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
se secaron y evaporaron dando el producto del título. RMN H1 (400
MHz, CDCl_{3}): 1,95 (2H, t, J7 Hz); 2,2 (6H, s);
2,35-2,45 (2H, m); 4,05 (2H, t, J 7 Hz); 6,9
(2H, d, J 8 Hz); 8,1 (2H, d, J 8 Hz).
La
N,N-dimetil-3-(4-nitrofenoxi)propilamina
(4,4 g, 19,6 mmoles) se hidrogenó sobre Pd (10% sobre C, 0,4 g) en
etanol (aprox. 50 mL) durante 16 h. El catalizador se separó
mediante filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de
color pardo. RMN H1 (400 MHz, dmso-d6): 1,95 (2H,
t, J 6,5 Hz); 2,25 (6H, s); 2,35-2,45 (2H,
m); 3,95 (2H, t, J 6,5 Hz); 4,7 (2H, s ancho); 6,9 (2H, d,
J 8 Hz); 8,1 (2H, d, J 8 Hz); 6,65 (2H, d, J 8
Hz); 6,75 (2H, d, J 8 Hz).
Esquema general
B
Método general
B
Se efectuó la desprotonación del DMSO (anhidro,
5 mL) con NaH (0,40 g, 60% en peso en aceite mineral, 10 mmoles) a
lo largo de 30 min a 40ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno.
Cuando se añadió 2-isopropilaminoetanol (1,15 mL,
10 mmoles) a la solución del anión de DMSO a la temperatura
ambiente, se producía algo de efervescencia. Se añadió
4-fluoronitrobenceno (1,06 mL, 10 mmoles) al cabo de
10 min y la solución de color rojo oscuro se agitó después a la
temperatura ambiente durante 20 min adicionales. La reacción se
diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con agua (50 mL) y
después se extrajo dos veces con HCl 3 M (100 mL). Los extractos
ácidos combinados se lavaron una vez con diclorometano (50 mL).
Después se añadió acetato de etilo (125 mL) y la mezcla se enfrió a
6-8ºC después de ajustar la capa acuosa a pH 11
mediante la adición gradual de NaOH ac. 5 M (aprox. 150 mL), con
agitación vigorosa. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces
con agua (50 mL) se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró
a vacío a 35ºC para proporcionar el compuesto del título en forma
de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 1,10
(6H, d, J 6,25), 2,88 (1H, m, J 6,25), 3,04 (2H, t, J 5,2), 4,16
(2H, t, J 5,2), 6,96 (2H, d, J 9,3), 8,18 (2H, d, J 9,3); MS:
225.
La
isopropil-[2-(4-nitrofenoxi)etil]amina
(1,80 g, 8,05 mmoles) se disolvió en 1,4-dioxano
(conteniendo el 1% de agua, 20 mL) y se enfrió a
0-5ºC. Se añadió lentamente dicarbonato de
di-t-butilo (1,76 g, 8,05
mmoles) con agitación vigorosa. La reacción se agitó a 0ºC durante
0,5 h, después a la temperatura ambiente durante 20 h. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en EtOAc. La
capa orgánica se lavó dos veces con agua (25 mL), los lavados
acuosos se volvieron a extraer con EtOAc (25 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron dos veces con HCl 0,3 M (25 mL),
después salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente
se eliminó a vacío para proporcionar un sólido de color blanco, que
se recristalizó en n-hexano caliente para dar el
compuesto del título cristalino en forma de agujas finas, de color
amarillo claro. RMN H1: (400 MHz, CDCl_{3}): 1,06 (6H, d, J 6,8),
1,37 (9H, s), 3,90 (2H, m ancho, 2H), 4,06 (2H, m ancho), 4,26 (1H,
m ancho), 6,86 (2H, d, J 9,0), 8,09 (2H, d, J 9,2). MS: 225
[M+H^{+}-Boc]).
Una solución de éster t-butílico
de
isopropil-[2-(4-aminofenoxi)etil]carbámico
(2,09 g, 6,45 mmoles) en etanol/tetrahidrofurano (30 mL, 2:1) se
redujo sobre paladio sobre carbono (10% en peso, humedad 50%, 0,4
g) con hidrógeno a presión atmosférica a la temperatura ambiente
durante 20 h. El catalizador se separó mediante filtración a través
de celite. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar
el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. RMN
H1: (400 MHz, CDCl_{3}): 1,08 (6H, d, J 6,7), 1,39 (9H, s), 3,34
(2H, m ancho), 3,90 (2H, m ancho), 4,26 (1H, m ancho), 6,56 (2H, d,
J 8,9), 6,67 (2H, d, J 8,9); MS: 195
[M+H^{+}-Boc], 295 [M+H^{+}].
Esquema general
C
Método general
C
Se enfrió N-metilpiperazina (30
mL, 27,1 g, 0,268 mol) en hielo/agua mientras se añadía
3,4-difluoronitrobenceno (2,0 g, 0,0126 mol) con
agitación. La mezcla se calentó después a 100ºC durante la noche, se
evaporó para eliminar toda la
N-metilpiperazina en exceso y el residuo se
disolvió en ácido clorhídrico 1 M (30 mL). Después de lavar dos
veces con porciones de 20 mL de diclorometano la solución se
alcalinizó con hidróxido de sodio 5 M (10 mL). El producto se
extrajo en diclorometano (dos veces con 20 mL), se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó dando un aceite de color amarillo que
se solidificó al reposar. RMN H1 (CDCl_{3}) 8,00 (m, 1H) 7,91 (m,
1H) 6,92 (m, 1H) 3,33 (m, 4H) 2,63 (m, 4H) 2,39 (s, 3H).
Obtenida mediante hidrogenación sobre
Pd-C 10% del correspondiente nitrocompuesto en
etanol. RMN H1 (CDCl_{3}) 6,75 (m, 1H) 6,33 (m, 2H) 3,48 (m, 2H)
2,94 (m, 4H) 2,53 (m, 4H) 2,29 (s, 3H).
Una mezcla agitada de
1-bromo-2-difluorometoxi-4-nitrobenceno
(preparada a partir del fenol correspondiente siguiendo el
procedimiento esbozado en WO9749710A1; 2,68 g, 10 mmoles),
piperazina (1,12 g, 13 mmoles), carbonato de potasio (2,07 g, 15
mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,03 g, 0,1 mmoles) y
dimetilsulfóxido seco (20 mL) se calentó en nitrógeno a 120ºC
durante 3 h. El producto se añadió a agua (100 mL) y ácido
clorhídrico 6M (10 mL, 60 mmoles), se lavó con acetato de etilo
hasta que los lavados se volvieron incoloros y la capa acuosa se
alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio 5 M (20 mL, 100
mmoles). La extracción con acetato de etilo (3x con 50 mL), el
secado (sulfato de sodio) y la evaporación dio el producto en forma
de un aceite viscoso de color naranja. RMN H1 (CDCl_{3}) 8,00 (m,
1H) 7,92 (m, 1H) 6,93 (m,1H) 6,47 (t, J = 73,6, 1H) 3,18 (m, 2H)
2,98 (m, 2H) 2,54 (s, 1H).
El producto anterior (1,64 g, 6 mmoles) se
disolvió en tetrahidrofurano seco (25 mL) y se añadió dicarbonato
de di-t-butilo (1,26 g, 6
mmoles). Después de agitar durante la noche la mezcla se evaporó y
el sólido de color naranja resultante se recristalizó en acetato de
etilo dando el producto final. RMN H1 (CDCl_{3}) 8,03 (m, 1H)
7,93 (m, 1H) 6,48 (t, 1H) 3,53 (m, 2H) 3,15 (m, 2H) 1,42 (s,
9H).
Obtenido mediante hidrogenación sobre
Pd-C al 10% del nitrocompuesto correspondiente en
etanol. RMN H1 (CDCl_{3}) 7,73 (m, 1H) 6,56 (t, 1H) 6,42 (m, 2H)
3,46 (m, 2H) 2,80 (m, 2H) 1,40 (s, 9H).
Esquema general
D
Método general
D
Preparado según un procedimiento ligeramente
modificado de la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.331.845. Una
mezcla de 4-nitrofenilpiperazina (2,1 g, 10 mmoles),
hidrogenocarbonato de sodio (2,5 g, 30 mmoles), hidrocloruro de
N,N-dimetil-N-(3-cloropropil)amina
(1,9 g, 12 mmoles) en isopropanol (80 mL) se calentó a 80ºC durante
18 h. La mezcla se dejó enfriar después, el sólido se separó
mediante filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida.
Se añadió acetato de etilo (aprox. 200 mL) y el residuo se lavó con
salmuera saturada dos veces (50 mL cada vez). La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El compuesto bruto se purificó en columna, eluyendo con
diclorometano/metanol 9/1 (conteniendo el 1% de
N,N-dimetiletilamina) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco. RMN H1
(CDCl_{3}, 400 MHz): 1,6 (2H, m); 2,15 (6H, s); 2,25 (2H, m); 2,35
(2H, m); 2,5-2,55 (4H, m); 3,35-3,4
(4H, m); 6,75 (2H, d, J 8 Hz); 8,05 (2H, d, J 8 Hz)
MS:293,248.
Una solución de
4-(4-(3-dimetilaminopropil)piperazino)nitrobenceno
(1,5 g) en metanol (50 mL) se hidrogenó a presión atmosférica sobre
Pd (5% sobre carbono) (0,3 g; 50% de contenido de agua) durante 4 h.
El catalizador se separó mediante filtración y el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color pardo RMN H1 (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,65
(2H, m); 2,15 (6H, s); 2,25 (2H, m); 2,35 (2H, m);
2,5-2,55 (4H, m); 2,95-3,05 (4H, m);
6,55 (2H, d, J 7 Hz); 6,75 (2H, d, J 7 Hz) MS: 263,
218.
El
4-(4-(3-clorobencil)piperazino)nitrobenceno
(3 g, 9 mmol, preparado como en el método general) se disolvió en
etanol (100 mL). Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (10,1
g, 45 mmoles) y la reacción se calentó a 80ºC durante 66 h. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se preparó una
solución saturada (200 mL) de sal de Rochelle (tartrato de sodio y
potasio), y se añadió NaHCO_{3} sólido a esto hasta que no se
pudo disolver más. Se añadió acetato de etilo (200 mL) al
recipiente, seguido de la mezcla de reacción. La solución se agitó
después hasta que se aclaró. Las fases se separaron, y la capa
acuosa se lavó con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre
sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar el compuesto del
título. RMN H1 (CDCl_{3}, 400 MHz): 2,5-2,55 (4H,
m); 2,95-3,05 (4H, m); 3,47 (2H, s);
6,5-6,6 (2H, m); 6,7-6,8 (4H, m);
7,15-7,25 (4H,m); MS: 302, 304.
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Esquema general
E
\newpage
Método general
E
Se cargó cloruro de
3-nitrobenzoilo (2 g, 10,77 mmoles) en un matraz de
fondo redondo, colocado en una atmósfera de N_{2} y se disolvió
en diclorometano anhidro (10 mL). La mezcla se enfrió a 0ºC y se
añadió N,N-dimetiletilendiamina (0,98 mL,
8,98 mmoles) a la reacción. La reacción se dejó templar a la
temperatura ambiente y se dejó agitando durante 18 h. Al cabo de 18
h la reacción había dado un precipitado que se aisló mediante
filtración y se lavó con diclorometano para dar 2,28 g de un sólido
de color blanco, que se repartió entre diclorometano y una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se eliminó a
presión reducida y la capa acuosa se volvió a extraer después con
diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. MS: 193, 238; RMN H1 (400 MHz, dmso-d6):
2,19 (6H, s), 2,42 (2H, t, J 6,8 Hz), 3,39 (2H, q, J
12,4 Hz, 6,7 Hz), 7,78 (1H, t, J 7,9 Hz), 8,29 (1H, ddd,
J 7,9 1,8, 1,1 Hz), 8,38 (1H, ddd, J 8,1 Hz, 2,3, 1,0
Hz), 8,68 (1H, t, J 1,8 Hz), 8,81 (1H, t, J 5,7
Hz).
Se cargó paladio sobre carbono (200 mg, 10% p/p)
en un matraz de tres cuellos y se añadió etanol (1 mL). Este se
equipó después con una toma de tres vías con balón. El matraz se
colocó después a vacío, luego se purgó con nitrógeno, esto se
repitió dos veces más. La amida (2,0 g, 8,4 mmoles) se disolvió en
etanol (20 mL), esto se añadió después a la reacción. La reacción
se colocó después placed a vacío y se purgó con nitrógeno tres
veces más. Después se colocó a vacío de nuevo y luego se purgó con
hidrógeno, esto se repitió una vez más dejando el balón lleno de
hidrógeno. La reacción se dejó a la temperatura ambiente durante la
noche en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró
después a través de un tapón de celite lavando con etanol. Los
productos filtrados se combinaron y el disolvente se eliminó para
dar un aceite incoloro claro. MS: 208; RMN H1 (400 MHz,
CDCl_{3}): 2,22 (6H, s), 2,27 (2H, t, J 5,9 Hz), 3,45 (2H,
q, J 11,6, 5,3 Hz), 6,71 (1H, ddd, J 7,9, 2,4, 1,0
Hz), 6,85 (1H, s ancho), 7,0-7,15 (3H, m).
Esquema general
F
Método general
F
Se disolvió 4-piperidinometanol
(10 g, 87 mmoles) en formiato de metilo (7 mL, 113 mmoles) 0ºC, y se
mantuvo a esta temperatura durante 30 min, después se dejó que
subiera 20ºC y se agitó durante 90 min. Se añadió hidróxido de
sodio sólido (0,87 g, lentejas) y la mezcla se dejó durante la
noche. Se añadió diclorometano, el NaOH se eliminó mediante
filtración y la solución se trató con HCl 1 M en éter (10 mL). La
mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto.
RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 0,85-1,1 (2H, m);
1,55-1,85 (3H, m); 2,5-2,7 (1H, m);
2,95-3,1 (1H, m); 3,3 (2H, d, J 7 Hz);
3,6-3,7 (1H, m); 4,1-4,3 (1H, m); 8
(1H, s).
Se disolvieron 4-nitroguayacol
(2 g, 11,8 mmoles),
N-formil-4-piperidinometanol
(1,13 g, 7,89 mmoles) y trifenilfosfina soportada en polímero (3
mmol/g, 3,94 g, 11,8 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (30
mL). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota
azodicarboxilato de diisopropilo (2,33 mL, 11,8 mmoles). La mezcla
se agitó a 0ºC durante 30 min, después a 20ºC durante la noche. La
resina se separó mediante filtración, se lavó con diclorometano,
después metanol y el producto filtrado se evaporó para dar un aceite
de color naranja oscuro. El aceite se recogió en diclorometano, se
lavó con NaOH 2 M, HCl 2 M, después salmuera, se secó y se evaporó
dando un aceite de color pardo pálido. Este se recogió en acetato
de etilo: hexano 50:50, se filtró a través de celite, el producto
filtrado se evaporó, se recogió en acetato de etilo y se lavó
adicionalmente con NaOH 1 M. La capa orgánica se separó, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó a presión reducida
y el residuo se introdujo en una columna en acetato de etilo:hexano
50:50 para eliminar las impurezas. El producto se hizo eluir
después con diclorometano:metanol 9:1 para dar un aceite de color
amarillo, que cristalizó al enfriarse. RMN H1 (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,15-1,3 (2H, m);
1,85-1,9 (1H, m); 2,6-2,7 (1H, m);
3-3,1 (1H, m); 3,7-3,8 (1H, m); 4,0
(2H, d, J7 Hz); 4,15-4,25 (1H, m); 7,2 (1H,
d, J 8 Hz); 7,75 (1H, d, J2 Hz); 7,9 (1H, dd,
J2 y 8 Hz); 8 (1H, s).
Una suspensión de
N-formil-4-(2-metoxi-4-nitrofenoximetil)piperidina
(1,24 g, 4,2 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) en nitrógeno se
agitó mientras se añadía la solución de borano (8,4 mL de una
solución 1M en THF) después se calentó a 60ºC durante 2 h. Se
añadieron solución de borano adicional (hasta un total de 5
equivalentes) y 20 mL de tetrahidrofurano (20 mL) y la mezcla se
calentó durante la noche. La mezcla se enfrió, se añadió metanol
(25 mL) cuidadosamente seguido de diclorometano. La mezcla se lavó
después con salmuera, NaOH 2 M, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en metanol, se
añadieron unas pocas gotas de ácido acético y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 días. La evaporación del disolvente y la
cromatografía en diclorometano:metanol 9:1 conteniendo el 1% de
trietilamina proporcionó el producto en forma de un sólido de color
pardo. RMN H1 (400 MHz, dmso-d_{6}):
1,4-1,5 (2H, m); 1,85-2 (3H, m);
2-2,1 (2H, m); 2,8-3 (2H, m); 4,05
(3H, s); 4,15 (2H, d, J 7 Hz); 7,35 (1H, d, J 8 Hz);
7,9 (1H, d, J 2 Hz); 8,05 (1H, dd, J 2 y 8 Hz).
La reducción catalítica sobre Pd (C al 10%) en
EtOH produjo la anilina en forma de un sólido de color
rojo-pardo. RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}):
1,3-1,5 (2H, m); 1,7-1,9 (3H, m);
2-2,1 (2H, m); 2,9-3 (2H, m); 3,4
(2H, s ancho); 3,7 (2H, d, J 7 Hz); 3,75 (3H, s); 6,15 (1H,
dd, J 1 y 7 Hz); 6,25 (1H, d, J 1 Hz); 6,65 (1H, d,
J 7 Hz).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Método general
A
Se sometió a reflujo
2-clorobenzimidazol (28,2 g, 185 mmoles) con
2,6-dimetilanilina (278 mmol, 34 mL) durante 24 h.
La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida
para dar un residuo oleoso que se trituró en acetato de etilo
(aprox. 100 mL) para dar un sólido de color blanquecino (en forma de
la sal HCl). RMN H1 (400 MHz, D_{2}O): 2,13 (6H, s);
7,15-7,3 (7H, m); MS: 238 [MH+].
Una mezcla de
4-cloro-2-metiltiopirimidino-5-carboxilato
de etilo (12,5 g, 54 mmoles), hidrocloruro de
2-(2,6-dimetilfenilamino)benzimidazol (13,5
g, 49 mmoles) y base de Hunig (17,6 mL, 102 mmoles) en tolueno (30
mL) se sometió a reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo se recogió diclorometano (aprox. 200
mL - no completamente soluble) y se lavó
con HCl 2N dos veces (aprox. 70 mL cada vez) después salmuera dos
veces (aprox. 70 mL cada vez). El residuo se disolvió después
completamente calentando, después se concentró a aprox. 100 mL. El
producto se recogió mediante filtración y se lavó tres veces con un
poco de diclorometano para dar un sólido amorfo de color blanco.
RMN H1 (400 MHz, D_{2}O): 2,3 (6H, s); 3,0 (3H, s);
7,2-7,3 (2H, m); 7,5-7,7 (3H, m);
7,8 (1H, m); 8,75 (1H, m); 9,5 (1H, s); MS: 388[MH+].
La
6-(2,6-dimetilfenil)-2-metiltiobenzo[4,5]imidazolo[1,2-a]pirimido[5,6e]-pirimidin-5-ona
(2 g, 5,16 mmoles) se suspendió en cloroformo (50 mL) y se añadió
gota a gota una solución de ácido
m-cloroperoxibenzoico (2,79 g, 11,3 mmol
suponiendo una pureza del 70%) en 50 mL cloroformo
pre-secado sobre MgSO_{4} antes de la adición al
sulfuro). La mezcla se agitó durante 15 h, después se añadieron 1,5
mL de dimetilsulfóxido y la mezcla se agitó durante 1 h adicional.
Se añadió agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa de
cloroformo se lavó de nuevo con agua (10 mL) y después con
NaHCO_{3} saturado (dos veces, 20 mL cada vez) y finalmente con
salmuera. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar una
sustancia bruta en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (400
MHz, D_{2}O): 2,1 (6H, s); 3,5 (3H, s); 7,2-7,5
(5H, m); 7,6 (1H, m); 8,6 (1H, m); 9,6 (1H, s); MS: 420 [MH+].
La sulfona (1,0 g, 2,4 mmoles) se pesó en un
tubo sellado, seguido de la anilina (0,47 g, 2,6 mmoles). Se añadió
isopropanol (30 mL) a los otros componentes en el tubo sellado. Se
pesó ácido trifluoroacético (0,60 g, 4,8 mmoles) en un vial de
vidrio y se transfirió al tubo sellado. El vial se lavó con
isopropanol (5 mL), que también se añadió a la mezcla
anterior. El tubo se lavó con un chorro de nitrógeno durante 2 min,
se equipó con una tapa roscada y se calentó a 85ºC durante 15 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, el
isopropanol se evaporó y la sustancia bruta, en forma de un sólido
de color verde, se recogió en diclorometano (30 mL). La solución en
diclorometano se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio
(10 mL, 1M) y la solución acuosa alcalina se extrajo con
diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para
dar un sólido de color blanco. La purificación se logró eluyendo
sobre sílice de una solución de diclorometano y metanol (95:5). El
compuesto esperado se aisló en forma de un sólido de color blanco.
RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}) 9,23 (1H, s), 8,32 (1H, m), 7,71 (1H,
m), 7,65 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,25
(2H, m), 7,04 (2H, m), 4,11 (2H, m ancho), 2,53 (2H, m ancho), 2,31
(6H, s), 2,14 (6H, s), 2,04 (2H, m ancho).
La sulfona (3,8 g, 9,0 mmoles) se pesó en un
tubo sellado, seguido de la anilina (1,8 g, 10,0 mmoles). Después
se añadió isopropanol (75 mL) a los otros componentes y el tubo se
lavó con un chorro de nitrógeno durante 2 min, se equipó con una
tapa roscada y se calentó a 85ºC durante 15 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a la temperatura ambiente, el isopropanol se
evaporó y la sustancia bruta, en forma de un aceite de color verde
oscuro, se recogió en diclorometano (30 mL). La solución en
diclorometano se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio
(15 mL, 1M) y la solución acuosa alcalina se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para
dar un aceite de color verde oscuro. La purificación se logró
eluyendo sobre sílice de una solución de diclorometano y metanol
(9:1). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de
color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}) 9,22 (1H, s), 8,35 (1H,
m), 7,78 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,35
(2H, m), 7,25 (2H, m), 7,06 (2H, m), 3,31 (4H, m ancho), 2,63 (4H,
m ancho), 2,40 (3H, s), 2,15 (6H, s).
Método general
B
El
4-cloro-2-metiltiopirimidinocarboxilato
de etilo (10,0 g, 0,043 moles) y fenilendiamina (5,6 g, 0,051 moles)
se colocaron en un matraz de fondo redondo de 250 ml, seco junto
con base de Huenig (9,2 g, 0,064 moles) e isopropanol (100 mL). La
mezcla de reacción se calentó durante la noche a 50ºC. El
isopropanol se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano
(100 mL). La solución en diclorometano se lavó con salmuera (3 x 50
mL) y se secó sobre MgSO_{4} antes de la evaporación para dar un
sólido de color pardo-amarillo. La purificación
sobre sílice (diclorometano:MeOH 9:1) proporcionó el producto en
forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}):
1,3 (3H, q, J 7 Hz); 2,3 (3H, s); 3,7 (2H, s ancho); 4,3 (2H,
q, J 7 Hz); 6,7-6,8 (2H, m);
7-7,05 (1H, m); 7,4-7,5 (1H, m); 8,7
(1H, s); 9,8 (1H, s).
El
4-(2-aminofenilamino)-2-metiltiopirimidino-carboxilato
de etilo (7,0 g, 0,023 mol) se añadió junto con isocianato de
2,6-dimetilfenilo (5,1 g, 0,035 mol) y eterato de
trifluoruro de boro (4,9 g, 0,035 mol) a un matraz de fondo redondo
de 500 mL. Se añadió THF anhidro (200 mL) y la mezcla se calentó a
50ºC durante la noche. Se formó un precipitado denso de color
blanco que se recogió mediante filtración a presión reducida lavando
con hexano.
El
4-(2-(3-(2,6-dimetilfenil)ureido)fenilamino)-2-metiltiopirimidino-carboxilato
de etilo (9,5 g, 0,021 mol) se añadió a un matraz de fondo redondo
de 250 mL seco junto con oxicloruro de fósforo (60 mL). La
suspensión resultante se calentó a 100ºC y se formó una solución de
color naranja oscuro. La temperatura se bajó a 80ºC y la reacción
se dejó agitando durante la noche, después se elaboró como sigue: El
recipiente de reacción se colocó en un baño de hielo y se añadió
lentamente una mezcla de agua/hielo, con agitación vigorosa. Cuando
cesó la evolución de calor, la solución ácida resultante se dejó
enfriar a la temperatura ambiente antes de la extracción con
diclorometano (3 x 75 mL). La capa de diclorometano se lavó con
salmuera (1 x 30 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
presión reducida. El sólido obtenido se lavó con mezcla fría de
diclorometano y hexano (3:7, \sim2 x 10 mL) en un embudo
Buechner.
Buechner.
\newpage
Método general
C
Una solución de etilendiamina (15 mL, 13,49 g)
en éter t-butilmetílico (100 mL) se agitó en
nitrógeno a-70ºC mientras se añadía gota a gota, a
lo largo de 15 min, una solución de isocianato de
2,6-dimetilfenilo (4,22 g, 0,0288 moles) en éter
t-butilmetílico (60 mL). Después de agitar
durante 2 h a 20ºC el sólido incoloro se recogió rápidamente y se
lavó bien con éter t-butilmetílico. El sólido
se agitó con ácido clorhídrico 1 M (100 mL) durante 30 min, se
filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se descartó. El
producto filtrado se evaporó, el residuo se llevó a ebullición con
isopropanol después se evaporó de nuevo para dar la sal
hidrocloruro del producto.
La
N-(2-aminoetil)-N'-fenilurea
(1,22 g, 5 mmoles),
4-cloro-2-metiltiopirimidino-5-carboxilato
de etilo (1,16 g, 5 mmoles), diisopropiletilamina (2,58 g, 20
mmoles) y acetonitrilo (40 mL) se agitaron y se calentaron en un
tubo sellado a 80ºC después de sacudirlo cuidadosamente. Al cabo de
30 min el sólido se recogió, se lavó bien con acetonitrilo y se
secó al aire dando un sólido incoloro. RMN H1 (DMSO) 8,68 (s, 1H)
8,51 (s ancho, 1H) 7,62 (s, 1H) 7,13 (m, 3H) 6,29 (s ancho, 1H)
4,40 (q, J = 7,4, 2H) 3,72 (m, 2H) 2,61 (s, 3H) 2,24 (s, 6H) 1,42
(t, J = 7,4, 3H).
La
N-(2-(5-etoxicarbonil-2-metiltiopirimidin-4-il)aminoetil)-N'-(2,6-dimetilfenil)urea
(2,37 g, 5,87 mmoles) se agitó y se calentó con cloruro de fosforilo
(40 mL) a reflujo durante la noche. El producto se evaporó y el
residuo gomoso incoloro se sacudió con diclorometano (100 mL) y una
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 mL) hasta que
no hubo más evolución de gas. La capa orgánica al reposar depositó
un sólido que se recogió y se lavó dos veces con porciones de 5 mL
diclorometano. La sustancia de partida sólida se descartó y el
producto filtrado se evaporó dando un producto en forma de un
sólido de color blanco. RMN H1 (CDCl_{3}) 8,84 (s, 1H) 7,26 (m,
1H) 7,17 (m, 2H) 4,23 (t, J = 8,6, 2H) 4,01 (t, J = 8,6, 2H) 2,61
(s, 3H) 2,17 (s, 6H).
El compuesto anterior (46 mg, 0,135 mmoles) se
suspendió en 2 mL de cloroformo y se trató con una solución seca de
ácido 3-cloroperoxibenzoico (70% -
73 mg, 0,298 mmoles) en 2 mL de cloroformo. Después de
agitar durante la noche, se añadió dimetilsulfóxido (40 \muL), se
agitó durante 1 h y se dejó durante la noche. La solución se lavó
dos veces con porciones de 2 mL de una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio) y el 80% de
la solución se evaporó dando cristales de color amarillo que se
utilizaron en la siguiente fase. RMN H1 (CDCl_{3}) 9,11 (s, 1H)
7,28 (m, 1H) 7,19 (m, 2H) 4,32 (t, J = 8,8, 2H) 4,07 (t, J = 8,8,
2H) 3,39 (s, 3H) 2,18 (s, 6H).
El compuesto anterior (0,108 mmoles) se trató
con una solución de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
(21 mg, 0,148 mmoles) en 3 mL de isopropanol y se calentó a 80º
durante 1 h. La solución se evaporó, se disolvió en diclorometano y
se sometió a cromatografía sobre 6 mL de sílice, previamente se lavó
con una solución al 5% de trietilamina en diclorometano y se hizo
eluir con metanol al 4%/diclorometano al 96%. El producto se obtuvo
en forma de una goma de color amarillo verdoso. RMN H1 (CDCl_{3})
8,80 (s, 1H) 7,53 (m 3H) 7,24 (m, 1H) 7,16 (m, 2H) 6,95 (m, 1H)
4,20 (m, 2H) 3,98 (m, 2H) 3,23 (m, 3H) 2,65 (m, 5H) 2,33 (m, 4H)
2,18 (s, 6H).
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando las síntesis de carboxamida anterior:
Método
LC
A menos que se indique lo contrario todos los
análisis LC se organizaron en un sistema Waters 2790 con una
columna (100 x 2 mm) de fase reversa Phenomenex Luna C_{8}
(3\mu) manejada con una velocidad de flujo de 1,00 mL/min.
En la fase móvil se utilizaron el disolvente A
(H_{2}O/TFA al 0,1%) y el disolvente B (CH_{3}CN/TFA al 0,1%)
con un gradiente de 9,5 min de CH_{3}CN del 5% al 95%. El
gradiente estuvo seguido de un retorno de 0,2 min a CH_{3}CN al
5% y un enrase a 3,8 min. Los picos de interés eluyeron sobre los
perfiles de LC a los tiempos indicados.
Método
LC-MS
- 1.
- Los análisis LCMS se organizaron en un sistema Micromass Single Quadrupole LCMS que comprendía una columna de fase reversa Agilent HP-1100 LC con Hypersil BDS C_{18} (5\mu) (2,1 x 50 mm)) manejada con una velocidad de flujo de 1,00 mL/min.
- 2.
- En la fase móvil se utilizaron el disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y el disolvente B (CH_{3}CN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 2,1 min de CH_{3}CN del 0% al 95%. El gradiente estuvo seguido de un retorno de 0,2 min a CH_{3}CN al 0% y un enrase de 0,1 min.
- 3.
- Los picos de interés eluyeron sobre los perfiles de LC a los tiempos indicados.
A no ser que se indique lo contrario todos los
espectros de RMN H1 se organizaron en un instrumento Bruker Avance
400 MHz. Todos los protones observados son referidos como partes por
millón (ppm) campo bajo del trimetilsilano (TMS) u otra referencia
interna en el disolvente apropiado indicado.
Los siguientes ensayos se pueden emplear para
determinar el grado de actividad de un compuesto como inhibidor de
una proteína cinasa. Los compuestos descritos en la presente memoria
han sido probados en uno o más de estos ensayos, y han mostrado
actividad. Se probaron los compuestos representativos de la
invención y se encontró que mostraban valores de al menos < 10
\muM en cada uno de los ensayos descritos, demostrándose y
confirmándose así la utilidad de los compuestos de la invención
como inhibidores de la proteína cinasa y en la profilaxis y el
tratamiento de las enfermedades inmunitarias, los trastornos
hiperproliferativos, etc.
El ensayo HTRF de LCK comienza con LCK en
presencia de ATP que fosforila el péptido Gastrina biotinilado. La
reacción se incuba durante 90 min. Para sofocar se añaden los
reactivos de detección del ensayo que detienen la reacción
diluyendo la enzima y quelan los metales debido a la presencia de
EDTA. Una vez añadidos los reactivos de detección el ensayo se
incuba durante 30 minutos para permitir el equilibrado de los
reactivos de detección.
El ensayo HTRF de LCK comprende 10 \muL de
compuesto en DMSO al 100%, - 15 \muL de ATP y Gastrina
biotinilada, y 15 \muL de LCK KD GST (225-509)
para un volumen final of 40 \muL. La concentración final de
gastrina es 1,2 \muM. La concentración final de ATP es 0,5 \muM
(Km ap = 0,6 \muM+/-0,1) y la concentración final de LCK es 250
pM. Las condiciones del tampón son las siguientes: HEPES 50 mM pH
7,5, NaCl 50 mM, MgCl 20 mM, MnCl 5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,5%.
El ensayo se sofoca y se detiene con 160 \muL
de reactivo de detección. Los reactivos de detección son los
siguientes: Tampón elaborado con Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM,
EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween 20 al 0,1%. Antes de la lectura se
añadió a este tampón Estreptavidina-aloficocianina
(SA-APC) a una concentración final en el ensayo de
0,0004 mg/mL, y Ab anti-fosfotirosina etiquetado con
europio (Eu-anti-PY) a una
concentración final 0,025 nM.
La placa de ensayo se lee en Discovery o
RubyStar. El eu-anti-PY es excitado
a 320 nm y emite a 615 nm para excitar SA-APC que a
su vez emite a 655 nm. La proporción de SA-APC a 655
nm (excitada debido a la íntima proximidad de
Eu-anti-PY debido a la fosforilación
del péptido) al Eu-anti-PY libre a
615 nm producirá la fosforilación del sustrato.
Los ensayos para las otras cinasas se realizaron
de una manera similar a la descrita antes, variando las
concentraciones de enzima, sustrato peptídico, y ATP añadidas a la
reacción, dependiendo de la actividad específica de la cinasa y las
Km medidas para los sustratos.
Los siguientes compuestos muestran una actividad
mayor de 1 \muM en el Ensayo HTRF de la Cinasa LCK:
4-(4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)fenil)-1-piperazinocarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
2-((3,4-bis(metiloxi)-5-((2-(4-metil-1-piperazinil)etil)-oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,4-bis(metiloxi)-5-((3-(4-metil-1-piperazinil)-propil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((2-(1-piperidinil)etil)-oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((2-(4-metil-1-piperazinil)-etil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((2-(4-morfolinil)etil)oxi)-fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)-propil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((2-((1-metiletil)amino)etil)oxi)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((2-(1-piperidinil)etil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((2-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)etil)-oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)-fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)
pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-((2-(dimetilamino)etil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-((3-(dietilamino)propil)oxi)-3-fluorofenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-((3-(dimetilamino)propil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-((3-clorofenil)metil)-1-piperazinil)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)
pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1-piperazinil)-fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-(3-(dimetilamino)propil)-1-piperazinil)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-(ciclohexilmetil)-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-((1R)-1-feniletil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-((1S)-1-feniletil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(2,4,6-triclorofenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(pentafluorofenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-(4-(4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)fenil)-1-piperazinil)acetamida;
3-((4-(4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)fenil)-1-piperazinil)metil)-benzonitrilo;
6-(2,6-diclorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-difluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((2-metil-4-((3-(1-piperidinil)-propil)oxi)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((2-metil-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-((3-(1-piperidinil)propil)-oxi)fenil)amino)
pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-((3-(4-metil-1-piperazinil)-propil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-(((1-metil-4-piperidinil)metil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-(((2R)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-((2-(1-metil-4-piperidinil)etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-((2-(4-metil-1-piperazinil)etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxil)-4-(1-piperazinil)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3,4,5-tris(metiloxi)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((2-(1-piperidinil)-etil)oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((2-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)etil)-oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((2-(4-metil-1-piperazinil)etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((3-(1-piperidinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((3-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(((2R)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)-oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-((1-metiletil)amino)etil)-oxi)-3-(metiloxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-((1-metiletil)amino)-etil)oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(1-metil-4-piperidinil)etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(1-piperidinil)etil)oxi)-fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)etil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(4-metil-1-piperazinil)-etil)oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(4-morfolinil)-etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(metilamino)etil)-oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((3-(1-piperidinil)-propil)oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((3-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)propil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(1-piperazinil)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]-pirimido
[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-((3-(metiloxi)fenil)metil)-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)-3-(metiloxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(2-(metiloxi)etil)-l-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo
[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona;
6-(2-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(3-(metiloxi)fenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(3-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(3-metilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(4-(metiloxi)fenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(4-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(4-metilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(5-cloro-2-(metiloxi)fenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
N-(2-(dietilamino)etil)-3-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)-N-metilbenzamida;
N-(2-(dietilamino)etil)-4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)-N-metilbenzamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-3-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)benzamida;
y
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)benzamida.
El propósito de este ensayo es probar la
potencia de los inhibidores de la activación de las células T en un
modelo in vitro de estimulación alogénica de células T. Se
incuban linfocitos de sangre humana periférica (hPBL; 2 x
10^{5}/pocillo) con células B linfoblastoides (línea celular JY; 1
x 10^{5}/pocillo) tratadas con mitomicina C como estimuladores
alogénicos en presencia o ausencia de diluciones de compuesto
inhibidor potencial en placas para el cultivo de tejido de fondo
redondo de 96 pocillos. Estos cultivos se incuban a 37ºC en
CO_{2} al 5% durante un total de 6 días. La respuesta
proliferativa de hPBL se mide mediante la incorporación de
timidina-H^{3} durante la noche entre los días 5 y
6 del comienzo del cultivo. Las células se cosechan sobre filtros
de fibra de vidrio y se analiza la incorporación de la
timidina-H^{3} al ADN mediante un contador de
centelleo líquido.
El propósito de este ensayo es probar el efecto
antiproliferativo/citotóxico general de los compuestos sobre la
línea de células T humanas Jurkat. Se cultivan en placa células
Jurkat (1 x 10^{5}/pocillo) en placas para el cultivo de tejido
de fondo redondo de 96 pocillos con o sin diluciones de compuesto y
se cultivan durante 72 horas a 37ºC en CO_{2} al 5%. El número de
células viables se determina durante las últimas 4 h de cultivo
añadiendo 10 \mul/pocillo de colorante WST-1. La
conversión de WST-1 cuenta con el transporte de
electrones mitocondrial activo para la reducción del colorante de
tetrazolio. La conversión del colorante se lee mediante DO a
450-600 nm.
El propósito de este ensayo es probar la
potencia de los inhibidores del receptor de células T (TCR; CD3) y
de la ruta de señalización CD28 en células T humanas. Las células T
se purifican de linfocitos de sangre humana periférica (hPBL) y se
preincuban con o sin compuesto antes de la estimulación con una
combinación de anticuerpo anti-CD3 y
anti-CD28 en placas para el cultivo de tejidos de 96
pocillos (1 x 10^{5} células T/pocillo). Las células se cultivan
durante \sim20 h a 37ºC en CO_{2} al 5%, después se cuantifica
la IL-2 secretada en el sobrenadante mediante ELISA
de citocina (Pierce/Endogen). A las células que quedaban en los
pocillos se les aplicaron después pulsos de
timidina-H^{3} durante la noche para evaluar la
respuesta proliferativa de las células T. Las células se cosechan
sobre filtros de fibra de vidrio y se analiza la incorporación de
timidina-H^{3} al ADN mediante un contador de
centelleo líquido. Con fines comparativos, se pueden utilizar ácido
forbol-mirístico (PMA) e ionóforo de calcio
combinados para inducir la secreción de IL-2 desde
las células T purificadas. Se pueden probar los compuestos
inhibidores potenciales en cuanto a la inhibición de esta respuesta
como se ha descrito antes para los anticuerpos
anti-CD3 y-CD28.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar diferentes trastornos y/o enfermedades
relacionadas con la actividad cinasa, como se ha descrito en la
presente memoria. Por ejemplo, para el tratamiento de las
enfermedades mediadas por Lck y otras enfermedades enumeradas antes,
los compuestos de la presente invención se pueden administrar
oralmente, parenteralmente, mediante pulverización de inhalación,
rectalmente, o tópicamente en formulaciones de dosificación
unitaria que contienen portadores, coadyuvantes, y vehículos
farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral
según se ha utilizado en la presente memoria incluye, técnicas
subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraesternal, técnicas de
infusión o intraperitonealmente.
Se desea que el tratamiento de las enfermedades
y trastornos de la presente memoria incluya también la
administración profiláctica de un compuesto de la invención, una
sal farmacéutica o derivado del mismo, o una composición
farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal,
preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano) que se
cree que tiene la necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por
ejemplo, para el dolor, la inflamación y similares.
Mientras sea posible administrar un compuesto de
la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto
administrado normalmente estará presente como ingrediente activo en
una composición farmacéutica. Así, en otra realización de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de esta invención combinado con un portador
farmacéuticamente aceptable, entre los que se incluyen diluyentes,
excipientes y similares como se ha descrito en la presente memoria.
Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una
cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una cantidad de
dosificación efectiva de un compuesto de la invención. Una cantidad
de dosificación efectiva de un compuesto de la invención incluye
una cantidad menor, igual o mayor que una cantidad efectiva del
compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se
requiere administrar una cantidad efectiva del compuesto, o
alternativamente, una composición farmacéutica multidosis, tal como
polvos, líquidos y similares, en la que se administra una cantidad
efectiva del compuesto administrando una porción de la
composición.
El régimen de dosificación para tratar las
enfermedades mediadas por Lck y otras enfermedades enumeradas antes
con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta
invención está basado en una variedad de factores, incluyendo el
tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, la condición médica
del paciente, la gravedad de la condición, la ruta de
administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el régimen de
dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar
rutinariamente utilizando métodos normalizados. Niveles de
dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kg de
peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a
10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg
son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente
memoria.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta
invención pueden ser transformados según métodos farmacéuticos
convencionales para producir agentes medicinales para la
administración a pacientes, incluyendo humanos y otros
mamíferos.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de una cápsula, una
tableta, una suspensión, o líquida. La composición farmacéutica es
elaborada preferiblemente en forma de una unidad de dosificación
conteniendo una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo,
puede contener una cantidad de ingrediente activo de
aproximadamente 1 a 2,000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a
500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una
dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar
ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros
factores, per, una vez más, se puede determinar utilizando métodos
rutinarios.
El ingrediente activo también se puede
administrar mediante inyectables en forma de una composición con
portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua.
El régimen de dosificación parenteral diario será de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal
total, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10
mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, tales como las
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden
formular según se sabe utilizando agentes dispersantes o humectantes
y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril
puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un
diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por
ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear
están el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de
cloruro de sodio. Por añadidura, se emplean convencionalmente
aceites fijados estériles como disolvente o medio suspensor. Para
este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando, incluyendo
mono- o diglicéricos sintéticos. Además, los ácidos
grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación
de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal
del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero
líquidos a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirán en
el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo
de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada
de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la
administración tópica, los ingredientes activos pueden comprender
del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo, del 1% al 2% en peso de la
formulación, si bien puede comprender tanto como el 10% p/p, pero
preferiblemente no más del 5% p/p, y muy preferiblemente del 0,1% al
1% en peso de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas adecuadas para la penetración a
través de la piel (v.g., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o
pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído, o
nariz.
\newpage
Para su administración, los compuestos de esta
invención se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes
apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos
se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres
celulósicos de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato
de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de
ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio,
polivinil-pirrolidina, y/o poli(alcohol
vinílico), y formar en tabletas o encapsular para la administración
convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención se
pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol,
propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite
de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y/o
diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración
son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o
diluyente puede incluir sustancias de acción retardada, tales como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con
una cera, u otras sustancias conocidas en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
elaborar en forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o
supositorios) o en forma líquida (v.g., soluciones, suspensiones, o
emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a
operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización
y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como
conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes,
tampones etc.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras,
polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación, el compuesto
activo se puede mezclar al menos con un diluyente inerte tal como
sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación pueden
comprender también, como en la práctica normal, sustancias
adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las
cápsulas, las tabletas, y las píldoras, las formas de dosificación
también pueden comprender agentes tamponadores. Las tabletas y las
píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos
entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que
contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica,
tal como agua. Tales composiciones también pueden comprender
coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes,
aromatizantes, y perfumantes.
Si bien los compuestos de la invención se pueden
administrar como el único agente farmacéutico activo, en una
composición, estos (o la composición) también se pueden utilizar
combinados con uno o más compuestos de la invención, o con otros
agentes, según será apreciado por aquellos que tienen un
conocimiento práctico normal en la técnica. Cuando se administran
combinados, los agentes terapéuticos se pueden formular como
composiciones separadas que se administran al mismo o a diferentes
tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una
sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la
invención y no se desea limitar la invención a los compuestos
descritos. Se desea que las variaciones y cambios, que son obvios
para un experto en la técnica estén dentro del alcance y la
naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (20)
1. Un compuesto de Fórmula I
o una sal o derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
X es N o CH;
Y es NH, N(CN), O o S;
L es una cadena de 4 átomos constituida por
átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con 0 o 1 grupos
R^{3} y la cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{1} se selecciona entre
-R^{11},
-R^{11}-R^{12},-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24},
-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{24},
-R^{22}-R^{23}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{22}-R^{24}
y
-R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{3} se selecciona entre
-R^{32}, -R^{34}, -R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
-R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O) -,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -N(R^{a}) C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a} )-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{2})- o -NR^{2}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -N(R^{a}) C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a} )-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{2})- o -NR^{2}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{14} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{21} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)-,
OC(=O)N(R^{a}) -, -OC(=O)N(R^{a}S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a}), -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
OC(=O)N(R^{a}) -, -OC(=O)N(R^{a}S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a}), -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{24} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{32} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{33} es independientemente en cada caso
-C(=O) -, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{2})N(R^{2})-, -O-, -OC(=O) -,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) -, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{34} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, 0 y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, CN, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8},
C_{1-4}haloalquilo, halo, ciano, nitro, -(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}, -(alquilo
C_{2}-C_{6}) C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a},
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
X es N e Y es O.
3. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
L es una cadena de 4 átomos formada de átomos de C y N, donde la
cadena está sustituida con 0 o 1 grupos R^{3} y la cadena está
sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}.
4. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
R^{11} es fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina,
quinolina, isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina
o morfolina.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
R^{21} es fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina,
quinolina, isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina
o morfolina.
6. Un compuesto según la Reivindicación 1 de
Fórmula II
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
X es N o CH;
L es una cadena de 3 o 4 átomos constituida de
átomos de C y N, donde la cadena está sustituida con 0 o 1 grupos
R^{3} y la cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}
y
-R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24},
-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{24}-R^{22}-R^{23}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{21}-R^{24}
y
-R^{21}-R^{22}-R^{23}-R^{24},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{3} se selecciona entre
-R^{32}, -R^{34}, -R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
-R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O) -, -C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O) -,
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{14} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{21} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a} (alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O) O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a} (alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{24} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{32} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{33} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR^{a}-,
-C(=NR^{a})NR^{a}-, -O-. -OC(=O) -,
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-OC(=O)NR^{a}-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}
NR^{a}-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)N(R^{a})C(=O)NR^{a}-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O) -, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a}) -, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{34} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro,
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a},
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}NR^{a})C(=O)R^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}
-NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}.
\newpage
7. Un compuesto según la Reivindicación 1,
donde
X es N;
Y es O;
L es una cadena de 4 átomos formada de átomos de
C, donde la cadena está sustituida con 0 o 1 grupos R^{3} y la
cadena está sustituida adicionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21},
-R^{21}-R^{22},-R^{21}-R^{24},
-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{22}-R^{24},
-R^{21}-R^{23}-R^{24} y
-R^{21}-R^{23}-R^{24},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{3} se selecciona entre
-R^{32}, -R^{34}, -R^{32}-R^{34},
-R^{33}-R^{34},
-R^{33}-R^{32}-R^{34} y
-R^{32}-R^{33}-R^{34},
cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina
o morfolina;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-,
-OC(=O)N(R^{a})-, -O(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})_{2}-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})O-;
R^{14} es independientemente en cada caso un
anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9,
10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
átomos seleccionados entre N, O y S, con tal que la combinación de
átomos de O y S no sea mayor de 2, donde los átomos de carbono del
anillo están sustituidos con 0, 1 o 2 grupos oxo;
R^{21} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina
o morfolina;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O) -,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6}) O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a}) -, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6}) O-;
R^{24} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina,
morfolina, pirano, dioxano, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano
o ciclohexano;
R^{32} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{33} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -O(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -N(R^{a}) -,
-N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-
o-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})O-;
R^{34} es independientemente en cada caso
fenilo, naftileno, piridina, pirazina, triazina, quinolina,
isoquinolina, tiofeno, pirrol, pirrolidina, furano,
tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol, piperidina, piperazina,
morfolina, pirano, dioxano, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano
o ciclohexano;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, CN, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}, -(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a},
-OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a},
-O(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)OR^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
8. Un compuesto según la Reivindicación 7, donde
L es una cadena de 4 átomos no sustituida formada por átomos
de C;
R^{11} es a fenilo, naftileno, piridina,
pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina o tiofeno;
R^{14} es a fenilo, naftileno, piridina,
pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, tiofeno, pirrol,
pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiazol, oxazol, imidazol,
piperidina, piperazina, morfolina, pirano, dioxano, ciclopropano,
ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; y
R^{21} es fenilo, piridina, pirazina, triazina
o tiofeno.
9. Un compuesto según la Reivindicación 7, donde
R^{c} es independientemente en cada caso metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, ciano, nitro, -(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a},
-(alquilo C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -O(alquilo C_{2} -C_{6})NR^{a}R^{a}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R, -O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
-(alquilo C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -O(alquilo C_{2} -C_{6})NR^{a}R^{a}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R, -O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a}.
10. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene una Fórmula III
o una sal o derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
R^{1} se selecciona entre
-R^{11}, -R^{11}-R^{12},
-R^{11}-R^{14},
-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{12}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12},
-R^{11}-R^{13}-R^{14},
-R^{12}-R^{13}-R^{14},
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
-R^{11}-R^{13}-R^{12}-R^{14}, -R^{11}-R^{12}-R^{13}-R^{14}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{13}, -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{12}, -R^{11}-R^{14}-R^{12}-R^{14} y -R^{11}-R^{14}-R^{13}-R^{14}, cualquiera de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c};
R^{2} se selecciona entre
-R^{21}, -R^{21}-R^{22},
-R^{21}-R^{24} y
-R^{22}-R^{24}, cualquiera de los cuales está
sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{c};
R^{11} es independientemente en cada caso
fenilo, piridina o pirazina;
R^{12} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{13} es independientemente en cada caso
-C(=O) -, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-,
-OC(=O)N(R^{a})-, -O(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{2}) -,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})-,
-O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{2})-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-,
-N(R^{a})C(=O)O-,
-N(R^{a})C(=O)N(R^{a} )-,
-N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}-,
-N(R^{a})S(=O)_{2}N (R_{a})-,
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, o
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6}) O-;
R^{14} es fenilo, piridina, pirazina, tiofeno,
pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, piperidina,
piperazina, morfolina, ciclopropano, ciclopentano o ciclohexano;
R^{21} es fenilo, piridina o pirazina;
R^{22} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8};
R^{23} es independientemente en cada caso
-C(=O)-, -C(=O)O-,
-C(=O)N(R^{a})-,
-C(=NR^{a})N(R^{a})-, -O-, -OC(=O)-,
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a}) C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a} )-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6}) O-;
-OC(=O)N(R^{a})-, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2} -, -O(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})-, -O(alquilo C_{2}-C_{6})O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}N(R^{a})-, -S(=O)_{2}N(R^{a}) C(=O)-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)O-, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -N(R^{a})C(=O)-, -N(R^{a})C(=O)O-, -N(R^{a})C(=O)N(R^{a} )-, -N(R^{a})C(=NR^{a})N(R^{a})-, -N(R^{a})S(=O)_{2}-, -N(R^{a})S(=O)_{2}N(R^{a})-, -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6})N(R^{a})- o -NR^{a}(alquilo C_{2}-C_{6}) O-;
R^{24} es fenilo, piridina, pirazina, tiofeno,
pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, piperidina,
piperazina, morfolina, ciclopropano, ciclopentano o ciclohexano;
R^{a} es independientemente en cada caso H o
R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso
alquilo C_{1}-C_{8}, CN, fenilo o bencilo; y
R^{c} es independientemente en cada caso
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, ciano,
nitro, -(alquilo C_{2}-C_{6}) OR^{a},
-(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b},
-C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-OR^{a}, -O(alquilo C_{2}
-C_{6})NR^{a}R^{a}, -O(alquilo
C_{2}-C_{6})C(=O)NR^{a}R^{a},
-O(alquilo C_{2}-C_{6})OR^{a},
-SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},-NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=O)R^{b},
-N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a},
-N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}
o-NR^{a}(alquilo
C_{2}-C_{6})OR^{a}.
11. Un compuesto según la Reivindicación 1,
donde el compuesto se selecciona entre:
4-(4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)fenil)-1-piperazinocarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
2-((3,4-bis(metiloxi)-5-((2-(4-metil-1-piperazinil)etil)-oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,4-bis(metiloxi)-5-((3-(4-metil-1-piperazinil)-propil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((2-(1-piperidinil)etil)oxi)-fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((2-(4-metil-1-piperazinil)etil)-oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((2-(4-morfolinil)etil)oxi)-fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3,5-bis(metiloxi)-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((2-((1-metiletil)amino)etil)-oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((2-(1-piperidinil)etil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((2-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)etil)-oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)-fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)
pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((3-cloro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-((2-(dimetilamino)etil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-((3-(dietilamino)propil)oxi)-3-fluorofenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-((3-(dimetilamino)propil)oxi)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-((3-clorofenil)metil)-1-piperazinil)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)
pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1-piperazinil)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5';4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-(3-(dimetilamino)propil)-1-piperazinil)fenil)-amino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-(ciclohexilmetil)-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-((1R)-1-feniletil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-((1S)-1-feniletil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(2,4,6-triclorofenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-6-(pentafluorofenil)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
2-(4-(4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)fenil)-1-piperazinil)acetamida;
3-((4-(4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)fenil)-1-piperazinil)metil)-benzonitrilo;
6-(2,6-diclorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-difluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((2-metil-4-((3-(1-piperidinil)propil)oxi)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((2-metil-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)-fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-((3-(1-piperidinil)propil)oxi)fenil)amino)
pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)-amino)
pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-(((1-metil-4-piperidinil)metil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-(((2R)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-((2-(1-metil-4-piperidinil)etil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-((2-(4-metil-1-piperazinil)etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-(1-piperazinil)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-(metiloxi)-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3,4,5-tris(metiloxi)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((2-(1-piperidinil)-etil)oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((2-(4-(l-metiletil)-1-piperazinil)etil)-oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((2-(4-metil-1-piperazinil)etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((3-(1-piperidinil)-propil)oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((3-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido[5,4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-((3-(4-metil-1-piperazinil)propil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(((2R)-2-pirrolidinilmetil)-oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)-oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-((1-metiletil)amino)etil)-oxi)-3-(metiloxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido-[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-((1-metiletil)amino)-etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4';5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(1-metil-4-piperidinil)-etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(1-piperidinil)etil)-oxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)etil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(4-metil-1-piperazinil)-etil)oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(4-morfolinil)etil)oxi)-fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((2-(metilamino)etil)oxi)-fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((3-(1-piperidinil)propil)-oxi)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-((3-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)propil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(1-piperazinil)fenil)amino)-pirimido[5',4':5,6]-pirimido
[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-((3-(metiloxi)fenil)metil)-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)-3-(metiloxi)fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(2-(metiloxi)etil)-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona;
6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona;
6-(2-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(3-(metiloxi)fenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(3-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]-pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(3-metilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(4-(metiloxi)fenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)amino)pirimido-[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(4-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(4-metilfenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
6-(5-cloro-2-(metiloxi)fenil)-2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)pirimido[5',4':5,6]pirimido
[1,2-a]benzimidazol-5(6H)-ona;
N-(2-(dietilamino)etil)-3-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)-N-metilbenzamida;
N-(2-(dietilamino)etil)-4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)-N-metilbenzamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-3-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)benzamida;
y
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-((6-(2,6-dimetilfenil)-5-oxo-5,6-dihidropirimido[5',4':5,6]pirimido[1,2-a]benzimidazol-2-il)amino)benzamida.
\newpage
12. Un método para elaborar un compuesto según
la Reivindicación 1, comprendiendo el método las etapas de: hacer
reaccionar un éster de pirimidina (A)
con un benzimidazol
(B)
en presencia de una base para
formar una pirimidina tetracíclica
(C)
oxidar el azufre de la pirimidina
tetracíclica (C) para formar una pirimidinosulfona tetracíclica
(D)
y hacer reaccionar la
pirimidinosulfona tetracíclica (D) con R^{1}NH para elaborar un
compuesto
según la Reivindicación
1.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones
1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-11 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la inflamación.
15. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-11 para la preparación de un
medicamento para la inhibición de la activación y proliferación de
células T en un mamífero.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-1 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la artritis, la artritis
reumatoide, la artritis psoriásica, o la osteoartritis en un
mamífero.
17. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-11 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del trasplante de órganos, el
trasplante agudo o el rechazo de homoinjertos o heteroinjertos, o
la inducción de la tolerancia al trasplante en un mamífero.
18. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-11 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la lesión por isquemia o
reperfusión, el infarto de miocardio, o el ictus en un mamífero.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-11 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la
enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la colitis
ulcerativa, la enfermedad de Crohn, el lupus, la hipersensibilidad
por contacto, la hipersensibilidad de tipo retardado, y la
enteropatía sensible al gluten, la diabetes de tipo 1, la psoriasis,
la dermatitis de contacto, la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome
de Sjoegren, el hipertoriodismo autoinmunitario, la enfermedad de
Addison, la enfermedad poliglandular autoinmunitaria, la alopecia
autoinmunitaria, la anemia perniciosa, el vitíligo, el
hipopituitarismo autoinmunitario, el síndrome de
Guillain-Barre, la glomerulonefritis, la enfermedad
del suero, la urticaria, las enfermedades alérgicas, el asma, la
fiebre del heno, la rinitis alérgicas, la micosis fungoides, la
dermatomiositis, la alopecia areata, la dermatitis actínica crónica,
el eczema, la enfermedad de Behcet, la Pustulosis palmoplantaris,
la Piodermia gangrenosa, el síndrome de Sezary, la dermatitis
atópica, la esclerosis generalizada, la morfea o la dermatitis
atópica en un mamífero.
20. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-11 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del carcinoma de colon o timoma en
un mamífero.
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