ES2225231T3

ES2225231T3 - Compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores de tirosina quinasas.

Info

Publication number: ES2225231T3
Application number: ES00968713T
Authority: ES
Inventors: Roger John Snow; Mario Gustavo Cardozo; Daniel Goldberg; Abdelhakim Hammach; Tina Morwick; Neil Moss; Usha R. Patel; Anthony S. Prokopowicz, Iii; Hidenori Takahashi; Matt Aaron Tschantz; Xiao-Jun Wang
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-10-06
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2020-10-05
Also published as: WO2001025238A3; EP1222187A2; JP5036112B2; MXPA02003364A; CA2384378A1; EP1222187B1; DE60014130T2; WO2001025238A2; DE60014130D1; JP2003527328A; ATE277044T1; CA2384378C

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en la que: Ar1 es un grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico aromático o no aromático; en la que dicho grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R1, R2, y R3; X es un grupo NH, N-alquilo de C1-3, N-ciclopropilo, un átomo de S o un átomo de O; Y es un grupo NR15, un átomo de S o un átomo de O; Ra es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10 o un grupo alquinilo de C2-10, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es un grupo arilo o heteroarilo; en la que cada Ra está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno, OH, oxo, NR10R11, arilo o heteroarilo, estando cada grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos halógeno, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, hidroxi-alquilo de C1-3, y (CH2)mNR10R11; y en la que Ra está unido ala posición 4 ó 5; R1 y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo NO2, un grupo alquilo de C1-10, ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, un grupo alcoxi de C1-10, ramificado o sin ramificar, un grupo acilo de C1-10, ramificado o sin ramificar, un grupo aciloxi de C1-10, ramificado o sin ramificar, un grupo alquilo de C1-10-tio ramificado o sin ramificar, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilo de C1-3-aminosulfonilo, un grupo NR10R11, un grupo arilo, un grupo aroilo, un grupo ariloxi, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroariloxi; en la que los grupos R1 y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de los grupos oxo, OH, NR10R11, alquilo de C1-6 ramificado o sin ramificar, cicloalquilo de C3-7, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono o dialquilo de C1-3-aminocarbonilo; R3 es un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo (CH2)nNR10R11, un grupo CONR10R11, un grupo (CH2)nCO2R12; un grupo alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo OH, un grupo alcoxi de C1-3 opcionalmente halogenado o un grupo alquilo de C1-3-tio; R4 y R5 conjuntamente con los átomos a los que están unidos completan un sistema de anillos fundidos de las fórmulas A o B: **(Fórmula)** R6 es un grupo alquilo de C1-3 o un átomo de H; R7 es un grupo alquilo de C1-6 ramificado o sin ramificar, o un átomo de H.

Description

Compuestos heterocíclicos, útiles como inhibidores de tirosina quinasas.

Campo técnico de la invención

Esta invención se refiere a compuestos sustituidos de fórmula (I)

1

en la que Ar_{1}, R_{a}, R_{4}, R_{5}, X e Y son como se definen más adelante, que son útiles como agentes inhibidores de ciertas proteínas tirosina quinasas y por tanto son útiles para tratar enfermedades que resultan de una proliferación celular inapropiada, que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades alérgicas, rechazo de transplantes y cáncer. Esta invención también se refiere a procedimientos para preparar estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

Antecedentes de la invención

Las tirosina quinasas juegan un papel esencial en la regulación de la transmisión celular de señales y en la proliferación celular fosforilando residuos de tirosina de péptidos y proteínas. Se sabe que la activación inapropiada de las tirosina quinasas está involucrada en una variedad de estados enfermizos, que incluyen trastornos inmunológicos y oncológicos.

Ha sido bien establecido que las células T juegan un importante papel en la regulación de la respuesta inmune (F. Powrie y R.L. Coffman, Immunol. Today, 1993, 14, 20). La activación de las células T es con frecuencia el suceso iniciador en muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Además de su papel en la vigilancia inmunológica, las células T pueden llegar a ser autorreactivas reconociendo autoantígenos y de este modo provocan una enfermedad autoinmune tal como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria de los intestinos.

El receptor de las células T (TCR) es el componte de las células T específico de los antígenos y se activa cuando el receptor entra en contacto con péptidos extraños o autoantigénicos. Cuando se activa el TCR se inicia una serie de cascadas de transducción de señales mediadas por enzimas que da lugar a la producción de citoquinas proinflamatorias tales como la interleuquina-2 (IL-2).

La liberación de IL-2 es críticamente importante ya que para la proliferación, diferenciación y la función efectora de los linfocitos T se requiere esta linfoquina. Estudios clínicos han mostrado que la interferencia con la actividad de IL-2 suprime efectivamente la respuesta inmune in vivo (T.A. Waldmann, Immunol. Today, 1993, 14, 270). Por consiguiente, los agentes que inhiben la activación de los linfocitos T y la subsiguiente producción de IL-2, o que bloquean la actividad de IL-2 son terapéuticamente útiles para suprimir selectivamente la respuesta inmune en un paciente que necesite de tal inmunosupresión.

Los ocho miembros de la familia src de tirosina quinasas son src, lck, fyn, lyn, hck, fgr, blk y yes (J.B. Bolen, J.S. Brugge, Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Estos se pueden dividir en dos grupos basados en su patrón de expresión en los tejidos. Src, fyn y yes tienen una amplia distribución mientras que la expresión de lck, lyn, hck, fgr y blk está en gran parte limitada a las células hemopoyéticas. Los efectos terapéuticos de inhibir las quinasas de la familia src se pueden averiguar por defectos funcionales de unión vistos en estudios de ruptura de genes en ratones. Los ratones src(-l-) tienen graves anormalidades en la remodelación de los huesos. Por lo tanto, la inhibición de src puede ser útil para tratar la osteoporosis. Los ratones lck(-l-) exhiben una falta completa de células CD4+ y son incapaces de montar respuestas inmunes dependientes de los antígenos.

Una quinasa de particular interés es p56lck, que sólo se expresa en células T. dentro de la cascada de transducción de señales del TCR la tirosina quinasa p56lck es un elemento requerido para iniciar la respuesta de activación desde los dominios intracelulares del TCR a otras proteínas trasmisoras de señales. Por ejemplo, las células T que carecen de la proteína p56lck son incapaces de transmitir señales a través del receptor de las células T (D.B. Straus y A. Weiss, Cell, 1992, 70, 585). La transfección de p56lck de nuevo a estos linajes celulares restaura la sensibilidad al TCR. Asimismo, se ha mostrado en ratones que la inactivación del gen de p56lck conduce a la falta del desarrollo apropiado de los timocitos (T.J. Molina et al., Nature, 1992, 357, 161).

La conclusión extraída de estos estudios es que p56lck juega un papel crucial en la maduración de las células T y en la activación de las células T inducida por antígenos. Por lo tanto, un agente que bloquee la proteína p56lck bloquearía efectivamente la función de las células T, actuaría como agente inmunosupresor y tendría potencial utilidad en enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus, el rechazo de los transplantes y las enfermedades alérgicas (J.H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357).

Los agentes inhibidores de otros miembros de la familia src de tirosina quinasas no receptoras también son útiles para tratar varios estados enfermizos. Src está presente en los osteoclastos y es importante en la remodelación ósea. Por ejemplo, la inactivación de p60src disminuye la reabsorción ósea por los osteoclastos (P. Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693, B.F. Boyce et al., J. Clin. Invest, 1992, 90, 1622). Es por lo tanto posible que los agentes inhibidores de la actividad quinasa de p60src sean útiles en el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget y la inflamación de los huesos y las articulaciones.

Se ha encontrado que las quinasas de la familia src son activadas en los tumores, incluyendo los cánceres de mama y de colon, el melanoma y el sarcoma. Por ejemplo, se ha mostrado que varios tumores primarios y linajes celulares tumorales en pacientes con cáncer de mama, cáncer de colon, melanoma y sarcoma tienen una elevada actividad src quinasa, y en algunos cánceres de colon avanzados se ven mutaciones src activantes. Los agentes inhibidores de la src quinasa tienen una significante actividad antiproliferante significativa contra linajes celulares cancerígenos (M.M. Moasser et al., Cancer Res., 1999, 59, 6145) e inhiben la transformación de células en un fenotipo oncológico (R. Karni et al., Oncogene, 1999, 18, 4654) sugiriendo que los agentes inhibidores de quinasas de la familia src pueden ser agentes anticancerígenos útiles.

Además, las quinasas de la familia src participan en la transducción de señales en varios tipos de células. Por ejemplo, fyn, como lck, está involucrada en la activación de las células T. Hck y fgr están involucradas en la destrucción oxidante de neutrófilos mediada por los receptores Fc gamma. Se cree que src y lyn son importantes en la desgranulación de células cebadas inducida por Fc epsilon, y por lo tanto puede jugar un papel en el asma y otras enfermedades alérgicas. Se sabe que la quinasa lyn está involucrada en la respuesta celular al daño del DNA inducido por la luz UV (T. Hiwasa, FEBS Lett. 1999, 444, 173) o la radiación ionizante (S. Kumar, J. Biol. Chem., 1998, 273, 25654). Los agentes inhibidores de la quinasa lyn pueden así ser útiles como agentes potenciadores de la terapia con radiaciones.

El factor de crecimiento derivado de las plaquetas es un potente agente mitógeno de las células del músculo liso. Su receptor (PDGFR) es un miembro de la familia de receptores de las tirosina quinasas (L. Claesson-Welsh, J. Biol. Chem., 1994, 269, 32023). El PDGFR está involucrado en la aterosclerosis y la restenosis (K.E. Bornfeldt, Trends Cardiovasc. Med., 1996, 6, 143). Además, las tirosina quinasas receptoras, que incluyen la quinasa PDGRF, han sido implicadas como factores que contribuyen al cáncer (A. Levitzki y A. Gazit, Science, 1995, 267, 1782) incluyendo los cánceres de ovarios (M.B. Dabrow et al., Gynecologic Oncology, 1998, 71, 29) y de próstata (S.M. Sintich et al., Endocrinology, 1999, 140, 3411) y del glioblastoma (B.J. Silver, BioFactors, 1992 3, 217). Los agentes inhibidores de la PDGFR quinasa son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades fibróticas, la restenosis y los tumores PDGF dependientes.

En la bibliografía han aparecido informes de agentes que inhiben la actividad quinasa de la quinasa p56lck y por lo tanto inhiben la activación de las células T. Éstos incluyen el producto natural lavendustina A y análogos (M.S. Smyth, J. Med. Chem., 1993, 36, 3010), el producto natural damnacantal (C.R. Faltynek et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404), y una 1-metoxi-agroclavina aislada a partir de un extracto de hongos (R. Padmanabha et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 569). Otros agentes inhibidores de los que se ha informado incluyen WIN 61651 (J. Enzyme Inhibition, 1995, 9, 111), las pirazolopirimidinas PP1 y PP2 (Hanke et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 695) y derivados de indanona y de indandiona (J.L. Bullington et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 2489).

A.P. Spader et al. (documento WO 98/54157, 1998) describen compuestos de quinolina y quinoxalina que inhiben la p56lck quinasa y la PDGFR quinasa. J.M. Davis et al. (documento WO 98/28281, 1998) informan de derivados policíclicos fundidos de 2-aminopirimidinas que inhiben la p56lck. J. Das et al. reivindican una serie de benzotiazolamidas como agentes inhibidores de lck y de otras quinasas de la familia src (documento WO 99/24035, 1999). Agentes inhibidores de la PDGFR quinasa y de las quinasas de la familia src son revisados por H.D.H. Showalter, A.J. Kraker, Pharmacol. Ther., 1997, 76, 55. Varias patentes sobre agentes inhibidores de lck son revisadas en P.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 7, 571, y P.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 1599.

La patente de EE.UU. nº 4.176.184 describe imidazoisoquinolinadionas, que se describen son útiles como agentes cardiotónicos, hipotensores, antitrombóticos y antiarrítmicos. El documento DE 3410168 A1 describe derivados de imidazoisoquinolinadionas, compuestos que son descritos como útiles como agentes cardiotónicos en los que el sustituyente del anillo de imidazol fundido es un anillo de piridina puenteado con el átomo de carbono del imidazol mediante un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo vinilo o un enlace químico. El documento EP 322746 A1 describe derivados lactámicos heterocíclicos que son descritos como que son útiles como agentes cardiotónicos, antihipertensores y vasodilatadores.

Los compuestos de la presente invención representan una nueva clase estructural, que es distinta de los agentes inhibidores de las tirosina quinasas de los que previamente se ha informado.

Breve sumario de la invención

El trabajo citado anteriormente soporta el principio de que la inhibición de las quinasas anteriormente mencionadas será beneficiosa para el tratamiento de varios estados enfermizos.

Es por lo tanto un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que inhiban la PDGFR quinasa y a las quinasas de la familia src, que incluyen las quinasas lck, src, fyn, lyn, hck, fgr, blk y yes.

Es otro objeto de la invención proporcionar métodos, usando los compuestos nuevos de la invención, para tratar enfermedades y estados clínicos patológicos mediados por las tirosina quinasas de la familia src y por la quinasa
PDGFR, tales como enfermedades autoinmunes, rechazo de transplantes, psoriasis, osteoporosis, la enfermedad de Pager, cáncer, incluyendo los tumores dependientes de las quinasas de la familia src y de la quinasa PDGFR, aterosclerosis, restenosis y enfermedades alérgicas.

Es aún otro objeto de la invención proporcionar procedimientos de preparación de los compuestos nuevos anteriormente mencionados y de composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.

Descripción detallada de la invención

Las tirosina quinasas de la familia src y la quinasa PDGFR anteriormente discutidas exhiben alguna homología en su estructura de aminoácidos. Se contempla que debido a diferencias estructurales entre las quinasas individuales de la familia src y la quinasa PDGFR, los diferentes compuestos de la invención pueden tener diferentes potencias inhibidoras contra las tirosina quinasas individuales. Así, también se puede esperar que algunos de los compuestos de la invención sean más efectivos para tratar enfermedades mediadas por las tirosina quinasas que ellos inhiban más potentemente. Se ha mostrado que compuestos particulares descritos en la presente memoria son agentes inhibidores activos de la quinasa p56lck, la quinasa p60src y la quinasa PDGFR. Véase la sección titulada "Evaluación de las propiedades biológicas" descrita en la presente memoria.

En su aspecto genérico más amplio, la invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I:

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2

en la que Ar_{1} es un grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico aromático o no aromático; en la que dicho grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3};

X es un grupo NH, N-alquilo de C_{1-3}, N-ciclopropilo, un átomo de S o un átomo de O;

Y es un grupo NR_{15}, un átomo de S o un átomo de O;

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-10}, un grupo alquenilo de C_{2-10} o un grupo alquinilo de C_{2-10}, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o R_{a} es un grupo arilo o heteroarilo; en la que cada R_{a} está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, halógeno, OH, oxo, NR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo, estando cada grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos halógeno, OH, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, hidroxi-alquilo de C_{1-3}, y (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}; y en la que R_{a} está unido a la posición 4 ó 5;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, un grupo alcoxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo acilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo aciloxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquilo de C_{1-10}-tio ramificado o sin ramificar, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilo de C_{1-3}-aminosulfonilo, un grupo NR_{10}R_{11}, un grupo arilo, un grupo aroilo, un grupo ariloxi, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroariloxi; en la que los grupos R_{1} y R_{2} anteriormente mencionados están opcional, parcial o totalmente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de los grupos oxo, OH, NR_{10}R_{11}, alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono o dialquilo de C_{1-3}-aminocarbonilo;

R_{3} es un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, CONR_{10}R_{11}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, opcionalmente halogenado o un grupo alquilo de C_{1-3}-tio;

R_{4} y R_{5} conjuntamente con los átomos a los que están unidos completan un sistema de anillos fundidos de las fórmulas A o B:

3

R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{7} es un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, o un átomo de H;

R_{8} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH o un grupo alcoxi de C_{1-3}; o R_{8} es un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}COR_{12}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}, un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}; o R_{8} es un grupo fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -SO_{3}H o un átomo de halógeno;

R_{9} es un átomo de H, un grupo CN o un grupo CONR_{10}R_{11}; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, un grupo cicloalquenilo de C_{5-7}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquinilo de C_{2-6}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo de C_{3-10}, cicloalquilideno de C_{3-10}, cicloalquenilo de C_{5-7}, halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de C_{1-3}, aciloxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{10}R_{11}, NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, NR_{10}S(O)_{p}R_{12}, SR_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, C(R_{10})=NNR_{10}R_{11}, C(R_{10})=NNR_{10}CONR_{10}R_{11}, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en la que cada grupo ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{9} es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un grupo NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo oxo, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-3}, OH, oxo o (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, u opcionalmente espiro fundidos a un grupo 1,3-dioxolano o un grupo 1,3-ditiolano, cada grupo 1,3-dioxolano o grupo
1,3-ditiolano opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo OH o un grupo
(CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11};

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de C_{1-3} y un grupo heteroarilo; en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo de C_{1-3} o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor
del átomo de N al que están unidos; en la que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14}, o un grupo NR_{13}COR_{14};

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo de C_{5-7}, en la que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14}; o R_{12} es un grupo fenilo o un grupo heterociclo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo
(CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}, y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de H y de un grupo alquilo de C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo fenilo;

o R_{13} y R_{14} forman conjuntamente una cadena que completa un anillo, siendo dicha cadena (CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2};

R_{15} es un átomo de H o un grupo alquilo de C_{1-3};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y

sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) descrita anteriormente, en la que:

Ar_{1} es

a): un grupo cicloalquilo seleccionado de los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo;

b): un grupo cicloalquenilo seleccionado de los grupos ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo;

c): un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo;

d): un grupo heteroarilo seleccionado de los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, e indazolilo, o un grupo heteroarilo fundido seleccionado de los grupos ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; o

e): un grupo heterocíclico seleccionado de los grupos pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo;

en la que cada uno de los grupos Ar_{1} anteriores está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3};

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{2-5}, un grupo alquinilo de C_{2-5}, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo seleccionado de los grupos piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada R_{a} opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, halógeno, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, OH, oxo, o NR_{10}R_{11}; en la que R_{a} está en la posición 4;

R_{1} y R_{2} son como se definieron anteriormente;

R_{3} es un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo hidroximetilo o un grupo OH;

R_{8} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con un grupo OH; o R_{8} es un grupo (CH_{2})_{2-3}NR_{10}R_{11}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12} o (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11};

R_{9} es un grupo CN o un grupo CONR_{10}R_{11}; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-3}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquenilo de C_{2-4}, un grupo alquinilo de C_{2-4}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo de C_{5-7}, cicloalquilideno de C_{5-7}, cicloalquenilo de C_{5-7}, OH, CN, aciloxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{10}R_{11}, NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, NR_{10}S(O)_{p}R_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, C(R_{10})=NNR_{10}R_{11},
C(R_{10})=NNR_{10}CONR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo; en la que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo
O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{9} es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un grupo NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo oxo, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3} o un grupo OH, u opcionalmente espiro fundidos a un grupo 1,3-dioxolano o un grupo 1,3-ditiolano, cada grupo 1,3-dioxolano o grupo 1,3-ditiolano opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11};

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, un grupo bencilo y un grupo fenilo; en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14}, o un grupo NR_{13}COR_{14};

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo de C_{5-7}, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14}; o R_{12} es un grupo fenilo o un grupo heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}, y un grupo
O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{13} y R_{14} forman conjuntamente una cadena que completa un anillo, siendo dicha cadena (CH_{2})_{4-5} o

\hbox{(CH _{2} ) _{2} O(CH _{2} ) _{2} ;}

y

R_{15} es un átomo de H.

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y

sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) descrita inmediatamente antes, en la que:

Ar_{1} es un grupo fenilo o piridilo, en la que cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3}, como se definieron anteriormente;

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

Y es un grupo NH y

R_{a} es un átomo de H, un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-2}, un grupo 2-hidroxietilaminometilo, un grupo metoxibencilaminometilo, un grupo piridinilo opcionalmente halogenado, un grupo fenilo, un grupo 3-hidroxi-2-oxo-propilo, un grupo vinilo o un grupo alquinilo de C_{3-5} sustituido por un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo fenilo;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-3}, en los que el grupo alquilo de C_{1-3} está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, un grupo NO_{2}, un grupo NR_{13}R_{14};

R_{3} es un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo metilo;

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

R_{8} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo OH; o R_{8} es un grupo
(CH_{2})_{2-3}NR_{10}R_{11}, o un grupo CO_{2}R_{12};

R_{9} es un grupo CN; o R_{9} es un grupo metilo, un grupo alquenilo de C_{2-3} o un grupo alquinilo de C_{2-3}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilideno de C_{5-7}, cicloalquenilo de C_{5-7}, OH, CN, NR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, NR_{10}S(O)_{p}R_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, C(R_{10})=NNR_{10}R_{11}, o heteroarilo;

o R_{9} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo amino o un grupo CONH_{2};

o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un anillo de ciclopenteno espiro fundido a un grupo 1,3-dioxolano, estando dicho grupo 1,3-dioxolano opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11};

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{5-7}, o un grupo fenilo, en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo NO_{2}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14}, o un grupo NR_{13}COR_{14};

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-3} o un grupo cicloalquilo de C_{5-7}, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14}; o R_{12} es un grupo fenilo o es un grupo heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo
(CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}, y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de H y de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo OH;

o R_{13} y R_{14} forman conjuntamente una cadena que completa un anillo, siendo dicha cadena (CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}.

En aún otra realización, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) descrita inmediatamente antes, en la que:

Ar_{1} es un grupo fenilo;

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de: un átomo de halógeno, un grupo metilo opcionalmente parcial o totalmente halogenado, un grupo NO_{2}, y un grupo NH_{2};

R_{3} es un átomo de H, un átomo de cloro, un grupo fluoro, un átomo de bromo o un grupo metoxi;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo metoxi, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar, o un grupo cicloalquilo de C_{5-7}, en los que dichos grupos alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo NR_{13}R_{14} o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-2}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14} o un grupo NR_{13}COR_{14}; y

R_{12} es un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo morfolino; o R_{12} es un grupo fenilo o es un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, y un átomo de halógeno.

En otro aspecto subgenérico, la invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I:

4

en la que:

Ar_{1} es un grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico aromático o no aromático; en la que dicho grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3};

Y es un grupo NR_{15}, un átomo de S o un átomo de O;

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-10}, un grupo alquenilo de C_{2-10} o un grupo alquinilo de C_{2-10}, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o R_{a} es un grupo arilo o heteroarilo; en la que cada R_{a} está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-6}, halógeno, OH, oxo, NR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo, estando cada grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos halógeno, OH, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, hidroxi-alquilo de C_{1-3}, y (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}; y en la que R_{a} está unido a la posición 4 ó 5;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, un grupo alcoxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo acilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo aciloxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquilo de C_{1-10}-tio ramificado o sin ramificar, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilo de C_{1-3}-aminosulfonilo, un grupo NR_{10}R_{11}, un grupo arilo, un grupo aroilo, un grupo ariloxi, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroariloxi; en la que los grupos R_{1} y R_{2} anteriormente mencionados están opcional, parcial o totalmente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de los grupos oxo, OH, NR_{10}R_{11}, alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo de C_{3-7}, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono o dialquilo de C_{1-3}-aminocarbonilo;

R_{3} es un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} opcionalmente halogenado o un grupo alquilo de C_{1-3}-tio;

5

R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{9} es un átomo de H; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquinilo de C_{2-6}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, SR_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en la que cada grupo ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{9} es un grupo arilo o heteroarilo, en la que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y
O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 6 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido por uno o dos grupos OH, oxo o (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11};

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de C_{1-3} y un grupo heteroarilo; en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo de C_{1-3} o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en la que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14};

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14}; o R_{12} es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}, y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{15} es un átomo de H o un grupo alquilo de C_{1-3};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se describen inmediatamente antes, en la que:

Ar_{1} es

e): un grupo heterocíclico seleccionado de: pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo;

en la que cada uno de los grupos Ar_{1} anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3} que se definieron anteriormente en la presente memoria;

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{2-5}, un grupo alquinilo de C_{2-5}, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo seleccionado de: piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada grupo R_{a} opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, halógeno, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, OH, oxo, o NR_{10}R_{11}; en la que R_{a} está en la posición 4;

R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-3}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquenilo de C_{2-4}, un grupo alquinilo de C_{2-4}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, CN, NR_{10}R_{11}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, arilo o heteroarilo; en la que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{9} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por un grupo OH;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, un grupo bencilo y un grupo fenilo; en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14};

R_{12} es un átomo de H o un grupo alquilo de C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14};

o R_{13} y R_{14} forman conjuntamente una cadena que completa un anillo, siendo dicha cadena (CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}; y

R_{15} es un átomo de H.

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) que se describió inmediatamente antes, y en la que:

Ar_{1} es un grupo fenilo o piridilo;

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

Y es un grupo NH y

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-3}, en los que el grupo alquilo de C_{1-3} está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, un grupo NO_{2}, un grupo NR_{13}R_{14};

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

R_{9} es un grupo metilo o un grupo alquenilo de C_{2-3}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, CN, NR_{10}R_{11}, CONR_{10}R_{11} o CO_{2}R_{12};

o R_{9} es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno o un grupo amino;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo
O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo OH;

R_{12} es un átomo de H o un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14};

En aún otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) que se describió inmediatamente antes, y en la que:

Ar_{1} es un grupo fenilo;

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo metoxi, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido con un grupo OH, un grupo NR_{13}R_{14} o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-2}; y

R_{12} es un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo morfolino.

En aún otra realización de la invención se proporcionan compuestos de fórmula I(a):

6

en la que:

X es un grupo NH, un grupo N-alquilo de C_{1-3}, un grupo N-ciclopropilo, un átomo de S o un átomo de O;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, un grupo alcoxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo acilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo aciloxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquilo de C_{1-10}-tio ramificado o sin ramificar, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilo de C_{1}-C_{3}-aminosulfonilo, un grupo NR_{10}R_{11}, un grupo arilo, un grupo aroilo, un grupo ariloxi, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroariloxi; en la que los grupos R_{1} y R_{2} anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de los grupos oxo, OH, NR_{10}R_{11}, alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo de C_{3-7}, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono o dialquilo de C_{1-3}-aminocarbonilo;

R_{3} es un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo CONR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} opcionalmente halogenado o un grupo alquilo de C_{1-3}-tio;

7

R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{9} es un átomo de H, un grupo CN o un grupo CONR_{10}R_{11}; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, un grupo cicloalquenilo de C_{5-7}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquinilo de C_{2-6}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo de C_{3-10}, cicloalquilideno de C_{3-10}, cicloalquenilo de C_{5-7}, halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de C_{1-3}, aciloxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{10}R_{11}, NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, NR_{10}S(O)_{p}R_{12}, SR_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, C(R_{10})=NNR_{10}R_{11}, C(R_{10})=NNR_{10}CONR_{10}R_{11}, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en el que cada grupo ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-3},OH, oxo o (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, u opcionalmente espiro fundidos a un grupo 1,3-dioxolano o un grupo 1,3-ditiolano, cada grupo 1,3-dioxolano o grupo
1,3-ditiolano opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo OH o un grupo
(CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11};

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de C_{1-3} y un grupo heteroarilo; en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo de C_{1-3} o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en la que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14} o un grupo NR_{13}COR_{14};

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14}; o R_{12} es un grupo fenilo o heterociclo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo
(CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}, y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y

sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (Ia) como se describieron anteriormente, en la que:

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

R_{a} es un átomo de H, un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-2}, un grupo 2-hidroxietilaminometilo, un grupo metoxibencilaminometilo, un grupo piridinilo opcionalmente halogenado, un grupo fenilo, un grupo 3-hidroxi-2-oxo-propilo, un grupo vinilo o un grupo alquinilo de C_{3-5} sustituido por un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo fenilo; y en la que R_{a} está unido a la posición 4;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de: un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-3}, en los que el grupo alquilo de C_{1-3} está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, un grupo NO_{2}, un grupo NR_{13}R_{14};

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

R_{9} es un grupo CN; o R_{9} es un grupo metilo, un grupo alquenilo de C_{2-3} o un grupo alquinilo de C_{2-3}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilideno de C_{5-7}, cicloalquenilo de C_{5-7}, OH, CN, NR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, NR_{10}S(O)_{p}R_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, C(R_{10})=NNR_{10}R_{11} o un grupo heteroarilo;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{5-7} o un grupo fenilo, en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo NO_{2}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14} o un grupo NR_{13}COR_{14};

En aún otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (Ia) descrita inmediatamente antes, en la que:

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo metoxi, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar o un grupo cicloalquilo de C_{5-7}, en los que dichos grupos alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo NR_{13}R_{14} o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-2}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14}, o un grupo NR_{13}COR_{14}; y

R_{12} es un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo morfolino; o R_{12} es un grupo fenilo o es un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3} y un átomo de halógeno.

En aún otra realización subgenérica de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula I(a):

8

en la que:

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-10}, un grupo alquenilo de C_{2-10} o un grupo alquinilo de C_{2-10}, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o R_{a} es un grupo arilo o heteroarilo; en la que cada R_{a} está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi de C_{1-6}, halógeno, OH, oxo, NR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo, estando cada grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos halógeno, OH, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, hidroxi-alquilo de C_{1-3}, y (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}; y en la que R_{a} está unido a la posición 4 ó 5;

9

R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{8} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH o un grupo alcoxi de C_{1-3}; o R_{8} es un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}COR_{12}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}, un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} o R_{8} es un grupo fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -SO_{3}H o un átomo de halógeno;

R_{9} es un átomo de H; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquinilo de C_{2-6}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, SR_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en el que cada grupo ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{9} es un grupo arilo o heteroarilo, en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y
O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en la que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo -(CH_{2})_{m}NR_{13}R_{14};

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (Ia) que se describió inmediatamente antes, y en la que:

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

\newpage

R_{9} es un grupo metilo, un grupo alquenilo de C_{2-4}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, CN, NR_{10}R_{11}, CONR_{10}R_{11} o CO_{2}R_{12};

o R_{9} es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, o un grupo
(CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11};

En aún otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (Ia) que se describió inmediatamente antes, y en la que:

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo metoxi, un grupo alquilo de C_{1-3} ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido con un grupo OH, un grupo NR_{13}R_{14} o un grupo fenilo;

En otro aspecto de la invención se proporcionan compuestos intermedios de fórmula (III) útiles en los esquemas y ejemplos sintéticos puestos de manifiesto más adelante. En aún otro aspecto de la invención, son compuestos intermedios particulares de fórmula (III) (ejemplos representativos mostrados más adelante en la tabla 1) que poseen actividad fisiológica.

En su aspecto genérico más amplio, los compuestos intermedios descritos anteriormente están representados por la fórmula III:

10

en la que:

Y es un grupo NR_{15}, un átomo de S o un átomo de O;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, un grupo alcoxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo acilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo aciloxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquilo de C_{1-10}-tio ramificado o sin ramificar, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilo de C_{1-3}-aminosulfonilo, un grupo NR_{10}R_{11}, un grupo arilo, un grupo aroilo, un grupo ariloxi, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroariloxi; en la que los grupos R_{1} y R_{2} anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de los grupos oxo, OH, NR_{10}R_{11}, alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo de C_{3-7}, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono o dialquilo de C_{1-3}-aminocarbonilo;

R_{3} es un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, opcionalmente halogenado o un grupo alquilo de C_{1-3}-tio;

R_{4} y R_{5} conjuntamente con los átomos a los que están unidos completan un sistema de anillos fundidos de la fórmula C:

11

R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, en la que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14}; o R_{12} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de H y de un grupo alquilo de C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, un grupo OH o un grupo fenilo;

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2.

Una realización de los compuestos de fórmula (III) son aquellos en la que:

Ar_{1} es

e): un grupo heterocíclico seleccionado de los grupos: pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo;

en la que cada uno de los grupos Ar_{1} anteriores está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3} que se definieron anteriormente en la presente memoria;

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{2-5}, un grupo alquinilo de C_{2-5}, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo seleccionado de los grupos: piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada R_{a} opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, halógeno, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, OH, oxo, o NR_{10}R_{11}; en la que R_{a} está en la posición 4;

R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{7} es un grupo alquilo de C_{1-6}, ramificado o sin ramificar, o un átomo de H;

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, un grupo bencilo y un grupo fenilo; en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, o un grupo fenilo;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14};

R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de H y de un grupo alquilo de C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo fenilo; y

Otra realización de los compuestos de fórmula (III) son los descritos inmediatamente antes, y en la que:

Ar_{1} es un grupo fenilo o piridilo;

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

Y es un grupo NH y

En aún otra realización, los compuestos de fórmula (III) son los descritos inmediatamente antes, y en los que:

Ar_{1} es un grupo fenilo;

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

En otra realización de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos de las fórmulas (I) y (Ia):

2-(2,6-Diclorofenilamino)-6,7-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-i]fenantridin-4-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-metil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

Éster etílico del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-6-acético;

Éster metílico del ácido 3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-acrílico;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-(2-hidroxietil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

\newpage

Éster metílico del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-6-carboxílico;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

Éster metílico del ácido 3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-acrílico;

Éster etílico del ácido 3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,9-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-6-il]propiónico;

N-Bencil-N-metil-2-[(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-6-il]acetamida;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-(2-morfolin-4-iletil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2-Cloro-6-metilfenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(4-Bromo-2-diclorofenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilacrilamida;

2-(2-Cloro-6-nitrofenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

N-Bencil-3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]acrilamida;

4-Morfolinamida del ácido 3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-acrílico;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-[3-(4-morfolino)propil]-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-4-hidroximetil-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2-Etil-6-metilfenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-(3-fenilaminopropil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino-6-{3-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]propil}-1,7-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2-Bromo-6-cloro-4-fluorofenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-4-(2-hidroxietilaminometil)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-4-(4-metoxibencilaminometil)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-vinil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-4-(2,6-difluoropiridin)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-4-(3-metilfenil)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

Éster de 2-(4-morfolino)etilo del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-6-carboxílico;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-4-(3-hidroxi-2-oxo-propil)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

N-4-(2-dietilaminoetoxi)fenil-3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-acrilamida;

3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-N-metil-acrilamida;

9-Hidroxi-2-(2,6-diclorofenilamino)-3,5,6,7,8,9-hexahidro-imidazo[4,5-i]fenantridin-4-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-hidroxipropen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]-isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(2-feniletenil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]-isoquinolin-9-ona;

2-(2-Amino-6-clorofenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6,7-trimetil-4-vinil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-4-(3-metoxipropil-1-il)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6,7-trimetil-4-(5-fenilpent-1-inil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-oxazol-5-il-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-7-vinil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-morfolin-4-il-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-[2-(2-hidroxietil)aminometil]-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-acrilonitrilo;

2-(2-Cloro-6-metilfenilamino)-1,7-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-7-oxazol-5-il-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-(3-hidroxipropil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-(3-hidroxipropen-1-il)-1-metil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2-Cloro-6-metilfenilamino)-7-(3-hidroxipropen-1-il)-1-metil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-(3-dietilaminopropen-1-il)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

7-(3-Aminopropen-1-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-pirrolidin-1-il-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

7-(3-Bencilmetilaminopropen-1-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Dicloro-4-metoxifenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Dicloro-4-metoxifenilamino)-1,6-dimetil-7-oxazol-5-il-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-(3-dietilaminopropen-1-il)-1-metil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Dimetilfenilamino)-1,7-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(4-metilpiperazin-1-il-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-piperidin-1-il-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-{3-[etil(hidroxietil)amino]propen-1-il}-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-propen-1-il]-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

7-(3-Dibutilaminopropen-1-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-{3-[(2-metoxietil)metilamino]-propen-1-il}-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

7-(3-Dietilaminopropen-1-il)-1,6-dimetil-2-(2,6-dimetilfenilamino)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-{3-[(2-dietilaminoetil)metilamino]-propen-1-il}-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

7-(3-Dietilaminopropen-1-il)-1,6-dimetil-2-(2,4,6-triclorofenilamino)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metil-7-oxazol-5-il-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-propen-1-il]-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

7-[3-(2S-aminometilpirrolidin-1-il)-propen-1-il]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

1-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}-L-prolina carboxamida;

1-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}-piperidina-3-carboxamida;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(metilhidrazonometil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

7-[3-(3-Aminopirrolidin-1-il)-propen-1-il]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-propen-1-il]-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-propen-1-il]-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

1-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}-piperidina-2-carboxamida;

7-[3-(3-Aminometilpiperidin-1-il)-propen-1-il]-2- (2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

Dietilamida del ácido 1-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}-piperidina-3-carboxílico;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-etinil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

1-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}-3-metil urea;

{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}amida del ácido ciclohexanocarboxílico;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-7-fenil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

N-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}metanosulfonamida;

3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil urea;

1-Ciclohexil-3-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}-urea;

N-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}bencenosulfonamida;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-etilaminopropen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

N-{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}guanidina;

{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}amida del ácido piperidina-3-carboxílico;

{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}amida de la L-prolina;

{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}amida de la D-prolina;

3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]benzamida;

{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}amida del ácido L-azetidina-2-carboxílico;

{3-[2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propenil}amida del ácido piperidina-2-carboxílico; y

sus derivados farmacéuticamente aceptables.

En incluso aún otra realización de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos de las fórmulas (I) y (Ia):

2-(2,6-Diclorofenilamino)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-i]fenantridin-4-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-oxazol-5-il-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-morfolin-4-il-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-7-oxazol-5-il-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propen-1-il}-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona;

sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Cualesquiera de los compuestos de esta invención que contenga uno o más átomos de carbono asimétricos puede presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales. Todas de tales formas isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada átomo de carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o en una combinación de configuraciones.

Algunos de los compuestos de la invención puede existir en más de una forma tautómera. La invención incluye todos tales tautómeros.

Los compuestos de la invención sólo son los que se contemplan que son "químicamente estables", como apreciarán los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia colgante", o un "carbanión" no es un compuesto contemplado por la invención.

A menos que se indique lo contrario, todos los términos y expresiones usadas en esta memoria descriptiva se entenderán en su significado ordinario como se conocen en la técnica. "Grupo alcoxi de C_{1-6}" es un grupo alquilo de C_{1-6} con un átomo de oxígeno terminal, tal como los grupos metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. A menos que se indique lo contrario, se entenderá que todos los grupos alquilo, alquileno o alquinilo son ramificados o sin ramificar. Otras definiciones más específicas son como sigue:

Se entenderá que la expresión "átomo de halógeno" que se usa en la presente memoria descriptiva quiere decir bromo, cloro, flúor o yodo.

La expresión "grupo heteroarilo" se refiere a un radical heterociclo aromático estable monocíclico de 5-8 miembros (pero preferiblemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8-11 miembros. Cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo, lo que da lugar a la creación de una estructura estable. Ejemplos de radicales "heteroarilo" incluyen los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, 2,4-dioxo-quinazolinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo e indazolilo, o un grupo heteroarilo fundido tal como ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno;

La expresión "grupo heterociclo" se refiere a un radical heterociclo estable monocíclico de 4-8 miembros (pero preferiblemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8-11 miembros que puede ser saturado o insaturado, y que no es aromático. Cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo, lo que da lugar a la creación de una estructura estable. Ejemplos de radicales "heterociclo" incluyen los grupos azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo y 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridinilo. Cuando se usan en la presente memoria y a lo largo de esta memoria descriptiva, las expresiones "átomo de nitrógeno" y "átomo de azufre" y sus respectivos símbolos del elemento incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.

Se entenderá que la expresión "grupo arilo" quiere decir un grupo carbocíclico aromático de 6-10 miembros. "Grupo arilo" incluye, por ejemplo, los grupos fenilo y naftilo; otras expresiones que comprenden "grupo arilo" tendrán la mima definición para el componente arilo. Ejemplos de estos restos incluyen: arilalquilo, ariloxi o ariltio.

Se entenderá que la expresión "grupo carbocíclico" quiere decir una cadena cíclica de átomos de carbono aromática o no aromática de 3-10 miembros. Ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y semejantes. Ejemplos de grupos carbocíclicos aromáticos incluyen los compuestos de "arilo" que se describieron anteriormente en la presente memoria.

Se entenderá que la expresión "grupo acilo" quiere decir un resto R-(C=O)- en el que R es un grupo alquilo. Ejemplos de R pueden ser un grupo alquilo de C_{1-10}, saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, o R puede ser un "grupo arilo" como se definió anteriormente en la presente memoria. Se entenderá que la expresión "grupo aciloxi" quiere decir un grupo R-CO_{2}- en el que R es como se definió en este párrafo.

La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o a cualquier otro compuesto que, tras la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, uno de sus metabolitos o de sus residuos farmacológicamente activos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fumárico, ácido oleico, ácido fosfórico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tolueno-p-sulfónico, ácido tartárico, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido naftaleno-2-sulfónico y ácido bencenosulfónico. En la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para obtener los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden emplear otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque en sí mismos no sean farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalino-térreos (por ejemplo, magnesio), amonio y N-(alquilo de C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.

Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de compuestos de la invención. Los profármacos incluyen aquellos compuestos que, tras una transformación química simple, se modifican para producir un compuesto de la invención. Las transformaciones químicas simples incluyen hidrólisis, oxidación y reducción, enzimática, metabólicamente o de cualquier otra manera.

Específicamente, cuando un profármaco de esta invención se administra a un paciente, el profármaco se pude transformar en un compuesto de la invención, impartiendo de este modo el efecto farmacológico deseado.

Métodos sintéticos generales

Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos descritos más adelante. Las condiciones y tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reaccionantes particulares usados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente seleccionadas por un experto en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de ejemplos sintéticos. Típicamente, el progreso de la reacción se pude monitorizar, si se desea, por cromatografía de capa fina (TLC). Si se desea, los compuestos y productos intermedios se pueden purificar por cromatografía de gel de sílice y/o recristalización. Los materiales de partida y los reactivos están comercialmente disponibles o los puede preparar un experto en la técnica usando métodos descritos en la bibliografía química.

En el esquema I se ilustra un procedimiento general (método A) que se pude usar para sintetizar los compuestos de fórmula (I).

Esquema I (método A)

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Se hace reaccionar una diamina II opcionalmente sustituida con un aril-isotiocianato en un disolvente adecuado tal como EtOAc, DMF o THF de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 3 a 24 h, para dar la tiourea III. Alternativamente, se puede comenzar con una sal de II y hacerla reaccionar con un aril-isotiocianato en piridina o en un disolvente neutro tal como THF en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. La reacción de la tiourea con un agente activante adecuado tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) u óxido mercúrico en un disolvente adecuado tal como THF o DMF de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo da I o un precursor de I que puede sufrir otra transformación química para obtener el compuesto deseado. Si se desea, se pueden realizar las dos etapas sin aislar la tiourea, añadiendo DCC u óxido mercúrico a la reacción de II y el aril-isotiocianato.

También se pueden preparar benzotiazoles (fórmula I, X = S) por el método A, partiendo del aminotiofenol análogo. Preferiblemente, también se puede usar el método B ilustrado en el esquema II y descrito más adelante.

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Esquema II (método B)

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En este método, una anilina apropiadamente sustituida se hace reaccionar con un aril-isotiocianato como en el método A para dar la tiourea V. La reacción de V en condiciones de ciclación, tal como en presencia de bromo en un disolvente adecuado tal como cloroformo a aproximadamente la temperatura de reflujo, da I (X = S) o un precursor

\hbox{de I.}

La diamina (II) de partida en el método A se puede preparar por reducción de una nitroanilina, por ejemplo en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado, tal como EtOAc o HOAC.

Un procedimiento (método C) para preparar nitroanilinas de partida se ilustra en el esquema III y se describe más adelante.

Esquema III (método C)

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En el método C, la 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (VI) se hace reaccionar con una amina en un disolvente adecuado, tal como EtOH, THF o EtOAc, opcionalmente en un matraz a presión y de aproximadamente 0 a 80ºC, para dar VII. La reacción de VII con el cetoéster VIII en presencia de una base adecuada, tal como K_{2}CO_{3}, terc-butóxido de potasio o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en un disolvente adecuado, tal como DMF o DMSO, a aproximadamente temperatura ambiente da IX. La hidrólisis y ciclación de IX para dar X se consigue por reacción con un ácido acuoso, por ejemplo una mezcla de ácido acético, ácido sulfúrico y agua a aproximadamente temperatura de reflujo. La reducción de la nitroanilina X, en un disolvente adecuado, preferiblemente ácido acético y/o ácido trifluoroacético, como se describió anteriormente, da XI.

En una variación del método C, se puede reducir el compuesto intermedio IX como se describió anteriormente a la diamina correspondiente y formar el bencimidazol por el método A antes de la formación de la isoquinolinona.

Un procedimiento para introducir R_{A} en compuestos de fórmula (I) se ilustra en el esquema IV.

Esquema IV

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El compuesto intermedio XII (preparado como se describió en el esquema III para la preparación de IX, seguido por una reducción) se hace reaccionar con bromo en un disolvente adecuado, tal como cloroformo, a temperatura ambiente para dar XIII. El compuesto intermedio XIII se convierte en XIV según el método A. Para introducir carbono en lugar de bromo se puede usar la química de acoplamiento cruzado. Por ejemplo, la reacción con vinil-tributil-estaño en presencia de un catalizador adecuado, tal como (PPh_{3})_{2}PdCl_{2}, en un disolvente adecuado, tal como 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) a aproximadamente 100ºC, da XV. Alternativamente, la reacción con un alquino terminal en presencia de un catalizador adecuado, tal como (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} y CuI, y una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente tal como THF a aproximadamente temperatura ambiente da un alquino como R_{a}. Otro R_{a} se puede obtener por transformación de estos grupos R_{a} por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Más delante se ejemplifican varias de estas transformaciones.

Un método para preparar compuestos de la invención en los que R_{4} y R_{5} representan el anillo B, que se basa en el procedimiento descrito en J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 615, se muestra en el esquema V.

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Esquema V

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El compuesto intermedio XVI (preparado según el método A o el método B) se hace reaccionar con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como THF o dioxano, de aproximadamente 0ºC a temperatura ambiente, para dar el compuesto intermedio XVII, en el cual se ha reducido selectivamente un grupo carbonilo de la imida. El tratamiento de XVII con un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico, a temperatura ambiente, provoca el reordenamiento de la isoquinolona XVIII. Se apreciará que este método es más adecuado para compuestos en los que todos los grupos R_{6}, R_{7}, R_{8}, y R_{9} son el mismo grupo, preferiblemente metilo. En una variación de este método, la reducción de la imida y el reordenamiento a la isoquinolona se pueden llevar a cabo antes de formar el anillo de bencimidazol.

Los grupos funcionales en R_{8} o R_{9} en los compuestos de fórmula (I) o en los compuestos intermedios preparados como se ilustró en los esquemas anteriores también se pueden transformar por métodos conocidos por los expertos en la técnica para preparar compuestos adicionales de la invención. Más adelante también se ejemplifican varias de estas transformaciones.

Métodos de uso terapéutico

Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la actividad de las quinasas de la familia src y de la quinasa PDGFR. Al hacerlo, los compuestos son efectivos en el bloqueo de procesos enfermizos mediados por estas quinasas. Por ejemplo, inhibiendo la quinasa p56lck, los compuestos bloquean aguas abajo los sucesos transmisores de señales que siguen a la activación de las células T por un antígeno. La activación de células T por antígenos específicos es necesaria para la inducción y la progresión de enfermedades, incluyendo las enfermedades autoinmunes, las enfermedades alérgicas y el rechazo de los transplantes (J.H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357). Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles para tratar tales enfermedades. Éstas incluyen, pero no se limitan a, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barr, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la psoriasis, injerto contra la enfermedad del huésped, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus dependiente de la insulina y el asma.

En vista de su efecto inhibidor sobre las quinasas de la familia src y la quinasa PDGFR, los compuestos de la invención son útiles para tratar el cáncer. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles para tratar los tumores src dependientes, tales como en el carcinoma mamario, el carcinoma de colon, el melanoma y el sarcoma, y también son útiles para tratar tumores PDGF dependientes, tales como el cáncer de ovarios, el cáncer de próstata y el glioblastoma.

Inhibiendo la quinasa p60src, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la inflamación de los huesos y la inflamación de las articulaciones. Inhibiendo la quinasa PDGFR, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar enfermedades fibróticas, la restenosis y la aterosclerosis. Inhibiendo la quinasa lyn, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para aumentar o potenciar la efectividad de la terapia de radiación.

Para uso terapéutico, los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquier forma de dosificación convencional de cualquier manera conveniente. Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, intramuscular, subcutánea e intrasinovialmente, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, rectal y tópicamente, o por inhalación. Los modos preferidos de administración son el oral y el intravenoso. Las composiciones que comprenden los compuestos de la invención para cada una de las rutas de administración anteriormente mencionadas serán evidentes para un experto. Por ejemplo, una realización de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos según la invención. Tales composiciones farmacéuticas incluirán vehículos y compuestos auxiliares farmacéuticamente aceptables como se describen adicionalmente más adelante.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con compuestos auxiliares que potencien la estabilidad de los agentes inhibidores, faciliten la administración de las composiciones farmacéuticas que los contengan en ciertas realizaciones, proporcionen una disolución o dispersión acrecentada, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen terapia adjunta, y semejantes, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente, tales terapias de combinación utilizan dosificaciones menores de los compuestos terapéuticos convencionales, evitando así la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos en que se incurre cuando estos agentes se usan como monoterapias. Los compuestos de la invención se pueden combinar físicamente con los compuestos terapéuticos convencionales u otros compuestos auxiliares en una única composición farmacéutica. Ventajosamente, los compuestos se pueden administrar entonces conjuntamente en una única forma de dosificación. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos al menos contienen aproximadamente 5%, pero más preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de fórmula (I) (p/p) o una de sus combinaciones. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de fórmula (I) puede variar y está dentro de lo previsto por los expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar separadamente (en serie o en paralelo). La dosificación separada permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.

Como se mencionó anteriormente, las formas de dosificación de los compuestos de esta invención incluyen vehículos y compuestos auxiliares farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica. Estos vehículos y compuestos auxiliares incluyen, por ejemplo, agentes intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, sustancias amortiguadoras del pH, agua, sales o electrólitos y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosificación preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, líquidos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, polvos reconstituibles, gránulos, supositorios y parches transdérmicos. Los métodos para preparar tales formas de dosificación son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery-Systems, 5ª ed., Lea y Febiger (1990)). Las concentraciones y requisitos de dosificación están bien reconocidas en la técnica y se pueden seleccionar por los expertos en la técnica a partir de métodos y técnicas adecuadas para un paciente particular. En algunas realizaciones, las concentraciones de dosificación varían de aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque puede ser suficiente una dosis por día, se pueden dar hasta 5 dosis por día. Para dosis orales se puede requerir hasta 2000 mg/día. Como un experto apreciará, dependiendo de factores particulares se pueden requerir dosis mayores o menores. Por ejemplo, la dosificación específica y los regímenes de tratamiento específicos dependerán de factores tales como el perfil general de salud del paciente, la gravedad y el curso del trastorno del paciente o la disposición a los mismos, y del juicio de médico que trata.

Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,6-dimetil-1H,6H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7,9-diona

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Se hidrogenó sobre Pd 10%/C (30 mg) la 4,4-dimetil-7-nitro-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (1,0 g, 4,5 mmoles), preparada como se describe en el documento US 4666923 (1987), en metanol (50 ml) a 3,40 atm durante 1,5 h. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó para dar 8-amino-4,4-dimetil-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (0,90 g, 98%).

La amina anterior (1,5 g, 7,35 mmoles) se agitó en anhídrido acético (9 ml) a temperatura ambiente durante 3 h, y a continuación se vertió sobre hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 7-acetamido-4,4-dimetil-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (1,55 g, 86%).

La amida anterior se convirtió en 7-acetamido-4,4-dimetil-8-nitro-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona como se describe en el documento US 4176184 (1979).

Se añadió 7-acetamido-4,4-dimetil-8-nitro-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (4,0 g, 13,7 mmoles) a H_{2}SO_{4} al 90% y se calentó a 70ºC durante 8 h. La mezcla enfriada se vertió sobre hielo. El precipitado se recogió, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar 7-amino-4,4-dimetil-8-nitro-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (3,38 g, 99%), p.f. 259-263ºC; MS (CI) 250 (MH^{+}).

Una disolución de la amina anterior (1,5 g, 6,0 mmoles) en metanol (50 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (30 mg) a 3,40 atm durante 1,25 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó para dar
7,8-diamino-4,4-dimetil-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (1,31 g, 100%). MS (CI) 220 (MH^{+)}.

Como se describió en el método A, se añadió 2,6-diclorofenilisotiocianato (1,16 g, 5,7 mmoles) a una suspensión de 7,8-diamino-4,4-dimetil-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (1,31 g, 6,0 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El sólido se filtró y se secó para la tiourea (1,55 g, 61%), p.f. > 300ºC; MS (CI) 423, 425 (MH^{+}). Se calentó a reflujo durante 4 h con agitación una disolución de la tiourea (2,23 g, 5,28 mmoles) en THF (50 ml) y diciclohexilcarbodiimida (1,11 g, 5,4 mmoles). La disolución enfriada se agitó durante toda la noche, se filtró, y los cristales se lavaron con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (1,20 g). El filtrado se evaporó y se trituró con CH_{2}Cl_{2} para dar más producto (0,7 g, rendimiento combinado 93%), p.f. 290-292ºC; MS (EI) 338, 390 (MH^{+}).

Ejemplo 2 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-1H,6H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

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A una disolución del producto del ejemplo 1 (90 mg, 0,23 mmoles) en THF (5 ml) se añadió NaBH_{4} (90 mg, 2,3 mmoles) seguido por agua (4 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Subsiguientemente, se añadió gota a gota HCl 1N (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó 15 minutos adicionales, se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el alcohol 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,6-dimetil-7-hidroxi-7,8-dihidro-1H,6H-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona (90 mg, 99%). Este compuesto intermedio se usó inmediatamente debido a su inestabilidad. Se caracterizó como el éter metílico, que se preparó disolviendo el producto en MeOH/HCl y agitando durante varias horas. Después de evaporar el residuo se repartió entre EtOAc/NaHCO_{3} acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el derivado éter metílico, p.f. 278-280ºC (descompone); MS (ES) 405 (MH^{+}).

El alcohol de antes (100 mg, 0,26 mmoles) se disolvió en TFA (2 ml) y esta disolución se añadió subsiguientemente a una disolución de tristrifluoroacetoxiborohidruro de sodio (generado in situ a partir de 160 mg, 4,2 mmoles, de borohidruro de sodio y 3 ml de TFA) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, el disolvente se evaporó, el residuo se trituró con agua y la mezcla resultante se neutralizó con NaHCO_{3} y se filtró dando el compuesto del título (85 mg, 92%). Este producto se purificó por cromatografía súbita en SiO_{2} usando MeOH 4%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, y recristalización en EtOAc, p.f. 287-290ºC; MS (CI) 375 (MH^{+}).

Ejemplo 3a Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,7-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

19

Se suspendió en H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml) 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,6-dimetil-7-hidroxi-7,8-dihidro-1H,6H-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona (del ejemplo 2) (45 mg, 0,11 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La disolución se vertió sobre hielo, se neutralizó con NaHCO_{3} y se filtró. El filtrado se trituró con agua (10 ml) y se centrifugó. El líquido se decantó, y el sólido residual se trituró con metanol y se centrifugó. El sobrenadante se decantó y el residuo se secó para dar el compuesto del título (35 mg, 84%). P.f. > 300ºC; MS (ES) 373 (MH^{+}).

Ejemplo 3b Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,7-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona (método C)

20

Un matraz de presión de 500 ml se cargó con 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (30,0 g, 138 mmoles) y una disolución 5,1 M de amoníaco en EtOH (170 ml). El matraz se selló y se calentó en un baño de aceite a 80ºC con agitación durante 1,5 h. La disolución enfriada se filtró, los cristales se lavaron con agua y se secaron para dar 2-amino-6-cloro-3-nitrobenzonitrilo (18,4 g, 68%), p.f. 181-184ºC; MS (ES^{-}) 196, 198 (M-H^{-}).

A una disolución de 2-amino-6-cloro-3-nitrobenzonitrilo (1,97 g, 10 mmoles) y 2-metilacetoacetato de etilo (3,6 g, 25 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió K_{2}CO_{3} en forma de polvo finamente dividido, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 24 h. La mezcla de color rojo intenso se diluyó con EtOAc y a su vez se lavó con HCl 2M, agua y salmuera. El residuo obtenido después de evaporar se purificó por cromatografía súbita en hexano/EtOAc 3:1 para dar el éster de etilo del ácido 2-(3-amino-2-ciano-4-nitrofenil)-2-metil-3-oxobutírico como un aceite (1,39 g, 46%), MS (NH_{3} CI) 323 (M+NH_{4}^{+}), 293 (M+NH_{4}-NO^{+}).

El éster anterior (1,39 g, 4,56 mmoles) se añadió a una mezcla de ácido acético (20 ml), H_{2}SO_{4} (3 ml) y agua (2 ml), y la disolución se calentó a 100ºC durante 3 h. La disolución enfriada se diluyó con agua (30 ml), el precipitado se recogió, se lavó con agua y MeOH y se secó para dar 8-amino-3,4-dimetil-7-nitro-2H-isoquinolin-1-ona (0,76 g, 72%). P.f. > 300ºC.

Una disolución de la amino isoquinolin-1-ona anterior (0,20 g, 0,86 mmoles) en ácido trifluoroacético (11 ml) y ácido acético (7 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (21 mg) a 3,40 atm durante 2 h. La disolución se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con ácido acético, y el filtrado se evaporó para dar la sal ditrifluoroacetato de 7,8-diamino-3,4-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (310 mg, 83%).

Se agitó durante 18 h a temperatura ambiente una suspensión de la sal de ditrifluoroacetato de diamino isoquinolin-1-ona anterior (1,15 g, 2,67 mmoles) y 2,6-diclorofenilisotiocianato (0,60 g, 2,93 mmoles) en piridina (16 ml) (método A). La disolución se diluyó con tolueno y se evaporó, y la piridina restante se separó con un azeótropo con tolueno. El residuo se trituró con EtOAc para dar la tiourea (1,17 g). Una porción de este material (0,50 g, 1,23 mmoles) y diciclohexilcarbodiimida (0,375 g, 1,85 mmoles) se calentaron conjuntamente en DMF en atmósfera de argón a 80ºC durante 4 h. La disolución enfriada se evaporó y se trituró primero con MeOH frío, a continuación con MeOH hirviendo, para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0,309 g, 73%) idéntico con la muestra obtenida en el ejemplo 3a.

Ejemplo 4 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

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Se enfrió a 5ºC una disolución de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (98,7 g, 0,455 moles) en EtOAc (910 ml). Se añadió una disolución acuosa de metilamina al 40% (79,5 ml, 1,14 moles) con vigorosa agitación mecánica, manteniendo la temperatura a 10-15ºC. Después de terminar la adición se continuó la agitación durante 3 h a la misma temperatura. Se añadió más metilamina (16 ml, 0,23 moles), y la mezcla se agitó durante otras 1,5 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (300 ml), seguido por hexano (450 ml). La mezcla se agitó durante 15 min, se filtró, y el sólido se lavó con agua y MeOH, para dar 6-cloro-2-metilamino-3-nitrobenzonitrilo (80,3 g, 83%), p.f. 167-170ºC.

Se añadió gota a gota durante 5 min 2-metilacetoacetato de etilo (34,3 g, 233 mmoles) a una disolución agitada de t-butóxido de potasio (24,3 g, 206 mmoles) en DMSO (500 ml). La temperatura subió a 30ºC. Se añadió 6-cloro-2-metilamino-3-nitrobenzonitrilo (43,6 g, 190 mmoles) en porciones durante 15 min. La temperatura subió a 40ºC. La disolución se agitó durante 1 h sin ninguna refrigeración o calentamiento externo. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl al 10% (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 250 ml) y salmuera y se evaporaron. Al residuo se añadió MeOH (200 ml) y se agitó durante 1,5 h. El sólido amarillo se filtró, se lavó con MeOH frío (25 ml) y se secó para dar el éster de etilo del ácido 2-(2-ciano-3-metilamino-4-nitrofenil)-2-metil-3-oxobutírico (36,2 g, 60%), p.f. 87-91ºC.

Una disolución del éster anterior (10,5 g, 32,5 mmoles) en EtOAc (130 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) a 3,40 atm durante 24 h. El catalizador se separó por filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó. Al residuo se añadió una mezcla de EtOAc/hexano (1:1, 10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h. Los cristales se filtraron y se lavaron con hexano para dar el éster de etilo del ácido 2-(4-amino-2-ciano-3-metilaminofenil)-2-metil-3-oxobutírico (7,74 g, 81%), p.f. 118-123ºC.

Se agitó durante 5 h a temperatura ambiente una disolución del amino éster anterior (7,7 g, 26,6 mmoles) y
2,6-diclorofenilisotiocianato (5,43 g, 26,6 mmoles) en THF (150 ml). A continuación se añadió en una poción óxido mercúrico (6,34 g, 29,3 mmoles) y la agitación se continuó durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó bien con THF. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con éter para dar el éster de etilo del ácido 2-[4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico como un sólido blanco pálido (7,7 g, 63%).

A una mezcla agitada de H_{2}SO_{4} concentrado (40 ml), HOAC (40 ml) y agua (40 ml) a 60ºC se añadió el éster de etilo del ácido 2-[4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico (7,4 g, 16 mmoles) en una porción. La disolución se calentó a 100ºC durante 2,5 h, y a continuación se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó con NH_{4}OH concentrado, refrigerando con hielo. El precipitado se filtró y se lavó bien con agua. El sólido se suspendió en MeOH, se agitó bien, se filtró, se lavó con MeOH hasta que los lavados fueron incoloros, y se secó. El compuesto del título se obtuvo como un sólido gris (5,48 g, 88%), p.f. > 300ºC; MS (NH_{3} CI) 387, 389 (MH^{+}).

Ejemplo 5 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,6-dimetil-6H-tiazolo[4,5-h]isoquinolina-7,9-diona (método B)

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A una suspensión de 7-amino-4,4-dimetil-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona (204 mg, 1 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió 2,6-diclorofenilisotiocianato (223 mg, 1,1 mmoles) en tres porciones, y la mezcla se agitó durante toda la noche. El sólido se filtró y se secó para dar la tiourea (380 mg, 93%), p.f. 142-144ºC; MS (CI) 408 (MH^{+}). A una suspensión de la tiourea (140 mg, 0,34 mmoles) en CHCl_{3} (20 ml) se añadió gota a gota Br_{2} (60 mg, 0,37 mmoles) en CHCl_{3} (2 ml). La disolución se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con una disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (114 mg, 82%), p.f. > 300ºC; MS (CI) 406 (MH^{+}).

Ejemplo 6 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-6,7-dimetil-8H-tiazolo[4,5-h]isoquinolina-9-ona (método B)

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A una disolución de 7-nitro-4,4-dimetil-2H,4H-isoquinolina-1,3-diona del ejemplo 1 (1,0 g, 4,3 mmoles) en THF (50 ml) se añadió NaBH_{4} (330 mg, 8,7 mmoles) seguido por agua (10 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 1N hasta que se mantuvo un color amarillo pálido. Después de 10 min la mezcla de reacción se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el alcohol que inmediatamente se disolvió en H_{2}SO_{4} concentrado (8 ml). Esta mezcla se agitó hasta que se disolvió completamente (10 min), se vertió sobre hielo, se neutralizó con NH_{4}OH al 10%, se permitió que reposara varias horas, se filtró y se secó para dar 3,4-dimetil-7-nitro-isoquinolina-1-ona (780 mg, 83%). MS (CI) 219 (MH^{+}).

Una disolución de 3,4-dimetil-7-nitro-isoquinolina-1-ona (750 mg, 3,40 mmoles) en MeOH (250 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (25 mg) a 3,40 atm durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas lavando bien con MeOH. La evaporación del filtrado dio la amina (554 mg, 85%) que inmediatamente se disolvió en EtOAc (60 ml) y se trató con 2,6-diclorofenilisotiocianato (663 mg, 3,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se mantuvo a reflujo durante 4 h y se agitó a temperatura ambiente 72 h adicionales. La tiourea se filtró y se lavó con EtOAc (850 mg, 74%), p.f. 220ºC (descompone). Una porción de la tiourea (490 mg, 1,25 mmoles) se suspendió en CHCl_{3} (50 ml) y se trató con una disolución de Br_{2} (200 mg, 1,25 mmoles) en CHCl_{3} (5 ml), y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó, el residuo se suspendió en una disolución saturada de NaHSO_{3}, se filtró, y a continuación se trató análogamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La purificación por cromatografía en columna de sílice (eluyente 0 a 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (281 mg, 58%), p.f. > 300ºC, MS (CI) 390 (MH^{+}).

Ejemplo 7 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

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A una disolución de ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-6-il acético (preparado usando lo métodos C y A) (1,0 g, 2,3 mmoles) en DMF (7 ml) se añadió tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,82 g, 26 mmoles) y morfolina (0,24 ml, 2,8 mmoles), y la mezcla se agitó 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo, se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título, 0,97 g, 84%, p.f. > 300ºC; MS (ES) 500, 502 (MH^{+}).

Ejemplo 8 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

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Se calentó a reflujo una suspensión agitada del producto del ejemplo 7 (85 mg, 0,17 mmoles) en THF (9 ml) y se añadió borano-sulfuro de metilo (0,09 ml, 0,9 mmoles). La agitación se continuó durante 3,5 h a reflujo y durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió HCl 6M y la disolución se agitó durante 2 h. La disolución se aplicó a una columna Varian SCX, se lavó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 50:50, a continuación el producto se eluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH 50:50:1. El producto se purificó adicionalmente en una columna de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 para dar el compuesto del título, 32 mg, 39%, p.f. 285-290ºC; MS (ES) 486, 488 (MH^{+}).

Ejemplo 9 Síntesis del éster de etilo del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-6-il acético

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Preparado a partir del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-6-il acético manteniendo a reflujo en etanol y H_{2}SO_{4}. P.f. 280-285ºC (descompone); MS (CI) 459, 461 (MH^{+}).

Ejemplo 10 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,7-dimetil-6-(2-hidroxietil)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

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A una disolución agitada del producto del ejemplo 9 (25 mg, 0,05 mmoles) en THF (2 ml), en atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 0,25 ml, 0,25 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo, seguido por agua, y a continuación se acidificó con HCl 1N. La mezcla completa se aplicó a un cartucho Varian SCX, y a su vez se lavó con HCl 1N, acetona, MeOH y MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1). A continuación, el producto se eluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH (49:49:2). La evaporación del eluyente dio el compuesto del título (15 mg, 72%). p.f. > 300ºC; MS (ES) 417, 419 (MH^{+}).

Ejemplo 11 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolina-7-carbaldehído

El método descrito más adelante es útil para preparar compuestos intermedios tales como 11, que posee un resto aldehído en la posición 7.

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Se añadió dióxido de selenio (430 mg, 3,9 mmoles) a una suspensión del producto del ejemplo 4 (521 mg, 1,3 mmoles) en dioxano (30 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 5 h. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas con MeOH 10%-CH_{2}Cl_{2} y a continuación se concentró a vacío. El material bruto se trituró con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (476 mg, 92%), p.f.: > 300ºC; MS (CI) 401, 403 (MH^{+}).

Ejemplo 12 Síntesis del éster de metilo del ácido 3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-acrílico

29

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A una suspensión del producto del ejemplo 11 (329 mg, 0,82 mmoles) en THF (5 ml) se añadió secuencialmente fosfonoacetato de trimetilo (164 mg, 0,90 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (76 mg, 1,8 mmoles) y agua (0,9 ml). La disolución rojo sangre se agitó durante 2 h, la reacción se paró con agua, y el sólido resultante se recogió y se secó a vacío. La cromatografía en columna (MeOH 5%-CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (300 mg, 80%),
p.f. > 300ºC; MS (ES) 457, 459 (MH^{+}).

Ejemplo 13 Síntesis del éster de metilo del ácido 3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-7-il]-propiónico

30

A una disolución del producto del ejemplo 12 (30 mg, 0,06 mmoles) en EtOH (3 ml) y AcOH (4 ml) en un reactor Parr se añadió PtO_{2} (2 mg, 0,007 mmoles). El reactor Parr se presurizó con H_{2} hasta una presión de 3,40 atm, y se agitó durante 12 h. La masa de reacción bruta se filtró a través de tierra de diatomeas con EtOH y se concentró a vacío. La cromatografía en columna (MeOH 2%-CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (9 mg, 30%), p.f. 268ºC (descompone); MS (ES) 459, 461 (MH^{+}).

Ejemplo 14 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-hidroxi-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

31

Se enfrió a -78ºC una suspensión del producto del ejemplo 12 (100 mg, 0,22 mmoles) en THF (75 ml). Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1M en THF, 0,44 mmoles). La disolución rojo brillante se calentó a 0ºC durante 15 minutos, a continuación se añadió hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 2,6 mmoles) y la disolución naranja se calentó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, la reacción se paró con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía en columna (MeOH 3-6%-CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (32 mg, 34%), p.f. 298-300ºC; MS (ES) 429, 431 (MH^{+}).

Ejemplo 15 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-vinil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

32

Se añadió a -78ºC cloruro de trimetilsililmagnesio (2 ml, 2 mmoles) a una suspensión del producto del ejemplo 11 (100 mg, 0,25 mmoles) en THF (5 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se enfrió a 0ºC, y la reacción se paró con agua y se extrajo con acetato de etilo para dar el alcohol silílico (85 mg, 70%). El alcohol silílico bruto se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0ºC. Se añadió trifluoruro de boro eterato (42 \mul, 0,32 mmoles) y la suspensión se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se paró con agua y el CH_{2}Cl_{2} se separó a vacío. La recogida del sólido resultante seguida por trituración en CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título (17 mg, 61%), p.f. > 300ºC; MS (ES) 399, 401 (MH^{+}).

Ejemplo 16 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(1-hidroxiprop-2-en-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

33

Se enfrió a -78ºC una suspensión de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]isoquinolina-7-carbaldehído (2) (100 mg, 0,25 mmoles) en THF (3 ml). Se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1M en THF, 2,0 mmoles), y la suspensión marrón se calentó gradualmente a -10ºC durante 2 h. La disolución se diluyó rápidamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación, p.f. 235-236ºC; MS (ES) 429 (MH^{+}).

Ejemplo 17 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(1-acetoxiprop-3-en-1-il)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

34

Se añadió anhídrido acético (1 ml) a una disolución del producto del ejemplo 16 (106 mg, 0,25 mmoles) en THF (1 ml). Se añadió trietilamina (35 \mul, 0,25 mmoles) y la reacción se agitó durante 14 h y a continuación se concentró a vacío. La cromatografía en columna (MeOH 2%-CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (85 mg, 79%), p.f. 169-171ºC; MS (ES) 471 (MH^{+}).

Ejemplo 18 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-morfolin-4-il-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

35

Se agitaron en THF (0,5 ml) durante 20 min en atmósfera inerte hasta que la disolución roja se volvió amarilla tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (1,8 mg, 0,002 mmoles) y trifenilfosfina (1,6 mg, 0,006 mmoles). A esta disolución se añadieron secuencialmente el producto del ejemplo 17 (20 mg, 0,04 mmoles) en THF (0,5 ml), trietilamina (17 \mul, 0,12 mmoles) y morfolina (11 \mul, 0,12 mmoles). La disolución se agitó 14 h, y a continuación se concentró hasta dar un aceite. La cromatografía en columna (MeOH 10%-CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (10 mg, 50%), p.f. 175-177ºC; MS (ES) 498 (MH^{+}).

Ejemplo 19 Síntesis de 7-bencilaminometil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

36

Se añadió bencilamina (54 mg, 0,50 mmoles) a una suspensión del producto del ejemplo 11 (50 mg, 0,12 mmoles) en THF (4 ml). La reacción se agitó durante 12 h y a continuación se concentró a vacío. La imina bruta se suspendió en MeOH (2 ml) se añadió borohidruro de sodio (21 mg, 0,55 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 h. La reacción se paró con agua y el sólido resultante se recogió y se secó para dar el compuesto del título (11 mg, 39%), p.f. 231-234ºC; MS (ES) 492 (MH^{+}).

Ejemplo 20 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-oxazol-5-il-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

37

Se calentó a 40ºC durante 90 min una suspensión del producto del ejemplo 11 (40 mg, 0,10 mmoles), tosilmetil-isocianuro (21 mg, 0,11 mmoles) y K_{2}CO_{3} en metanol (2 ml). La mezcla se diluyó con agua (3 ml) y el sólido se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (26 mg, 60%), p.f. > 300ºC; MS (ES) 440, 442 (MH^{+}).

Ejemplo 21 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona

38

\vskip1.000000\baselineskip

Se agitó a temperatura ambiente durante 12 h una suspensión del producto del ejemplo 11 (50 mg, 0,13 mmoles) y metilamina (2M en THF, 2 ml, 4 mmoles) en THF seco (2 ml). El THF se evaporó y la imina resultante se mezcló con tosilmetil-isocianuro (27 mg, 0,14 mmoles), K_{2}CO_{3} (31 mg, 0,23 mmoles) y DMSO seco (2 ml). Esta suspensión se agitó durante cinco días a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y el precipitado se recogió por filtración. La cromatografía súbita en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98:2) dio el compuesto del título (8 mg, 14%), p.f. > 300ºC; MS (ES) 453, 455 (MH^{+}).

Ejemplo 22 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6,7-trimetil-4-vinil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

39

A una disolución del éster de etilo del ácido 2-(4-amino-2-ciano-3-metilaminofenil)-2-metil-3-oxobutírico del ejemplo 4 (9,02 g, 31,2 mmoles) en CHCl_{3} (90 ml) se añadió bromo (4,98 g, 31,2 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. Después de la adición de bromo la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (800 ml). Esta disolución se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó. El residuo después de evaporar se purificó por cromatografía súbita en hexanos/EtOAc 2:1 para dar el éster de etilo del ácido 2-(4-amino-5-bromo-2-ciano-3-metilaminofenil)-2-metil-3-oxobutírico como un aceite (6,06 g, 53%).

A una disolución del éster anterior (3,32 g, 9,02 mmoles) en 1,4-dioxano (45 ml) se añadieron 2,6-diclorofenilisotiocianato (2,02 g, 9,92 mmoles) y óxido mercúrico (2,54 g, 11,7 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 95ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y SiO_{2}. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita en hexanos/EtOAc 2:1 para dar el éster de etilo del ácido 2-[8-bromo-4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico como un sólido marrón (3,44 g, 71%).

Se desgasificó y calentó a 100ºC durante 3 días en atmósfera de argón una mezcla del bromoéster anterior (600 mg, 1,11 mmoles), (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (78 mg, 0,11 mmoles) y tributil(vinil)estaño (0,49 ml, 1,67 mmoles) en NMP (4 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita en hexanos/EtOAc 3:1 para dar el éster de etilo del ácido 2-[4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-8-vinil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico como un aceite (530 mg, 98%).

Se calentó a 100ºC durante 2 h una disolución del cetoéster anterior (66 mg, 0,14 mmoles) en una mezcla de H_{2}SO_{4} (0,6 ml), ácido acético (0,6 ml) y agua (0,6 ml). La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml). La disolución se ajustó a pH 8 con una disolución de NaOH al 10%. El precipitado sólido marrón se filtró y se purificó por cromatografía súbita en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 30:1 para dar el compuesto del título (15 mg, 27%), p.f. descompone por encima de 250ºC; MS (CI) 413 (MH^{+}).

Ejemplo 23 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6,7-trimetil-9-oxo-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-4-carbaldehído

40

Una disolución del éster de etilo del ácido 2-[4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-8-vinil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico (véase el ejemplo 22) (538 mg, 1,11 mmoles) en THF (30 ml) se trató con una disolución de OsO_{4} al 2,5% en tBuOH (3,0 ml), NaIO_{4} (712 mg, 3,33 mmoles) y agua (3 ml). Después de agitar durante 1,5 a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en hexanos/EtOAc 4:1 para dar el éster de etilo del ácido 2-[4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-8-formil-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico como un aceite (345 mg, 64%).

Se calentó a 100ºC durante 1,5 h una disolución del aldehído anterior (35 mg, 0,07 mmoles) en una mezcla de H_{2}SO_{4} (0,6 ml), ácido acético (0,6 ml) y agua (0,6 ml), y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y el pH se ajustó a 7 con una disolución de hidróxido de amonio. El polvo naranja precipitado se filtró para dar el compuesto del título como un sólido naranja (18 mg, 60%).

Ejemplo 24 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-(2-hidroxietilaminometil)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

41

Una suspensión del producto del ejemplo 23 (30 mg, 0,07 mmoles) en MeOH (5 ml) se trató con etanolamina (44 \mul, 0,72 mmoles) y NaBH_{3}CN (14 mg, 0,22 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo se diluyó con agua. El precipitado sólido se filtró para dar el compuesto del título (12 mg, 36%). P.f. descompone por encima de 250ºC; MS (CI) 460 (MH^{+}).

Ejemplo 25 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-(3-metoxipropin-1-il)-1,6,7-trimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona

42

Una mezcla del éster de etilo del ácido 2-[8-bromo-4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico (véase el ejemplo 22) (50 mg, 0,09 mmoles), metil-propargil-éter (16 \mul, 0,19 mmoles), (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (6,5 mg, 0,009 mmoles) y CuI (3,5 mg, 0,02 mmoles) en Et_{3}N (1 ml) y THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días en atmósfera de argón. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita en hexanos/EtOAc 3:1 para dar el éster de etilo del ácido 2-[4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-8-(4-metoxipropin-1-il)-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metil-3-oxobutírico como un aceite (30 mg, 61%).

Se calentó a 100ºC durante 2 h una disolución del cetoéster anterior (29 mg, 0,006 mmoles) en una mezcla de H_{2}SO_{4} (0,4 ml), ácido acético (0,4 ml) y agua (0,4 ml). La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml). El pH de esta disolución se ajustó a 8 con una disolución de NaOH al 10%. El precipitado sólido se filtró para dar el compuesto del título (17 mg, 68%), p.f. descompone por encima de 250ºC; MS (CI) 455 (MH^{+}).

Ejemplo 26 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-h]fenantridin-4-ona

43

430

A una disolución de N-(t-butoxicarbonil)anilina (2,0 g, 10,35 mmoles) en THF seco (50 ml) a -78ºC se añadió gota a gota en 30 min una disolución de t-BuLi (2,7M en pentano, 26 ml, 25,88 mmoles). La disolución amarilla resultante se calentó a -20ºC y se agitó a esta temperatura durante 2,5 h. Se añadió en 20 min n-Bu_{3}SnCl (4,2 ml, 15,52 mmoles) en THF seco (10 ml) y la disolución se agitó a -20ºC durante 2h, y a continuación a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de NaHCO_{3} y se extrajo con éter. El extracto se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el aceite resultante se purificó por cromatografía súbita en hexanos/éter (20:1) para dar el éster de t-butilo del ácido 2-tributilestannilfenilcarbámico (2,42 g, 54%).

Se añadió porción a porción cloruro de estaño (II) (46,67 g, 206,84 mmoles) a una disolución de ácido 2-bromo-5-nitrobenzoico (12,71 g, 9,9 mmoles) en etanol seco (200 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 45 min, y a continuación se evaporó el etanol. El residuo se enfrió a 0ºC y se añadieron anhídrido acético (43 ml) y piridina (26 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se evaporó. El residuo se repartió entre HCl acuoso 2M y acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo de la evaporación se cristalizó en agua para dar ácido 5-acetilamino-2-bromobenzoico (12,4 g, 96%).

Se añadió porción a porción ácido 5-acetilamino-2-bromobenzoico (6,81 g, 26,39 mmoles) a ácido nítrico fumante (90%, 11 ml) a 0ºC (como describieron H. Goldstin, G. Preitner, Helv. Chim. Acta 1944, 27, 888). El baño de hielo se separó y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y a continuación se vertió en agua con hielo. El ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoico se recogió por filtración (5,07 g, 63%).

A una disolución de ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoico (3,86 g, 14,96 mmoles) en THF seco (42 ml) y metanol seco (18 ml) se añadió una disolución de (trimetilsilil)diazometano en hexano (2M, 24 ml, 8 mmoles). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía súbita en hexanos/acetato de etilo (6:1) para dar el éster de metilo del ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoico (2,45 g, 52%).

Se agitó a temperatura ambiente durante 10 min una disolución del éster de metilo del ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoico (1,3 g, 4,11 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,31 g, 0,27 mmoles) en tolueno seco (15 ml). A esta disolución naranja se añadió una disolución del éster de terc-butilo del ácido 2-tributilestannilfenilcarbámico (2,10 g, 4,94 mmoles) en tolueno seco (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado. La 8-acetamido-7-nitro-6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-6-ona se recogió por filtración como un sólido blanco apagado (1,07 g, 88%).

Se calentó a reflujo durante 3 h una suspensión de 8-acetamido-7-nitro-6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-6-ona (770 mg, 2,66 mmoles) y NaOMe (disolución al 25% p/p en MeOH, 3,5 ml, 6,64 mmoles) en metanol seco (15 ml). El metanol se evaporó y el residuo se trituró y se filtró para dar 8-amino-7-nitro-5H-fenantridin-6-ona (500 mg, 74%).

Se hidrogenó a 3,40 atm durante 50 min una mezcla de 8-amino-7-nitro-5H-fenantridin-6-ona (412 mg, 1,62 mmoles), y Pd/C (10% en peso, 234 mg) en TFA. El catalizador se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. El disolvente se evaporó para obtener la sal trifluoroacetato de 7,8-diamino-5H-fenantridin-6-ona (520 mg, 71%).

A una disolución de la sal trifluoroacetato de 7,8-diamino-5H-fenantridin-6-ona (200 mg, 0,44 mmoles) en piridina (3 ml) se añadió 2,6-diclorofenilisotiocianato (93 mg, 0,46 mmoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La piridina se evaporó usando un azeótropo de tolueno. El residuo se trituró con etanol para obtener la tiourea (150 mg, 79%). Se calentó a 80ºC durante 8 h una mezcla de la tiourea (146 mg, 0,34 mmoles) y diciclohexilcarbodiimida (83 mg, 40,80 mmoles) en THF seco (2 ml) y DMF seca (0,9 ml). El disolvente se separó a temperatura ambiente a alto vacío y el residuo se trituró con etanol caliente para dar el compuesto del título (82 mg, 61%),
p.f. > 300ºC; MS(CI) 395, 397 (MH^{+}).

Ejemplo 27 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-1,3,5-triza-diciclopenta[\alpha_{2}f]-naftalen-4-ona

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Se agitó a temperatura ambiente durante 60 h una mezcla de 6-cloro-2-metilamino-3-nitrobenzonitrilo (200 mg, 0,95 mmoles) (ejemplo 4), 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (177 mg, 1,13 mmoles) y K_{2}CO_{3} (287 mg, 2,07 mmoles) en DMF (5 ml). La mezcla se diluyó con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (hexano:EtOAc = 3:1) para dar 1-(2-ciano-3-metilamino-4-nitrofenil)-2-oxo-ciclopentanocarboxilato de etilo (127 mg, 40%) como un sólido amarillo.

A una disolución del compuesto anterior (100 mg, 0,30 mmoles) en ácido acético (1ml) se añadió a temperatura ambiente una disolución de cloruro de estaño (II) dihidrato (681 mg, 3,0 mmoles) en HCl concentrado (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la reacción se paró con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El pH de la mezcla se ajustó a 8 con NaHCO_{3}. El producto se extrajo en EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró para dar 1-(4-amino-2-ciano-3-metilaminofenil)-2-oxo-ciclopentanocarboxilato de etilo (76 mg, 84%) como un aceite amarillo.

Se mantuvo a reflujo durante 8 h una mezcla de la diamina anterior (140 mg, 0,46 mmoles), 2,6-diclorofenilisotiocianato (104 mg, 0,51 mmoles) y HgO (110 mg, 0,51 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice en hexanos/EtOAc (1:1) para dar 1-[4-ciano-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-oxo-ciclopentanocarboxilato de etilo (200 mg, 92%) como un sólido amarillo claro.

Se calentó a 100ºC durante 3 h una disolución del bencimidazol anterior (195 mg, 0,41 mmoles) en una mezcla 1:1:1 de agua, ácido acético y H_{2}SO_{4} (1,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua. El sólido amarillo recogido se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para dar el compuesto del título (70 mg, 43%) como un sólido amarillo claro. P.f. > 300ºC (descompone), MS (CI) m/z 399 (M^{+}+H).

Ejemplo 28 Síntesis de 7-(3-aminopropen-1-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]-isoquinolin-9-ona

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Se agitó durante 20 min en atmósfera de N_{2} una suspensión de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (185 mg, 0,25 mmoles) y trifenilfosfina (320 mg, 1,2 mmoles) en THF (40 ml). Se añadió una disolución del producto del ejemplo 17 (1,88 g, 4,0 mmoles) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadieron azida de sodio (280 g, 4,4 mmoles) y agua (4,0 ml) y la reacción se calentó a 60ºC durante 3 h. La disolución se enfrió a TA y se añadió trifenilfosfina (1,0 g, 3,8 mmoles). Después de agitar durante 45 min se añadió hidróxido de amonio (4 ml) y se continuó la agitación durante toda la noche. La disolución resultante se secó sobre MgSO_{4}, y a continuación se concentró hasta dar un aceite. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90:10 aumentando hasta 50:50) dio el compuesto del título (1,2 g, 70%), p.f. > 300ºC; MS(ES) 428 (MH^{+}).

Ejemplo 29 Síntesis de 1-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-dihidro-1H-imidazo[4,5-h]-isoquinolin-7-il]-propenil}-3-fenil urea

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Se calentó a 60ºC durante 10 h una disolución del producto del ejemplo 28 (50 mg, 0,12 mmoles) y fenilisocianato (17 mg, 0,13 mmoles) en DMF (2 ml). El precipitado resultante se filtró, se trituró con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (90:10) y se secó para dar el compuesto del título (57 mg, 89%), p.f. > 290ºC; MS(ES) 547 (MH^{+}).

Otros ejemplos

Usando métodos análogos a los descritos anteriormente se prepararon los siguientes compuestos de esta invención (tablas 1-5):

TABLA 1 Compuestos de fórmula III con R_{4}, R_{5} = C

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TABLA 2 Compuestos de fórmula I con R_{4}, R_{5} = A

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TABLA 3 Compuestos de fórmula I con R_{4}, R_{5} = B

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TABLA 4 Compuestos de fórmula I con R_{4}, R_{5} = B

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TABLA 5 Compuestos de fórmula I en la que R_{4}, R_{5} = B y R_{8} y R_{9} juntos forman un anillo

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Evaluación de las propiedades biológicas Ensayo de inhibición de las tirosina quinasas

La inhibición de las tirosina quinasas por los compuestos de la invención se midió con el siguiente ensayo.

Disolución amortiguadora de la reacción de las quinasas Hepes 50 mM, pH 7,5, KCl 50 mM, MgCl_{2} 25 mM, MnCl_{2} 5 mM, 100 \muM, Na_{3}VO_{4}, CHAPS 0,01%, DTT 1 mM, y BSA 50 mg/l, disolución de adenosina 5'-trifosfato (ATP) a 100 mM, -\gamma33P-ATP a pH 7,5, 2000 Ci/mmol a 10 \muCi/\mul, -poli(ácido L-glutámico-L-tirosina, 4:1) o (E4Y)_{n} a 10 mg/ml en agua.

Ensayo: los compuestos de ensayo, obtenidos rutinariamente a una concentración de 5 mg/ml en DMSO 100%, se diluyeron apropiadamente en una disolución amortiguadora del en sayo de las quinasas con DMSO al 10%, 10 \mul de la disolución del 6Xcompuesto se distribuyeron en cada pocillo de ensayo, la concentración final del compuesto para las determinaciones de la IC_{50} variaron de 200 a 1 \mug/ml. El marcador [\gamma33P]-ATP se preparó como una disolución de trabajo de 10 Ci/mmol en una disolución amortiguadora del ensayo de las quinasas completa. La proteína quinasa se inició añadiendo de 10 a 50 \etag de disolución madre de enzima diluida.

Las placas se incubaron a 30ºC durante 30 min. Durante el período de incubación, las placas de cosecha

\hbox{MultiScreen}

se prehumectaron con TCA 10%/PPi 5%. Después de prehumectar, a todos los pocillos de las placas MultiScreen se añadieron 150 \mul de TCA/PPi. La reacción con las quinasas se paró vía transferencia de réplicas de los pocillos de reacción de polipropileno a las placas MultiScreen. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 5 min, a continuación se cosecharon a vacío y se lavaron 3-4 veces por pocillo con 200 \mul de TCA/PPi, y a continuación se añadieron 100 \mul de cóctel por pocillo.

Los datos experimentales consistieron en ocho (8) dosis del compuesto por duplicado con diez (10) pocillos de reacción para la enzima testigo (denominados totales) y seis (6) pocillos para evaluar el ruido de fondo. Los resultados se obtuvieron como porcentaje de inhibición (media con D.S.) sobre el intervalo completo de dosis de compuestos. Las estimaciones de la potencia IC_{50} se determinaron usando un máximo de inhibición flotante (Imax).

Todos los compuestos de los ejemplos sintéticos y de las tablas anteriores se evaluaron en el ensayo anterior de las tirosina quinasas usando una quinasa tal como p56 lck y se encontró que tenían IC_{50}s menores que 10 \muM.

Los compuestos representativos de los ejemplos anteriores se evaluaron en el ensayo anterior de las tirosina quinasas usando p60 src y se encontró que tenían IC_{50}s menores que 10 \muM.

Los compuestos representativos de los ejemplos anteriores se evaluaron en el ensayo anterior de las tirosina quinasas usando la quinasa PDGFR y se encontró que tenían IC_{50}s menores que 10 \muM.

Inhibición de la producción de IL-2

La inactivación de células T que resulta de la inhibición de la tirosina quinasa p56 lck se puede medir por inhibición de la producción de IL-2 en células Jurkat. Placas de 96 pocillos de fondo plano se revistieron con anti-CD3, clon UCHT1, (Immunotech cat. nº 1304) en una concentración de 4 \mug/ml en disolución salina tamponada con fosfatos (PBS), 100 \mul/pocillo. La disolución se preparó tomando 200 \mul de disolución madre de anti-CD3 200 \mug/ml /10 ml de PBS. A continuación, la placa se incubó a 37ºC durante 2 h. las células Jurkat se peletizaron y se contaron. Las células se resuspendieron a razón de 2,5 x 10^{6} células/ml en RPMI, FBS al 10% (medio completo). Los compuestos de ensayo se diluyeron directamente en el medio completo desde una disolución madre de 5 mg/ml de DMSO.

A una placa separada se añadieron 10 \mul de 20 X compuesto/pocillo, seguidos por 100 \mul de suspensión de células por triplicado y esta placa se preincubó a 37ºC durante 30 min. Se aspiró la placa de 96 pocillos que contenía anti-CD3, y las células y el compuesto se transfirieron a esta placa. Se añadieron 100 \mul de PMA (12-miristato, 13-acetato de forbol, Sigma cat. nº P-8139) a razón de 20 ng/ml, y la placa se incubó durante toda la noche a 37ºC (disolución madre de PMA de 1 mg/ml en etanol, diluida 10 \mul/ml en medio completo, a continuación 20 \mul/10 ml en medio completo. 100 \mul/pocillo = 10 ng/ml de concentración final). El siguiente día, la placa se centrifugó a 1500 rpm durante 5 min a temperatura ambiente y se separaron los sobrenadantes. Los sobrenadantes se ensayaron usando un kit Quantikine Human IL-2 de R&D Systems (cat. nº 2050). Las muestras se diluyeron 1:5 en RPMI1640, y en el ensayo ELISA se usaron 100 \mul/pocillo. La densidad óptica de cada pocillo se determinó usando un lector de microplacas posicionado a 450 nm. Los valores EC_{50} se determinaron usando Origin (regresión no lineal) o SAS representando la absorbancia vs la concentración de compuesto.

Los compuestos representativos de los ejemplos sintéticos y de las tablas anteriores se analizaron en este ensayo y tuvieron IC_{50}s por debajo de 10 \muM.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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en la que:

Y es un grupo NR_{15}, un átomo de S o un átomo de O;

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R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{8} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH o un grupo alcoxi de C_{1-3}; o R_{8} es un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11},
(CH_{2})_{m}NR_{10}COR_{12}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}, (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}; o R_{8} es un grupo fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -SO_{3}H o un átomo de halógeno;

o R_{9} es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un grupo NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo oxo, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y un grupo
O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en la que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14} o un grupo NR_{13}COR_{14};

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, en los que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14}; o R_{12} es un grupo fenilo o un grupo heterociclo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo
(CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11}, y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{15} es un átomo de H o un grupo alquilo de C_{1-3};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2;

en la que la expresión grupo heteroarilo se refiere a un radical heterociclo aromático estable monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión grupo heterociclo se refiere a un radical heterociclo estable monocíclico de 4-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros que puede ser saturado o insaturado, y no es aromático y consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión grupo arilo se refiere a un grupo carbociclo aromático de 6-10 miembros; la expresión grupo carbociclo se refiere a una cadena cíclica aromática o no aromática de átomos de carbono de 3-10 miembros; y sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

Ar_{1} es

en el que cada uno de los grupos Ar_{1} anteriores está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3};

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{2-5}, un grupo alquinilo de C_{2-5}, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo seleccionado de los grupos piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada R_{a} opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, halógeno, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, OH, oxo, o NR_{10}R_{11}; en el que R_{a} está en la posición 4;

R_{1} y R_{2} son como se definieron anteriormente en la presente memoria;

R_{9} es un grupo CN o un grupo CONR_{10}R_{11}; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-3}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquenilo de C_{2-4}, un grupo alquinilo de C_{2-4}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo de C_{5-7}, cicloalquilideno de C_{5-7}, cicloalquenilo de C_{5-7}, OH, CN, aciloxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{10}R_{11}, NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, NR_{10}S(O)_{p}R_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, C(R_{10})=NNR_{10}R_{11},
C(R_{10})=NNR_{10}CONR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo; en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo
O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{9} es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un grupo NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo oxo, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{10} y R_{11} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un átomo de H, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-8}, un grupo bencilo y un grupo fenilo; en el que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo aciloxi de C_{1-3}, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo CO_{2}R_{12}, un grupo NR_{13}R_{14}, un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{13}R_{14}, o un grupo fenilo;

R_{15} es un átomo de H;

en el que la expresión grupo heteroarilo se refiere a un radical heterociclo aromático estable monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión grupo heterociclo se refiere a un radical heterociclo estable monocíclico de 4-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros que puede ser saturado o insaturado, y no es aromático y consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión grupo arilo se refiere a un grupo carbociclo aromático de 6-10 miembros; la expresión grupo carbociclo se refiere a una cadena cíclica aromática o no aromática de átomos de carbono de 3-10 miembros.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que:

Ar_{1} es un grupo fenilo o piridilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3}, como se definieron anteriormente;

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

Y es un grupo NH y

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que:

Ar_{1} es un grupo fenilo;

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Ar_{1} es un grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico, aromático o no aromático; en el que dicho grupo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3};

Y es un grupo NR_{15}, un átomo de S o un átomo de O;

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-10}, un grupo alquenilo de C_{2-10} o un grupo alquinilo de C_{2-10}, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o R_{a} es un grupo arilo o heteroarilo; en el que cada R_{a} está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-6}, halógeno, OH, oxo, NR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo, estando cada grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos halógeno, OH, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, hidroxi-alquilo de C_{1-3}, y (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}; y en el que R_{a} está unido a la posición 4 ó 5;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, un grupo alcoxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo acilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo aciloxi de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquilo de C_{1-10}-tio ramificado o sin ramificar, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilo de C_{1-3}-aminosulfonilo, un grupo NR_{10}R_{11}, un grupo arilo, un grupo aroilo, un grupo ariloxi, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroariloxi; en el que los grupos R_{1} y R_{2} anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de los grupos oxo, OH, NR_{10}R_{11}, alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo de C_{3-7}, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono o dialquilo de C_{1-3}-aminocarbonilo;

64

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R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{8} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH o un grupo alcoxi de C_{1-3}; o R_{8} es un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{m}NR_{10}COR_{12}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}; o R_{8} es un grupo fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH, un grupo -SO_{3}H o un átomo de halógeno;

R_{9} es un átomo de H; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-10}, ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquinilo de C_{2-6}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, SR_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en el que cada grupo ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en el que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo -(CH_{2})_{m}NR_{13}R_{14};

R_{15} es un átomo de H o un grupo alquilo de C_{1-3};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y

sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que:

Ar_{1} es

en el que cada uno de los grupos Ar_{1} anteriores está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3} que se definieron anteriormente;

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{2-5}, un grupo alquinilo de C_{2-5}, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo seleccionado de los grupos: piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada grupo R_{a} opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, halógeno, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, OH, oxo, o NR_{10}R_{11}; en el que R_{a} está en la posición 4;

R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-3}, ramificado o sin ramificar, un grupo alquenilo de C_{2-4}, un grupo alquinilo de C_{2-4}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, CN, NR_{10}R_{11}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, arilo o heteroarilo; en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{9} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14};

R_{15} es un átomo de H.

7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que:

Ar_{1} es un grupo fenilo o piridilo;

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

Y es un grupo NH y

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

R_{12} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo OH, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo NR_{13}R_{14};

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que:

Ar_{1} es un grupo fenilo;

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

9. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula I(a):

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en la que:

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-10}, un grupo alquenilo de C_{2-10} o un grupo alquinilo de C_{2-10}, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o R_{a} es un grupo arilo o heteroarilo; en la que cada R_{a} está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, OH, oxo, NR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo, estando cada grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos halógeno, OH, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, hidroxi-alquilo de C_{1-3}, y (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}; y en la que R_{a} está unido a la posición 4 ó 5;

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R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

o R_{9} es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, en la que cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un grupo NR_{10}C(=NR_{10})NR_{10}R_{11}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo oxo, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y un grupo
O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en la que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14}, un grupo CONR_{13}R_{14} o un grupo NR_{13}COR_{14};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y

sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que:

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

R_{9} es un grupo CN; o R_{9} es un grupo metilo, un grupo alquenilo de C_{2-3} o un grupo alquinilo de C_{2-3}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilideno de C_{5-7}, cicloalquenilo de C_{5-7}, OH, CN, NR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{10}R_{11}, NR_{10}CONR_{12}, NR_{10}S(O)_{p}R_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, C(R_{10})=NNR_{10}R_{11} o un grupo heteroarilo;

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que:

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

R_{12} es un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo morfolino; o R_{12} es un grupo fenilo o es un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3} y un átomo de halógeno.

12. El compuesto según la reivindicación 9, en el que:

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-10}, un grupo alquenilo de C_{2-10} o un grupo alquinilo de C_{2-10}, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o R_{a} es un grupo arilo o heteroarilo; en el que cada R_{a} está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi de C_{1-6}, halógeno, OH, oxo, NR_{10}R_{11}, arilo o heteroarilo, estando cada grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos halógeno, OH, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, hidroxi-alquilo de C_{1-3}, y (CH_{2})_{m}NR_{10}R_{11}; y en el que R_{a} está unido a la posición 4 ó 5;

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R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

R_{9} es un átomo de H; o R_{9} es un grupo alquilo de C_{1-10} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquinilo de C_{2-6}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de C_{1-3}, NR_{10}R_{11}, NR_{10}COR_{12}, SR_{12}, CONR_{10}R_{11}, CO_{2}R_{12}, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en el que cada grupo ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, o un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11}; o R_{9} es un grupo arilo o heteroarilo, en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo (CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11}, un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{12}; un grupo (CH_{2})_{n}CONR_{10}R_{11} y un grupo O(CH_{2})_{2-4}NR_{10}R_{11};

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en el que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y

sus derivados ácidos o sales farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que:

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

R_{a} es un átomo de H, un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-2}, un grupo 2-hidroxietilaminometilo, un grupo metoxibencilaminometilo, un grupo piridinilo opcionalmente halogenado, un grupo fenilo, un grupo 3-hidroxi-2-oxo-propilo, un grupo vinilo o un grupo alquinilo de C_{3-5} sustituido por un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo fenilo; y en el que R_{a} está unido a la posición 4;

R_{4} y R_{5} completan conjuntamente un anillo fundido de fórmula B;

R_{9} es un grupo metilo, un grupo alquenilo de C_{2-3}, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, CN, NR_{10}R_{11}, CONR_{10}R_{11} o CO_{2}R_{12};

14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que:

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

15. Un compuesto intermedio de fórmula (III):

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en la que:

X es un grupo NH, N-alquilo de C_{1}-C_{3}, N-ciclopropilo, un átomo de S o un átomo de O;

Y es un grupo NR_{15}, un átomo de S o un átomo de O;

R_{1} y R_{2} son los mismos o diferentes y se seleccionan de un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo alquilo de C_{1-10} ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, un grupo alcoxi de C_{1-10} ramificado o sin ramificar, un grupo acilo de C_{1-10} ramificado o sin ramificar, un grupo aciloxi de C_{1-10} ramificado o sin ramificar, un grupo alquilo de C_{1-10}-tio ramificado o sin ramificar, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilo de C_{1-3}-aminosulfonilo, un grupo NR_{10}R_{11}, un grupo arilo, un grupo aroilo, un grupo ariloxi, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroariloxi; en la que los grupos R_{1} y R_{2} anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de los grupos oxo, OH, NR_{10}R_{11}, alquilo de C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo de C_{3-7}, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono o dialquilo de C_{1-3}-aminocarbonilo;

R_{4} y R_{5} conjuntamente con los átomos a los que están unidos completan un sistema de anillos fundidos de fórmula C:

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R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

o R_{10} y R_{11} forman conjuntamente una cadena de alquileno de 3-7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de N al que están unidos; en la que dicha cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por un átomo de O, un grupo S(O)_{p} y un grupo NR_{13}; y en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-3}, un grupo alcoxi de C_{1-3}, un grupo OH o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{13}R_{14};

m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2;

en la que la expresión grupo heteroarilo se refiere a un radical heterociclo aromático estable monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión grupo heterociclo se refiere a un radical heterociclo estable monocíclico de 4-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros que puede ser saturado o insaturado, y no es aromático y consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión grupo arilo se refiere a un grupo carbociclo aromático de 6-10 miembros; la expresión grupo carbociclo se refiere a una cadena cíclica aromática o no aromática de átomos de carbono de 3-10 miembros.

16. El compuesto según la reivindicación 15, en el que:

Ar_{1} es

en el que cada uno de los grupos Ar_{1} anteriores está opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3} que se definieron anteriormente en la presente memoria;

R_{a} es un átomo de H, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{2-5}, un grupo alquinilo de C_{2-5}, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo seleccionado de los grupos: piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada R_{a} opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, halógeno, alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, OH, oxo, o NR_{10}R_{11}; en el que R_{a} está en la posición 4;

R_{6} es un grupo alquilo de C_{1-3} o un átomo de H;

17. El compuesto según la reivindicación 16, en el que:

Ar_{1} es un grupo fenilo o piridilo;

X es un grupo NH o un grupo N-CH_{3};

Y es un grupo NH y

18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que:

Ar_{1} es un grupo fenilo;

R_{a} es un átomo de H o un grupo hidroximetilo;

19. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado del grupo que consta de:

2-(2,6-Diclorofenilamino)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-i]fenantridin-4-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-(3-dietilaminopropen-1-il)-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-pirrolidin-1-il-propen-1-il)-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

sus derivados farmacéuticamente aceptables.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, seleccionado del grupo que consta de:

2-(2,6-Diclorofenilamino)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-i]fenantridin-4-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-(3-hidroxipropen-1-il)-1-metil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolina-9-ona;

2-(2,6-Diclorofenilamino)-7-{3-[(2-dietilaminoetil)metilamino]-propen-1-il}-1,6-dimetil-1,8-dihidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona; y

sus derivados farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19.

22. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune o del cáncer.

23. El uso según la reivindicación 22, en el que la enfermedad autoinmune se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barr, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, injerto contra la enfermedad del huésped, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus dependiente de la insulina y asma.

24. El uso según la reivindicación 22, en el que el cáncer se selecciona de un tumor src dependiente o de un tumor PDGF dependiente.

25. El uso según la reivindicación 24, en el que el tumor src dependiente se selecciona del carcinoma mamario, carcinoma de colon, melanoma y sarcoma.

26. El uso según la reivindicación 24, en el que el tumor PDGF dependiente se selecciona del cáncer de ovarios, cáncer de próstata y glioblastoma.

27. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de osteoporosis, enfermedad de Paget, inflamación de los huesos e inflamación de las articulaciones.

28. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades fibróticas, restenosis y aterosclerosis.

29. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19, para la fabricación de un medicamento para aumentar o potenciar la efectividad de la terapia con radiaciones.

30. Un método para fabricar un compuesto de fórmula (I)

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en la que X es un grupo N-R_{15} y Ar_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{15} y R_{a} son como se definieron en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con Ar_{1}NCS en un disolvente adecuado de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 3 a 24 h para dar un compuesto de fórmula (III);

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b) hacer reaccionar el producto (II) de la etapa a) con un agente activante adecuado escogido de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y óxido mercúrico en un disolvente adecuado de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo para formar un compuesto de fórmula (I) como se mostró anteriormente, o sus precursores.

31. Un método para fabricar un compuesto de fórmula (I)

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en la que X es un átomo de S, Y es grupo NH, y Ar_{1}, R_{4}, R_{5}, y R_{a} son como se definieron en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con Ar_{1}NCS en un disolvente adecuado de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 3 a 24 h para dar un compuesto de fórmula (V);

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b) hacer reaccionar el producto (V) de la etapa a) en condiciones de ciclación en un disolvente adecuado a aproximadamente la temperatura de reflujo para formar un compuesto de fórmula (I), o uno de sus precursores.

32. Un método para fabricar un compuesto de fórmula (XI), en la que R_{15}, R_{8} y R_{9} son como se describieron en la reivindicación 1:

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comprendiendo dicho método:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con NHR_{15} en un disolvente adecuado, opcionalmente en un matraz a presión y de aproximadamente 0 a 80ºC para dar VII, y hacer reaccionar subsiguientemente el compuesto VII con un ceto-éster VIII en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado, a aproximadamente temperatura ambiente, para formar un compuesto de fórmula (IX):

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b) hidrolizar el producto de la etapa a) por reacción con un ácido en medio acuoso, y ciclar a aproximadamente temperatura de reflujo; seguido subsiguientemente por reducción del producto ciclado en un disolvente adecuado para formar un compuesto de fórmula (XI).

33. Un método para fabricar un compuesto de fórmula:

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en la que R_{a}, R_{8}, R_{9}, y Ar_{1} son como se describieron en la reivindicación 1; comprendiendo dicho método:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con bromo en un disolvente adecuado a temperatura ambiente para dar XIII;

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b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con Ar_{1}NCS en un disolvente adecuado de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 3 a 24 h y, subsiguientemente, hacer reaccionar el producto con un agente activante adecuado escogido de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y óxido mercúrico en un disolvente adecuado de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo para formar un compuesto de fórmula (XIV);

c) llevar a cabo un acoplamiento cruzado para introducir R_{a} en lugar de bromo en presencia de un catalizador adecuado en un disolvente adecuado a aproximadamente 100ºC, para formar el compuesto producto mostrado más adelante:

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