EA019027B1 - Производные флуорена, содержащие их композиции и применение - Google Patents

Производные флуорена, содержащие их композиции и применение Download PDF

Info

Publication number
EA019027B1
EA019027B1 EA200702531A EA200702531A EA019027B1 EA 019027 B1 EA019027 B1 EA 019027B1 EA 200702531 A EA200702531 A EA 200702531A EA 200702531 A EA200702531 A EA 200702531A EA 019027 B1 EA019027 B1 EA 019027B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoren
pyridin
imidazo
carboxylic acid
amide
Prior art date
Application number
EA200702531A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702531A1 (ru
Inventor
Патрик Майлие
Люк Бертэн
Тьерри Гийон
Фабьенн Томсонн
Жан-Мари Рюксер
Фабьенн Пилорж
Дидье Бенар
Эрве Мину
Шанталь Карре
Элен Гулауик
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200702531A1 publication Critical patent/EA200702531A1/ru
Publication of EA019027B1 publication Critical patent/EA019027B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой А, А, Aи Аявляются такими, что либо все 4 означают CRa, либо один означает CRa, а три других, одинаковых или разных, означают N, или Cra, или NRb, где Rb означает алкил, алкоксил или ОН. Остальные радикалы представлены в формуле изобретения. Вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I), причем эти соединения находятся в любых таутомерных и изомерных формах и в виде солей; соединения применимы в качестве лекарственных средств.

Description

Изобретение относится к новым химическим соединениям, производным флуорена, и, более конкретно, к новым производным 4-(бензимидазол-2-ил)флуорена или 4-(азабензимидазол-2-ил)флуорена, содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственных средств.
Более конкретно, согласно первому аспекту, изобретение относится к новым производным 4(бензимидазол-2-ил)флуорена или 4-(азабензимидазол-2-ил)флуорена, обладающим цитостатической активностью и, в особенности, ингибирующей активностью в отношении белка-шаперона Нзр90, и, более конкретно, за счет ингибирования каталитической активности АТФазного типа белка-шаперона Нзр90.
Белки-шапероны
Молекулярные шапероны семейства белков теплового шока (Н8Рз), классифицированные в соответствии с их молекулярной массой (Нзр27, Нзр70, Нзр90...). представляют собой ключевые элементы равновесия между синтезом и расщеплением клеточных белков, ответственных за корректное скручивание белков. Они играют витальную роль в ответ на клеточный стресс. Н8Рз и, в частности, Нзр90 также вовлекаются в регуляцию различных основных функций клеток за счет их ассоциации с различными белками-мишенями, принимающими активное участие в клеточной пролиферации или апоптозе (1о11у С. и МоптоЮ Κ.Ι., 1. N. Сапсег 1пз1., 92, 1564-1572 (2000); 8ткк Ό.Ρ. и др., Ркагтасо1од1са1 Ксу., 50, 493-513 (1998); 8тйк Ό.Ρ., Мо1еси1аг Скарегопез ίπ 1ке Се11, 165-178, ОхРогб Ищуегзйу Ргезз, 2001).
Различные человеческие патологии являются следствием некорректного скручивания ключевых белков, приводящего, в частности, к нейродегенеративным заболеваниям вследствие агрегации некоторых белков, как в случае болезни Альцгеймера и хореи Гентингтона или заболеваний, связанных с прионами (Ту1е11 М. и Ноорег Р.Ь., Етегдшд Ткег. Тагде1з, 5, 3788-3796 (2001)). В случае этих патологий, способы, касающиеся ингибирования Нзр90 в целях активации путей стресса (например, Нзр90), могут быть благоприятными в отношении шаперона Нзр90 и ингибиторов Нзр90 при лечении раковых заболеваний: Шаперон Нзр90, который составляет 1-2% белкового состава клетки, недавно был выявлен как особенно многообещающая мишень в противораковой терапии (см. на этот счет обзор: Мо1опеу А. и ХУогктап Р., Ехрей Орш. Бю1. Ткег., 2(1), 3-24 (2002); Ско1818 и др., Эгид Э1зсоуегу Тобау, 9, 881-888 (2004)). Этот интерес связан, в особенности, с цитоплазматическими взаимодействиями Нзр90 с основными белками-мишенями Нзр90, белками, которые принимают активное участие в шести механизмах прогрессирования опухолей, таких как определенные Напакап Ό. и ХУешЬегд К.А. (Се11, 100, 57-70 (2002)), а именно:
способность к пролиферации в отсутствие факторов роста: ЕОРК-Е/НЕК2, 8гс, Акр КаТ, МЕК, ВсгАЫ, Р11-3...;
способность избегать апоптоза: мутированная форма р53, Акр выживаемость; нечувствительность к сигналам остановки пролиферации: Сбк4, Р1к, \Уее1...; способность активировать ангиогенез: УЕОР-К, РАК, Н1Р-1, Ак1...; способность к пролиферации без репликативного предела: кТей...;
способность к вторжению в новые ткани и метастазированию: с-Ме1.
Из других белков-мишеней Нзр90, рецепторы стероидных гормонов, такие как рецептор эстрогена или рецептор андрогена, также представляют значительный интерес в рамках противораковых терапий.
Недавно было обнаружено, что альфа-форма Нзр90 также играет внеклеточную роль за счет ее взаимодействия с металлопротеазой ММР-2, которая принимает активное участие в опухолевой инвазии (Еиз1асе В.К. и др., №11иге Се11 Вю1оду, 6, 507-514 (2004)).
Нзр90 образован двумя Ν- и С-концевыми доменами, разделенными сильно нагруженной областью. Динамическое взаимодействие между этими двумя доменами, координируемое фиксацией нуклеотидов и кошаперонов, определяет конформацию шаперона и его состояние активации. Ассоциация белковмишеней главным образом зависит от природы кошаперонов Нзр70/Нзр40, Нор60 и т.д. и от природы нуклеотида АДФ или АТФ, связанного с Ν-концевым доменом Нзр90. Так, гидролиз АТФ до АДФ и фактор обмена АДФ/АТФ вместе контролируют машинерию шаперона, и показано, что достаточно предотвращения гидролиза АТФ до АДФ - АТФазная активность Нзр90 - для высвобождения в цитоплазму белков-мишеней, которые тогда будут разрушать протеосому (№скегз Ь. и №скегз К., Ехрей Орш. Етегдшд Эгидз, 7, 277-288 (2002); №скегз Ь., Сиггеп! Меб1сша1 Скет1з1гу, 10, 733-739 (2003); Р1рег Р/ν., Сиггеп! Орш. 1пуез1. №\ν Эгидз, 2, 1606-1610 (2001)).
Роль Нзр90 и его ингибиторов в случае патологий, отличных от рака
ί) Хорея Гентингтона: это нейродегенеративное заболевание возникает вследствие экстенсии триплетов САО в экзоне 1 гена, кодирующего гентингтин-белок. Показано, что гелданамицин ингибирует агрегацию этого белка вследствие суперэкспрессии шаперонов Нз790 и Нзр40 (Нитап Мо1еси1аг Сепе11сз, 10, 1307, 2001).
ίί) Болезнь Паркинсона: это заболевание возникает вследствие прогрессирующей потери допаминергических нейронов и характеризуется агрегацией альфа-синуклеин-белка. Показано, что гелданамицин способен защищать дрозофилу против токсичности альфа-синуклеина на уровне допаминергических нейронов.
ш) Фокальная церебральная ишемия: на животной модели крысы показано, что гелданамицин за
- 1 019027 щищает головной мозг против церебральной ишемии, и это вследствие стимулирующего эффекта транскрипции генов, кодирующих белки теплового шока, с помощью ингибитора Нкр90.
ίν) Болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз: эти заболевания возникают частично вследствие экспрессии провоспалительных цитокинов и индуктируемой формы N08 (синтаза оксида азота) в головном мозге, и эта вредная экспрессия подавляется ответом на стресс. В частности, ингибиторы Нкр90 способны захватывать этот ответ на стресс, и ίη νίΐτο показано, что гелданамицин и 17-ААО обладают противовоспалительной активностью в случае глиальных клеток головного мозга (1. №иго5С1Спес Век., 67, 461 (2002)).
ν) Боковой амиотрофический склероз: это нейродегенеративное заболевание возникает вследствие прогрессирующей потери моторных нейронов. Обнаружено, что аритмокломол, индуктор белков теплового шока, замедляет развитие заболевания на животной модели (№11иге Мебюше, 10, 402 (2004)). Так как показано, что ингибитор Нкр90 также является индуктором белков теплового шока (Мо1. Се11 ΒίοΙ., 19, 8033 (1999); Мо1. Се11 Βίο1., 18, 4949 (1998)), возможно, что благоприятный эффект также может быть получен в случае этой патологии для этого типа ингибиторов.
С другой стороны, ингибитор белка Нкр90 может быть потенциально пригоден в случае различных заболеваний, отличных от рака, указанных выше, таких как паразитарные, вирусные, грибковые инфекции или нейродегенеративные заболевания, и это за счет прямого воздействия на Нкр90 и отдельные белки-мишени. Ниже приводятся некоторые примеры:
(νί) Малярия: белок Нкр90 Р1акшобшш Га1с1рагнш имеет 59% идентичности и 69% подобия с человеческим белком Нкр90, и показано, что гелданамицин ингибирует рост паразита ίη νίΐτο (Ма1апа 1оита1, 2, 30 (2003); 1. Βίο1. СЬеш., 278, 18336 (2003); 1. Βίο1. СЬеш., 279, 46692 (2004)).
νίί) Филяриатозы Бругиа и Банкрофта: эти филярные лимфатические паразиты обладают белком Нкр90, который может быть потенциально ингибирован с помощью ингибиторов человеческого белка. В самом деле, для другого близкого паразита, Ргища раЬапдц показано, что этот последний чувствителен к ингибированию гелданамицином. Последовательности В. раЬап§1 и человека идентичны на 80% и подобны на 87% (Ιηΐ. 1. Гог Рагакйо1оду, 35, 627 (2005)).
νίίί) Токсоплазмоз: Тохор1акша допбй, паразит, ответственный за токсоплазмоз, обладает белкомшапероном Нкр90, в случае которого показана индукция во время конверсии тахизоит-брадизоит, соответствующая переходу хронической инфекции в активный токсоплазмоз. Кроме того, гелданамицин блокирует ίη νίΐτο эту конверсию тахизоит-брадизоит (1. Мо1. Βίο1, 350, 723 (2005)).
ίχ) Резистентные к обработкам микозы: возможно, что белок Нкр90 усиливает прогрессирование резистентности к лекарственным средствам, позволяя развиваться новым мутациям. Следовательно, ингибитор Нкр90, один или в комбинации с другой противогрибковой обработкой, может оказываться пригодным в случае обработки некоторых резистентных штаммов (Заенсе. 309, 2185 (2005)). Кроме того, антитело анти-Нкр90, выпускаемое фирмой №и Тес РЬагша, проявляет активность против С. а1Ь^саηк, чувствительного и резистентного к флуконазолу, С. кгикец С. ЧорюаПк, С. д1аЬга1а, С. 1икйашае и С. ратарк11ок1к, ίη νίνο (СнггеШ Мо1еси1аг Мебкше, 5, 403 (2005)).
х) Гепатит В: Нкр90 представляет собой один из белков хозяина, который взаимодействует с обратной транскриптазой вируса гепатита В во время цикла репликации вируса. Показано, что гелданамицин ингибирует репликацию вирусной ДНК и инкапсуляцию вирусной РНК (Ргос. №6. Асаб. 8сг И8А, 93, 1060 (1996)).
χί) Гепатит С: человеческий белок Нкр90 принимает участие на стадии расщепления между белками N82 и N83 вирусной протеазой. Гелданамицин и радицикол способны ингибировать это расщепление N82/3 ίη νίΐτο (Ргос. №б. Асаб. 8сг И8А, 98, 13931 (2001)).
χίί) Вирус герпеса: гелданамицин проявляет активности в отношении ингибирования репликации вируса Н8У-1 ίη νίΐτο, и это с хорошим терапевтическим индексом (Аηΐ^ш^с^οЬ^а1 Адейк апб СЬешо1йегару, 48, 867 (2004)). Авторы также обнаружили активность гелданамицина в отношении других вирусов, как Н8У-2, У8У, Сох В3, ВИЧ-1 и коронавирус 8АВ8 (данные не приводятся).
χίίί) Денге (или тропический грипп): показано, что человеческий белок Нкр90 принимает участие на стадии проникновения вируса, образуя комплекс, содержащий также Нкр70, который служит рецептором вируса; антитело анти-Нкр90 уменьшает инфекционную способность вируса ίη νίΐτο (1. оГ У1то1оду, 79, 4557 (2005)).
χίν) Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (8ΒМА: 8рша1 апб Ьи1Ьат шикси1аг а(горйу): нейродегеративное наследственное заболевание, характеризующееся экстенсией триплетов САО в гене рецептора андрогенов. Показано, что 17-ААО, производное гелданамицина, обладает активностью ίη νίνο в случае трансгенных животных, служащих экспериментальными моделями этого заболевания (№11иге Мебюше, 11, 1088 (2005)).
Ингибиторы Нкр90
Первыми известными ингибиторами Нкр90 являются соединения семейства амсамицинов, в частности гелданамицин (1) и гербимицин А. Рентгеноскопические исследования показали, что гелданамицин связывается с сайтом АТФ ^концевого домена Нкр90, где он ингибирует АТФазную активность шаперона (Ртобтошои С. и др., Се11, 90, 65-75 (1997)).
- 2 019027
В настоящее время фирмы ΝΙΗ и Кокай В1о8с1епсек проводят клиническую разработку 17ААС (2), представляющего собой ингибитор Нкр90, происходящий от гелданамицина (1), который блокирует АТФазную активность Нкр90, связываясь с Ν-концевым сайтом распознавания АТФ. Результаты клинических испытаний фазы I 17ААС (1) сегодня приводят к инициированию испытаний фазы II, однако, также ориентируют на поиски более растворимых производных, таких как аналог (3) (17ЭМАС. фирма Кокай Вю8с1еисек), несущий диметиламинированную цепь вместо метокси-остатка, и оптимизированных готовых лекарственных форм с 17ААС (ΟΝΡΙΟΙΟ, фирма СопГогта Тйетареийск):
Радицикол (4) представляет собой также ингибитор Нкр90 природного происхождения (Вое 8.М. и др., 1. Меб. С1ет., 42, 260-266 (1999)). Однако, если он является намного лучшим ингибитором ίη уйто Нкр90, его метаболическая нестабильность по отношению к допускаемым нуклеофилам делает его использование ίη у1уо затруднительным. Намного более стабильные оксимные производные, такие как КБ 55823 (5) или КБ 25706, разработаны фирмой Куо\\а Накко Кодуо (8ода и др., Сапсег Кекеатсй, 59, 29312938 (1999)).
Также недавно были описаны происхождения, близкие к радициколу, как структуры природного зеараленон (6) фирмы СопГогта Тйегареийск (АО 03041643), или соединения (7-9).
Ингибитор Нкр90 природного происхождения, новобиоцин (10), связывается с другим сайтом АТФ, расположенным в С-концевом домене белка (Иой Н. и др., Вюсйет. 1. , 343, 697-703 (1999)).
Депсипептид, называемый пипаламицином или 1С1101, только недавно был описан в качестве неконкурентного ингибитора АТФ-сайта Нкр90 (1. Р1агтосо1. Ехр. Т1ег., 310, 1288-1295 (2004)).
и др., С1ет. Вю1., 8, 289-299 (2001)) и РИ24БС1 (12)
Пурины, как соединения РИ3 (11) (СЫок1к (С’1пок1к и др., Сигг. Сапс. Эгид Тагде1к, 3, 371-376 (2003)), также описаны в качестве ингибиторов Нкр90:
8-гетероарил-6пиразолов, притаких как шапеВ заявке на патент АО-2004/072080 (Се11и1аг Сепоннск) описывается семейство фенилимидазо-[1,2-а]-пиразинов в качестве модуляторов активности Нкр90.
В заявке на патент АО-2004/050087 (В1Ьо1атде1/Уегпа11к) описывается семейство годных для лечения патологий, связанных с ингибированием белков теплового шока, рон Нкр90.
В заявке на патент АО-2004/056782 (Уегпайк) описывается новое семейство пиразолов, пригодных для лечения патологий, связанных с ингибированием белков теплового шока, таких как шаперон Нкр90.
В заявке на патент АО-2004/07051 (Уетпайк) описывается семейство арилизоксазолов, пригодных для лечения патологий, связанных с ингибированием белков теплового шока, таких как шаперон Нкр90.
- 3 019027
В заявке на патент ^0-2004/096212 (Уетпайз) описывается третье семейство пиразолов, пригодных для лечения патологий, связанных с ингибированием белков теплового шока, таких как шаперон Нзр90.
В заявке на патент ^0-2005/00300 (Уетпайз) описываются, в общем, замещенные арильными радикалами 5-членные гетероциклы, пригодные для лечения патологий, связанных с ингибированием белков теплового шока, таких как шаперон Нзр90.
В заявке на патент ^0-2005/00778 (Куо^а Накко Кодуо) описывается семейство производных бензофенона в качестве ингибиторов НзР90, пригодных для лечения опухолей.
В заявке на патент ^0-2005/215528 (Уетпайз) описывается семейство производных пиримидотиофена, пригодных для лечения патологий, связанных с ингибированием белков теплового шока, таких как шаперон Нзр90.
В Еигореап 1оигпа1 о£ Меб1сша1 Сйеш181гу, 23(2), 165-172 (1988), описывается получение и ингибирующая альдолредуктазу активность соединения СА8 116792-62-2, указанного ниже:
Настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I):
(*2)Р в которой
А!, А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СКа, либо один означает СКа, а три других, одинаковых или разных, означают N или СКа; или ΝΚΒ, где КЬ означает алкил, алкоксил или ОН;
К! и К\ являются такими, что либо один из К! и К\ означает атом водорода;
а другой из К! и К'х выбирают из группы, состоящей из Н; атома фтора, хлора, брома или иода; СЕ3; гидроксила; меркаптогруппы; нитрогруппы; аминогруппы; КН-0Н; КН-С0-Н; ХН-С0-Оалкила; КН-С0ΝΙ2; карбоксила; С^ ίΌ-ΝΙΙ2; Х-(СН2)т-алкила; Х-(СН2)т-циклоалкила; Х-(СН2)т-гетероциклоалкила; Х-(СН2)т-арила, или Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает простую связь, СН2, СН=СН, СН2-0, ΟΙ2-ΝΙI, СН2-С(0), СН2-С(О)-О, СН2-С(0)-ХН, СН2-ЯН-(СО), СН2-ЯН-8(0), СН2-ХН-8(0)2, О, 8, ΝΙ О-С(О), С(О)-КН, -КН-С(0), -ХН-С(0)-С(0)-, -ХН-С(0)-КН; Ν11-С8, ЯН-8(О) или ΝΉ-8(θ)2, -КН-С0-СН2-0-; -КН-С0-СН2-8-СН2-С0-ЯН-; -ХН-С0-(СН2Ь-802-; -КН-С0-СН2^(СН3)-С0-; где т=0, 1 или 2; либо К1 и К’х вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =0; =8; =N-011; =Ν-ΝΙ2; =ΝNН-С0-NН2; =СН-0Н; =Уг(СН2)т-арил или =Уг(СН2)т-гетероарил, в котором У! означает СН, СН-СО, СН-С0-ХН, Ν, Ν-0 или Ν-ΝΙ-, где т=0, 1 или 2;
причем радикалы алкил, алкокси, алкилтио, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя, одинаковыми или разными, радикалами, выбираемыми среди атомов галогена; гидроксила; цианогруппы; меркаптогруппы; нитрогруппы; карбоксила или алкоксикарбонила; тетразолила; -ХН2; -КН(алкил), -^алкил)(алкил); -802-ΝΙΙ-0Ό-ΝΙ Ι-алкила; -802-ΝΙ Ι-ίΌ-ΝΙ Iфенила; -ί'(0)-ΝΙΙ2; СО-алкила; -С(0)^Н(алкил); -С(О)-^алкил)(алкил); С0^Н-алкил-О-алкил; -ΝΙС(О)-(алкил); -^алкил)-С(О)-(алкил); -КН-СООалкила; КН-С0-КН2; алкила, ацила, алкилтиогруппы, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила и феноксигруппы, которые сами возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов гидроксила, алкоксила, алкила, -ΝΙΙ2, -ΝΙЦалкил) и -^алкил)(алкил);
К2 и К'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, СЕ3, алкила;
р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
Ка выбирают из группы, состоящей из Н; атомов фтора, хлора, брома или иода; СЕ3; гидроксила; 0СЕ3; 802-КН2; 802-КН(алкил); 802^(алкил)2; меркаптогруппы, нитрогруппы; аминогруппы;
NН(алкил); ^алкил)2; ΝΙ-0Ι; Ν^^Ή; ΝΙ Ι-ίΌ-ΝΙ 12; карбоксила или алкоксикрабонила; ΟΝ; С0^Н2; У-(СН2)п-алкила; У-(СН2)п-циклоалкила; У-(СН2)п-гетероциклоалкила; У-(СН2)п-арила или У-(СН2)пгетероарила, где Υ означает простую связь или же = 0, 8, ΝΙ, 0-С(0), С(0)^Н, -С(О^(СН3)-; С0; ΝΙС(0); ХН-8(0) или КН-8(0)2, где п=0, 1, 2 или 3;
причем алкильный радикал представляет собой линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода;
причем алкоксильный радикал представляет собой линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода;
- 4 019027 причем алкилтиогруппа представляет собой линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода;
причем циклоалкильный радикал представляет собой карбоциклический, моно- или бициклический, 3-10-членный радикал;
причем арильный радикал является 6-10-членным и представляет собой ненасыщенные, моноциклические или образованные конденсированными циклами, карбоциклические радикалы; и гетероциклоалкильный и гетероарильный радикалы являются 4-10-членными, 1-4 гетероатома которых выбирают среди О, 8, N или ΝΚ3, где Н3 означает Н или алкил, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к продуктам формулы (I), в которых
А1, А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СНа, либо один означает СНа, а три других, одинаковых или разных, означают N или СНа, где На означает Н; фтор, хлор, бром, йод; гидроксил или алкоксил; или ΝΚ6, где НЬ означает СН3 или ОН;
где алкоксил определен в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким как указанные выше, в которой:
А1, А2, А3 и Ад являются такими, что либо все 4 означают СНа, либо один означает СНа, а три других, одинаковых или разных, означают N или СНа, где На означает Н; галоген; гидроксил или алкоксил; или Ν№, где НЬ означает алкил, алкоксил или ОН;
Н| и Н\ являются такими, что либо один из Н1 и Н\ означает атом водорода; а другой из Щ и Н\ выбирают из группы, состоящей из Н; атома фтора, хлора, брома или иода; СБ3; гидроксила; меркаптогруппы; нитрогруппы; аминогруппы; ΝΗ-ΟΗ; ΝΗ-СО-Н; ΝΗ-СО-ОН; ΝΗ-СО-Оалкила; ΝΗ<Ο-ΝΗ2; карбоксила; С^ СО-Ν12; Х-(СН2)талкила; Х-(СН2)т-циклоалкила; Х-(СН2)т-гетероциклоалкила; Х-(СН2)т-арила или Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает простую связь, СН2, СН=СН, СН2-О, ΟΗ2-ΝΗ, СН2-С(О), СН2-С(О)-О, ϋΗ,-ϋ^-ΝΗ, СН2ΝΗ-ССО), ϋΗ,-ΝΗ-δ^), ϋΗ,-ΝΗ-δ^Ε О, 8, ΝΗ, О-С(О), ΟΌ)-ΝΗ, -ΝΗ-ЦО), -1Ж-С(О)-С(О)-, -ΝΗί.’(Ό)-ΝΗ; ΝΗ-ί.’8. ΝΗ-8^) или ΝΗ-8^)^ где т=0, 1 или 2; либо Н1 и Н'3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =О; =8; =№ОН; =Ν-ΝΗ2; =N-NΗ-СΟ-NΗ2; =СН-ОН; =Υ1(СН2)т-арил или =Υ1-(СН2)т-гетероарил, в котором Υ1 означает СН, СН-СО, ОТ-СО-ΝΗ, Ν, Ν-О или ΝΝΗ-, где т=0, 1 или 2;
либо Н1 и Н'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =О; =8; =№ОЩ =Ν-ΝΗ2; =N-NΗ-СΟ-NΗ2; =0ΗΌΗ; =Υ1-(СΗ2)т-арил или =Υ1-(СН2)т-гетероарил, в котором Υ1 означает СН, СН-СО, ΟΉ-ΟΌ-ΝΗ, Ν, Ν-О или Ν-ΝΗ-, где т=0, 1 или 2, и в которых радикалы алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1;
и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
В случае продуктов формулы (I) и в нижеследующем, указанные термины имеют следующие значения:
термин галоген означает атомы фтора, хлора, брома или иода и, предпочтительно, атомы фтора, хлора или брома;
термин алкильный радикал означает линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода, выбираемый среди метильного, этильного, пропильного, изопропильного, бутильного, изобутильного, втор-бутильного, трет-бутильного, пентильного, изопентильного, вторпентильного, трет-пентильного, неопентильного, гексильного, изогексильного, втор-гексильного, третгексильного и также гептильного, октильного, нонильного, децильного, ундецильного и додецильного радикалов, а также их линейных или разветвленных изомеров положения. Более конкретно, следует назвать алкильные радикалы самое большее с 6 атомами углерода и, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил, линейный или разветвленный гексил;
термин алкенильный радикал означает линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода и, предпочтительно, 4 атома углерода, выбираемый, например, среди следующих значений: этенил или винил, пропенил или аллил, 1-пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3метилбут-2-енил, н-пентенил, гексенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил, а также их
- 5 019027 линейные или разветвленные изомеры положения. Из алкенилов следует, в особенности, назвать аллил или бутенил;
термин алкинильный радикал означает линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода и, предпочтительно, 4 атома углерода, выбираемый, например, среди следующих значений: этинил, пропинил или пропаргил, бутинил, н-бутинил, изобутинил, 3-метилбут-2инил, пентинил или гексинил, а также их линейные или разветвленные изомеры положения. Из алкинилов в особенности следует назвать пропаргил;
термин алкоксигруппа означает линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода и, предпочтительно, 6 атомов углерода, выбираемый, например, среди метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы; линейной, вторичной или третичной бутоксигруппы; пентоксигруппы, гексоксигруппы и гептоксигруппы, а также их линейных или разветвленных изомеров положения;
термин алкилтиогруппа или алкил-8- означает линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода, и представляет собой, в частности, метилтиогруппу, этилтиогруппу, изопропилдтиогруппу и гептилтиогруппу. В случае радикалов, включающих атом серы, атом серы может быть окислен до радикала 80 или 8(О)2;
термин ацильный радикал или г-СО- означает линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода, в котором радикал г означает атом водорода, алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкенильный радикал, гетероциклоалкильный радикал или арильный радикал, причем эти радикалы имеют значения, указанные выше, и возможно замещены, как указано; следует назвать, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, или еще валерил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или карбамоил;
термин циклоалкильный радикал означает карбоциклический, моно- или бициклический, 3-10членный радикал и означает, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;
термин циклоалкилалкильный радикал означает радикал, в случае которого циклоалкил и алкил выбирают среди вышеуказанных значений; этот радикал, таким образом, означает, например, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил;
под термином ацилоксигруппа понимают ацил-О-, в которых ацил имеет вышеуказанное значение; следует назвать, например, ацетокси- или пропионилоксигруппу;
под термином ациламиногруппа понимают ацил-Ν-, в которых ацил имеет вышеуказанное значение;
термин арильный радикал означает ненасыщенные, моноциклические или образованные конденсированными циклами, карбоциклические радикалы. В качестве примеров такого арильного радикала можно назвать фенил или нафтил;
под термином арилалкил понимают радикалы, образующиеся за счет комбинации вышеуказанных, возможно замещенных, алкильных радикалов и также вышеуказанных, возможно замещенных, арильных радикалов; следует назвать, например, радикалы бензил, фенетил, 2-фенетил, трифенилметил или нафтилметил;
термин гетероциклический радикал означает насыщенный (гетероциклоалкильный) или частично или полностью ненасыщенный (гетероарильный), моноциклический или бициклический, 4-10-членный карбоциклический радикал, прерываемой одним или несколькими гетероатомами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов кислорода, азота или серы.
В качестве гетероциклоалкильных радикалов можно назвать, в частности, диоксолановый, диоксановый, дитиолановый, тиооксолановый, тиооксановый радикалы; оксиранил, оксоланил, диоксоланил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, имидазолидинил, диазепинил, имидазолидин-2,4-дион, пиразолидинил, морфолинил или еще тетрагидрофурил, гексагидропиранил, тетрагидротиенил, хроманил, дигидробензофуранил, индолинил, пергидропиранил, пириндолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил или тиоазолидинил, причем все эти радикалы возможно замещены.
Из гетероциклоалкильных радикалов можно назвать, в частности, пиперазинил, возможно замещенный; Ν-метилпиперазинил, пиперидил, возможно замещенные; пирролидинил, возможно замещенный; имидазолинил, пиразолидинил, морфолинил, гексагидропиранил или тиоазолидинил.
Под термином гетероциклоалкилалкильный радикал понимают радикалы, в которых гетероциклоалкильный и алкильный остатки имеют вышеуказанные значения; из 5-членных гетероарильных радикалов можно назвать 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиатриазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил, триазолильные группы.
Из 6-членных гетероарильных радикалов можно назвать, в частности, пиридил, такой как 2пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиримидил, такой как, например, 2-пиримидил, пиримидинил, такой как, например, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, такой как, например, 3пиразинил, 4-пиразинил.
В качестве конденсированных гетероарильных радикалов, содержащих по меньшей мере один гетероатом, выбираемый среди атомов серы, азота и кислорода, можно назвать, например, бензотиенил, та
- 6 019027 кой как 3-бензотиенил, бензофурил, бензофуранил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил, азаиндолил и нафтиридинил.
Из конденсированных гетероарильных радикалов можно назвать, в особенности, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтиридинил, индазолил, хинолил, такой как 4хинолил, 5-хинолил, изохинолил, азаиндолил, такой как 4-азаиндолил, 3-азаиндолил, имидазо(4,5)пиридинил, хроменил, индолизинил, хиназолинил, причем эти радикалы возможно замещены, как указано в случае гетероарильных радикалов.
Под термином алкиламиногруппа понимают группы, в которых алкильный радикал выбирают среди вышеуказанных алкильных радикалов. Предпочтительны алкильные радикалы самое большее с 4 атомами углерода, и можно назвать, например, метиламино-, этиламино-, пропиламино- или бутиламиногруппу, линейную или разветвленную.
Под термином диалкиламиногруппа понимают группы, в которых алкильные радикалы, одинаковые или разные, выбирают среди вышеуказанных алкильных радикалов. Как указано выше, предпочтительны алкильные радикалы самое большее с 4 атомами углерода, и можно назвать, например, диметиламино-, диэтиламино-, метилэтиламиногруппу, линейную или разветвленную.
Термин циклический амин означает 3-10-членный моноциклический или бициклический радикал, в котором по меньшей мере один атом углерода заменен атомом азота, причем этот циклический радикал может включать также один или несколько других гетероатомов, выбираемых среди О, 8, 8О2, N или ΝΚ3, где В3 имеет вышеуказанное значение; в качестве примеров таких циклических аминов можно назвать, например, пирролил, имидазолил, индолил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, индолинил, пириндолинил или тетрагидрохинолил. Предпочтительны радикалы пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.
Термин пациент означает людей, но также и других млекопитающих.
Термин пролекарство означает продукт, который может быть превращен ίη νίνο за счет метаболических механизмов (таких, как гидролиз) в продукт формулы (I). Например, сложный эфир продукта формулы (I), который содержит гидроксильную группу, путем гидролиза ίη νίνο может быть превращен в его основную молекулу. Или еще, сложный эфир продукта формулы (I), который содержит карбоксильную группу, путем гидролиза ίη νίνο может быть превращен в его основную молекулу.
В качестве примеров сложных эфиров продуктов формулы (I), которые содержат гидроксильную группу, можно назвать такие, как ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты.
Особенно пригодные сложные эфиры продуктов формулы (I), которые содержат гидроксильную группу, могут быть получены из кислотных остатков, таких как таковые, описанные Виибдаагб и др., 1, Меб. С11сш.. 32, 2503-2507 (1989): эти сложные эфиры включают, в частности, замещенные (аминометил)бензоаты, диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть связаны вместе или могут быть прерваны атомом кислорода или атомом азота, возможно замещенным, или алкилированным атомом азота, или еще (морфолинометил)бензоаты, например, 3-или 4-(морфолинометил)бензоаты, и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.
Карбоксильный радикал или карбоксильные радикалы продуктов формулы (I) могут быть превращены в соль или этерифицированы с помощью различных групп, известных специалисту в данной области, среди которых можно назвать, в качестве не исчерпывающих примеров, следующие соединения:
среди соединений для солеобразования, неорганические основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглюкамин;
среди соединений для этерификации, алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, таких как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбираемыми, например, среди атомов галогена, гидроксила, алкоксила, ацила, ацилоксигруппы, алкилтиогруппы, аминогруппы или арила, как, например, в случае хлорметильной, гидроксипропильной, метоксиметильной, пропионилоксиметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенетильной групп.
Под термином этерифицированный карбоксил понимают, например, такие радикалы, как алкилоксикарбонил, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутил- или третбутилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил или циклогексилоксикарбонил.
Можно также назвать радикалы, образованные с легко отщепляемыми сложноэфирными остатками, такие как метоксиметил, этоксиметил; ацилоксиалкильные радикалы, такие как пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, ацетоксиметил или ацетоксиэтил; алкилоксикарбонилоксиалкильные радикалы, такие как метоксикарбонилоксиметил или метоксикарбонилоксиэтил, изопропилоксикарбонилоксиметил или
- 7 019027 изопропилоксикарбонилоксиэтил.
Перечень таких сложноэфирных радикалов можно найти, например, в Европейском патенте 0034536.
Под термином амидированный карбоксил понимают радикалы типа -СОИН2, атомы водорода которых возможно замещены одним или двумя алкильными радикалами с образованием алкиламиногрупп или диалкиламиногрупп, которые сами возможно замещены, как указано выше или ниже, причем эти радикалы также с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать циклический амин, такой как указанный выше.
Под термином превращенный в соль карбоксил понимают соли, образованные, например, с эквивалентом натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Можно также назвать соли, образованные с органическими основаниями, такими как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин. Предпочтительна натриевая соль.
Когда продукты формулы (I) включают аминогруппу, превращаемую в соль за счет кислоты, разумеется, что эти соли кислот также составляют часть изобретения. Можно назвать соли, образуемые, например, с соляной кислотой или метансульфокислотой.
Аддитивными солями неорганических или органических кислот продуктов формулы (I) могут быть, например, соли, образованные с соляной, бромоводородной, иодоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами; с алкилмоносульфокислотами, такими как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота; с алкилдисульфокислотами, такими как, например, метандисульфокислота, альфа, бетаэтандисульфокислота; с арилмоносульфокислотами, такими как бензолсульфокислота, и с арилдисульфокислотами.
Следует напомнить, что стереоизомерия может быть определена, в ее широком смысле, как изомерия соединений, имеющих одинаковые структурные формулы, но различные группы которых имеют различное пространственное расположение, такие как, в частности, в случае монозамещенных циклогексанов, заместитель которых может находиться в аксиальном или экваториальном положении, и в случае различных возможных вращательных конформаций производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии, возникающий вследствие различных пространственных расположений фиксированных заместителей, либо у двойных связей, либо у циклов, которую часто называют геометрической изомерией или цис-транс-изомерией. Термин стереоизомерия в настоящей заявке используют в его самом широком смысле и, следовательно, он относится к совокупности вышеуказанных соединений.
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты вышеприведенной формулы (I), в которых
А1, А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СЕа. либо один означает СЕа. а три других, одинаковых или разных, означают N или СЕа;
Еа выбирают из группы, состоящей из Н; галогена; гидроксила; меркаптогруппы, аминогруппы; Υ(СН2)п-алкила; Υ-(СН2)η-циклоалкила; Υ-(СН2)η-гетероциклоалкила; Υ-(СН2)η-арила или Υ-(ίΉ;)ηгетероарила, где Υ=0 и где п=0, 1, 2 или 3;
причем другие заместители Е1, Е'1, Е2, Е'2 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных выше значений;
причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты вышеприведенной формулы (I), в которых
А1, А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СЕа, либо один означает СЕа, а три других, одинаковых или разных, означают N или СЕа;
Еа выбирают из группы, состоящей из Н; атома фтора, хлора, брома или иода; гидроксила; Υ(СН2)п-алкила; Υ-(СН2)η-циклоалкила; Υ-(СН2)п-гетероциклоалкила; Υ-(СН2)п-арила или Υ-^Η2)ηгетероарила, где Υ=0 и где п=2 или 3;
причем другие заместители Е1, Е'1, Е2, Е'2 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных выше значений;
причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
- 8 019027
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты вышеприведенной формулы (I), в которых
А1, А2, А3 и Ад являются такими, что либо все 4 означают СЯа, либо один означает СЯа, а три других, одинаковых или разных, означают N или СЯа, где На означает Н; галоген, выбранный из атомов фтора, хлора, брома или иода; гидроксил или алкоксил;
причем другие заместители Я!, Я\, Я2, Я'2 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных выше значений;
причем радикал алкоксил является таким, как определен в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Когда Яа означает алкоксил, то Яа представляет собой, в частности, метоксигруппу.
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формулы (I), такие как указанные выше, в котором Я2 и Я'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, метила, этила;
р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
причем другие заместители А1, А2, А3, А4, Я1 и Я'1 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных в п.1 значений;
и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты вышеприведенной формулы (I), в котором Я2 и Я'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, метила, этила;
р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
причем другие заместители А1, А2, А3, А4, Я1 и Я'1 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных выше значений;
и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты вышеприведенной формулы (I), в котором Я2 и Я'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, метила;
р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
причем другие заместители А1, А2, А3, А4, Я1 и Я'1 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных выше значений;
и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
В частности, в продуктах формулы (I) согласно настоящему изобретению, Я2 и Я'2 могут быть такими, что Я'2 означает атом водорода, а Я2 выбирают среди всех значений, указанных выше для Я2 и Я'2.
В частности, Я2 и Я'2 оба означают атомы водорода.
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты вышеприведенной формулы (I), в котором
Я1 и Я'1 являются такими, что либо один из Я1 и Я'1 означает атом водорода, а другой из Я1 и Я'1 выбирают из группы, состоящей из Н; атома фтора, хлора, брома или иода; гидроксила; аминогруппы; ΝΗ-СО-Н; ΝΗ-СО-ОН; ΝΗ-СО-Оалкила; ΝΗ-ί.Ό-ΝΗ2; карбоксила; ί.Ό-ΝΗ2; Х(СН2)т-алкила; Х-(СН2)т-циклоалкила; Х-(СН2)т-гетероциклоалкила; Х-(СН2)т-арила или Х-(СН2)тгетероарила, где X означает простую связь, СН2, СН=СН, СН2-С(О), ΝΗ, О-С(О), С(Ο)-NΗ, -ΝΗ^^), М-С(О)-С(О)-, -ΝΗ-^-ΝΗ; ΝΗ-СЗ, ΝΗ-ЗСО) или ΝΗ-δ^, где т=0;
причем другие заместители А1, А2, А3, А4, Я2 и Я'2 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных в п.1 значений;
либо Я1 и Я'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =О; =8; =№ОЦ =Ν-ΝΗ2; =N-NΗ-СΟ-NΗ2; =СШОЦ =У1-(СН2)т-арил или =У1-(СН2)т-гетероарил, в котором Υ1 означает
- 9 019027
СН, СН-СО, СН-СО-ΝΗ, Ν, N-0 или Ν-ΝΗ-, где т=0, 1 или 2, причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Более конкретно, объектом настоящего изобретения являются продукты вышеприведенной формулы (I), в которых
А1, А2, А3 и Ад являются такими, что либо все 4 означают СРа, либо один означает СРа, а три других, одинаковых или разных, означают N или СРа; или ΝΡ6. где РЬ означает СН3 или ОН;
Ра выбирают из группы, состоящей из Н; СН3; ί.Ή2-ΝΗ2; атома фтора, хлора, брома или иода; СБ3; гидроксила; ОСБ3; 802-ΝΗ2; 802-Ν(ί.Ή3)2; меркаптогруппы, нитрогруппы; аминогруппы; №Н(СН3); Ν(ί.Ή3)2; ΝΗ-0Η; ΝΗ-СО-Н; ΝΗ-00-ΝΗ2; карбоксила или алкоксикарбонила; СО2-СН3; СО2-(СН2)3Ν(ί.Ή3)2; ΟΝ; ί.Ό-ΝΗ2; СО-(СН3)2; СО-СН3; СО-(СН2)3-О-СН3; морфолинила; пиперазинил-СН3; имидазолинил-СН3; диазепин-СН3; -СО-пиперазинил-СН3; -СО-пирролидинила; У-(СН2)п-алкила; У-(СН2)Пциклоалкила; У-(СН2)п-гетероциклоалкила; У-(СН2)п-арила или У-(СН2)п-гетероарила, где Υ означает простую связь или же =О, С(О)-ЛН, -0(Ό)Ν(ίΉ3)-; СО; где п=0, 1, 2 или 3;
Р1 и Р'| являются такими, что один из Р4 и Р'1 означает атом водорода, а другой из Р4 и Р'1 выбирают из группы, состоящей из Х-(СН2)т-гетероциклоалкила; Х-(СН2)т-арила и Х-(СН2)т-гетероарила, и, в особенности, Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает О-С(О), -ΝΗ-ЦО) или ΝΗ-СЗ, ХН-СО-Сн2-О-; -ΝΗСО-СН2-8-СН2-СО-ЛН-; -ЛН-СО-(СН2)2-8О2-; -1УН-СО-СН2-ЖСНз)-СО-; и т=0;
либо Р1 и Р'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =№ОН или =ΝΝΗ2;
причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1,
Р2 и Р'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, метила, этила;
р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Более конкретно, объектом настоящего изобретения являются продукты вышеприведенной формулы (I), в котором Р1 и Р'1 являются такими, что один из Р1 и Р'1 означает атом водорода, а другой из Р1 и Р\ выбирают из группы, состоящей из Х-(СН2)т-гетероциклоалкила, Х-(СН2)тарила и Х-(СН2)т-гетероарила, и, в особенности, Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает -О-С(О), -ΝΗС(О) или ΝΗ-СЗ и т=0;
либо Р1 и Р\ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =№ОН или =ΝΝΗ2;
другие заместители А!, А2, А3, А4, Р2 и Р'2 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из вышеуказанных значений;
и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение относится, в частности, к правовращающим энантиомерам вышеуказанных соединений.
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, продукты вышеприведенной формулы (I), названия которых следуют далее:
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Ζ,Ε);
№[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]гидразин, смесь изомеров Е и Ζ в соотношении 60/40;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Е);
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пиразол-4карбоновой кислоты;
трифторацетат №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]сукцинамида;
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-бензотриазол
- 10 019027
5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты; Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
2-ацетиламино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты;
2-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
2-этил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; [4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
2-хлор-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
2-гидроксиметил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-3-метилизоникотинамид;
гидрохлорид [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1,8-нафтиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
2- бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]изоникотинамид;
3- гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
3-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-илкарбамоил]пиридин-
2-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-метиламиноизоникотинамид;
Ы-[4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты;
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-иловый эфир изоникотиновой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид изоникотиновой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид карбоновой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид новой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]амид карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид дин-4-карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 9Н-пурин-6-карбоновой кисло2-трет-бутоксикарбониламино3-хлор-6-метоксихинолин-43-гидроксихинолин-4-карбо2-амино-5-хлорпиримидин-43 -бром-1Н-пирроло [2,3-Ь]пириты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]амид карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид карбоновой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]амид мидин-4-карбоновой кислоты;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]амид вой кислоты;
3,5-дигидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]бензамид;
Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]амид пиримидин-4-карбоновой ки2-амино-6-метилпиримидин-45-амино-3Н-1,2,3-триазол-46-метил-2-метиламинопири6-метоксихинолин-4-карбоно- 11 019027 слоты;
4-гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамид;
2,4-дигидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамид;
[4-(5-циано-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-
4-карбоновой кислоты;
[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 2-амино-5-хлорииримидин-4-карбоновой
кислоты; [4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид карбоновой кислоты; [4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид карбоновой кислоты; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид карбоновой кислоты; 2-амино-5-хлорииримидин-4- 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4- 2,3 -диметилхиноксалин-5 -
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 3-амино-1Н-ииразол-4-карбоновой кислоты;
иравовращающий энантиомер Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-5-хлорииримидин-4-карбоновой кислоты;
левовращающий энантиомер Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2амино-5 -хлорииримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 3-метилхиноксалин-5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид хиноксалин-5-карбоновой кисло ты;
[4-(9Н-иурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты;
[4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты;
[4-(5-карбоксамидо-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-сульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин4-карбоновой кислоты;
[4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
диастереоизомер Ό [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-(3-ацетил2,2-диметилциклобутан-1-ил)уксусной кислоты;
[4-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин4-карбоновой кислоты;
[4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[2-амино-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-гидрокси-5Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты;
[4-(5-метиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь] ииридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-диметиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-иирроло[2,3Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
- 12 019027 [4-(5-(2-диметиламиноэтил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(4,5,6,7-тетрафтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-(3-метоксипропил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
[4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
[4-(6-диметилсульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-((5-(пирролидин-1-ил)карбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер 2-{9(К,8)-[(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино] -9Нфлуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;
{{4-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -9Н-флуорен-9(К, 8)-ил} } амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-диметиламино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
{4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амид 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-[6-(метил-4(5)-имидазолин-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
{{4-{5-[(3 -диметиламинопропил)аминокарбонил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -9Н-флуорен-9(К, 8)-ил} } амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
{4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
{{4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}} амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
{{4-{5-[(3-гидроксипропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}}амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер {4-[5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4карбоновой кислоты;
[4-(6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер {4-[5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
метиловый эфир 2-{9(К,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-6 -карбоновой кислоты;
[4-(6-фтор-5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-фтор-5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
{4-[5-фтор-6-(3-метоксипропокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
{4-[6-(3-диметиламинопропокси)-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (I).
Объектом настоящего изобретения, в частности, являются продукты вышеприведенной формулы (I), названия которых следуют далее:
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Ζ,Ε);
Ы-[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]гидразин, смесь изомеров Е и Ζ в соотношении 60/40;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
- 13 019027 правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты;
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Е);
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-пиразол-4карбоновой кислоты;
трифторацетат №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]сукцинамида;
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-бензотриазол5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,§)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
2-ацетиламино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты;
2-амино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; 2-этил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; [4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; 2-хлор-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
2-гидроксиметил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-3-метилизоникотинамид;
гидрохлорид [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1,8-нафтиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
2- бром-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
3- гидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
3- амино-№[4-(3Н-имидазо[ 4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]изоникотинамид;
метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-илкарбамоил]пиридин2-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-метиламиноизоникотинамид; №[4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты;
4- (3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-иловый эфир изоникотиновой кислоты;
причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (I).
Объектом настоящего изобретения, в частности, являются продукты вышеприведенной формулы (I), названия которых следуют далее:
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты;
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Е);
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-бензотриазол-
5-карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,§)-ил]изоникотинамид;
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
2-ацетиламино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты;
- 14 019027
2-аминопиримидин-4-карбоновой
1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-кар1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -кар2-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; 2-этил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид боновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид боновой кислоты;
2- бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
3- гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
3- амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-илкарбамоил]пиридин2-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты;
4- (3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-иловый эфир изоникотиновой кислоты;
причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (I).
Объектом настоящего изобретения, в частности, являются продукты вышеприведенной формулы (I), названия которых следуют далее:
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
2-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
2- этил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид боновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид боновой кислоты;
3- амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты;
причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (I).
Объектом настоящего изобретения также являются способы получения продуктов формулы (I), та
2-аминопиримидин-4-карбоновой
1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-кар1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карких, как указанные выше.
В общем, продукты общей формулы (I) согласно изобретению могут быть получены согласно различным способам, описанным К.Н. ^ииксй и АЭ. ВоиИои в Абуапсек ίη Не1етосус1ю Сйетщбу, том 8, сс. 277-302.
В общем продукты общей формулы (I) согласно изобретению могут быть получены преимущественно согласно по меньшей мере одному из четырех общих способов синтеза, указываемых ниже.
Общие способы синтеза
Первый общий способ синтеза осуществляют, исходя из 9-Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида, такого как коммерчески доступный хлорангидрид 9-Н-флуорен-9-он-4карбоновой кислоты, путем образования цикла бензимидазольного типа. Найдено, что в рамках настоящего изобретения особенно предпочтительно работать при осуществлении двух последовательных стадий согласно схеме 1.
- 15 019027
Схема 1
Когда используют флуорен-9-он-4-карбоновую кислоту, особенно предпочтительно активировать эту кислоту с помощью связующего вещества, известного специалисту в данной области, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС1). в присутствии 1-гидроксибензотриазола (НОВТ). В рамках настоящего изобретения могут быть использованы различные условия циклизации смеси промежуточных амидов, такие как применение уксусной кислоты или смеси трифторуксусной кислоты и ангидрида трифторуксусной кислоты. В рамках настоящего изобретения также особенно предпочтительным является осуществление этого типа термической циклизации в кислой среде путем нагревания в микроволновом реакторе.
Реакция также может быть осуществлена за одну стадию путем нагревания в реагенте, таком как полифосфорная кислота, или в трихлориде фосфора.
Второй общий способ синтеза, предпочтительный в рамках настоящего изобретения, состоит в использовании 9-Н-флуорен-9-он-4-карбоксальдегида, такого, как 9-Н-флуорен-9-он-4-карбоксальдегид, который может быть получен согласно Не1у. СЫт. Лс1а, 55, 1973-1978 (1972), путем образования цикла бензимидазольного или азабензимидазольного типа согласно схеме 2.
Схема 2
В этом случае, в рамках настоящего изобретения, особенно предпочтительно работать либо путем микроволнового нагревания в присутствии диоксида кремния, согласно Те1гаЪейгоп ЬеИ, 39, 4481-4484 (1998);
либо в присутствии дихлордицианобензохинона (ΌΩΟ), согласно Те1гаЪейгоп, 51, 5813-5818 (1995); либо в присутствии смеси тионилхлорида и пиридина, согласно Европейскому патенту 511187.
В этом случае, в рамках настоящего изобретения, особенно предпочтительно работать в присутствии хлорида трехвалентного железа, согласно Еиг. 1. Мей. СНет. , 31, 635-642 (2006).
Третий общий способ синтеза состоит в осуществлении реакции связывания 9Н-4-галогенфлуорен9-она, такого как 9Н-4-бромфлуорен-9-он, который может быть получен согласно 1. Атег. СНет. 8ос., 2443-2446 (1935), или 9Н-4-иодфлуорен-9-он, который может быть получен согласно Не1у. СЫт. Ас1а, 3044-3049 (1973), с металлоорганическим производным, происходящим от бензимидазола - или азабензимидазола-, ΝΗ-группа которого защищена, согласно схеме 3.
Схема 3
X = ВТ. I, отг...
Μ = Ц В(ОН)г, В(Оа1к)г, МдНа1г, глНа!... СР = ЗЕМ, Вос, СЬг, Вп...
В рамках настоящего изобретения особенно предпочтительным является использование бензильной группы (Вп) или (триметилсилилэтил)оксиметильной группы (8ЕМ) для защиты бензимидазольного производного.
В рамках настоящего изобретения особенно предпочтительным является использование либо литийсодержащего соединения, либо бороновой кислоты в качестве металлоорганического производного бензимидазола.
В рамках настоящего изобретения особенно предпочтительным является осуществление реакции связывания в присутствии катализатора, производного палладия-(0), в условиях реакции типа 8ιιζι.ι1<ί.
Также может быть предусмотрено обратное связывание, в частности при использовании производных 2-иодбензимидазола или аза-аналога бензимидазолов, ΝΗ-группа которого защищена, с металлоорганическими производными флуорен-9-онов, карбонильная группа которых защищена, согласно схеме 3'.
- 16 019027
Схема 3'
х=вг, ι,οπ...
Μ = ϋ, В(ОН)г. В(0а1к)г, МдНа1₽, ΖηΗβΙ <ЗР « 5ЕМ, Вос, СЬг, Вп...
Превращение радикала С=О в радикалы СВ|В'|. такие как указанные в общей формуле (I), может быть осуществлено согласно общим способам, известным специалисту с данной области, в частности, таковым, описанным в Сотргсйспытс Огдашс Сйетщйу авторами Ό. Вайои и др. (Регдатои Ргекк); Лбмапсеб Огдашс Сйет151гу автором 1. Магай (\УПеу 1и1ег8с1еисе).
Четвертый общий способ синтеза состоит в осуществлении сначала превращения радикала С=О эфира 9-оксофлуорен-4-карбоновой кислоты в радикалы СК|К'|, такие как указанные в общей формуле (I), затем в образовании радикала бензимидазольного или азабензимидазольного типа, согласно нижеприводимой схеме:
В рамках настоящего изобретения особенно предпочтительным является образование радикала бензимидазольного или азабензимидазольного типа путем:
либо прямо, исходя из сложного эфира (Х=СО2Ме или СО2Е1), работая при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, такого как толуол, в присутствии триметил-алюминия;
либо превращения сложного эфира в кислоту (Х=СО2Н) или в хлорангидрид кислоты (Х=СОС1), и работая в условиях, описанных в случае общего способа 1;
либо превращения сложного эфира в альдегид (Х=СНО) и работая в условиях, описанных в случае общего способа 2.
В этом последнем случае, в рамках настоящего изобретения, особенно предпочтительно работать в две стадии: восстанавливая сначала сложный эфир до первичного спирта (X = СН2ОН), в частности, с помощью диизопропилалюминийгидрида; затем повторно окисляя полученный первичный спирт до альдегида (X = СНО), в частности, с помощью 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Н-оксида.
Продукты, составляющие объект настоящего изобретения, обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами; установлено, что они обладают, в частности, ингибирующими свойствами в отношении АТФазной активности белков-шаперонов. Среди этих белков-шаперонов особенно нужно назвать Н8Р90.
Продукты, отвечающие общей формуле (I), такие как указанные выше, таким образом, обладают значительной ингибирующей активностью в отношении белка-шаперона Н§р90.
Приводимые ниже в экспериментальной части тесты иллюстрируют ингибирующую активность продуктов согласно настоящему изобретению по отношению к таким белкам. Эти свойства, следовательно, делают продукты общей формулы (I) согласно настоящему изобретению пригодными в качестве лекарственных средств для лечения злокачественных опухолей.
Продукты формулы (I) могут быть также использованы в области ветеринарии.
Объектом изобретения, следовательно, является применение в качестве лекарственных средств фармацевтически приемлемых продуктов общей формулы (I).
Объектом изобретения, в частности, является применение в качестве лекарственных средств продуктов, названия которых следуют далее:
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Ζ,Ε);
Ы-[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]гидразин, смесь изомеров Е и Ζ в соотношении 60/40;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты;
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Е);
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-пиразол-4карбоновой кислоты;
трифторацетат Х-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]сукцинамид;
- 17 019027 трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-бензотриазол-
5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
2-ацетиламино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты;
2-амино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид;
2-этил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид; [4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
2-хлор-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
2-гидроксиметил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]-3-метилизоникотинамид;
гидрохлорид [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1,8-нафтиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
2- бром-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид;
3- гидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид;
3-амино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид;
метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-илкарбамоил]пиридин2-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]-2-метиламиноизоникотинамид; №[4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-7-карбоновой кислоты;
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-иловый эфир изоникотиновой кислоты; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид изоникотиновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид вой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид дин-4-карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 9Н-пурин-6-карбоновой кисло
2-трет-бутоксикарбониламино3-хлор-6-метоксихинолин-43-гидроксихинолин-4-карбоно2-амино-5-хлорпиримидин-43 -бром-1Н-пирроло [2,3-Ь]пириты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 2-амино-6-метилпиримидин-4карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 5-амино-3Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 6-метил-2-метиламинопиримидин-4-карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амид 6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты;
3,5-дигидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамид;
- 18 019027 №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид пиримидин-4-карбоновой кислоты;
4-гидрокси-Щ4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]бензамид;
2,4-дигидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]бензамид;
[4-(5-циано-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
4-карбоновой кислоты;
[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 3-амино-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты;
левовращающий энантиомер №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 2амино-5 -хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 3-метилхиноксалин-5-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид хиноксалин-5-карбоновой кислоты;
[4-(9Н-пурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(5-карбоксамидо-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-сульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-карбоновой кислоты;
[4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
диастереоизомер Ό [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 2-(3-ацетил2,2-диметилциклобутан-1-ил)уксусной кислоты;
[4-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-карбоновой кислоты;
[4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[2-амино-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-гидрокси-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(5-метиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-диметиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3- 19 019027
Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-(2-диметиламиноэтил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(4,5,6,7-тетрафтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
4-[5-(3-метоксипропил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
[4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
[4-(6-диметилсульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(5-(пирролидин-1-ил)карбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер 2-{9(В,8)-[(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино] -9Нфлуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;
{{4-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -9Н-флуорен-9(В, 8)-ил} } амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-диметиламино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
{4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}амид 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-[6-(метил-4(5)-имидазолин-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
{{4-{5-[(3 -диметиламинопропил)аминокарбонил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -9Н-флуорен-9(В, 8)-ил} } амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
{4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
{{4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(В,8)ил}}амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
{{4-{5-[(3-гидроксипропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}}амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер {4-[5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4карбоновой кислоты;
[4-(6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер {4-[5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}амида 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
метиловый эфир 2-{9(В,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-6 -карбоновой кислоты;
[4-(6-фтор-5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[4-(6-фтор-5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
{4-[5-фтор-6-(3-метоксипропокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}амид 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
{4-[6-(3-диметиламинопропокси)-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
а также их пролекарств;
причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (I).
Более конкретно, объектом изобретения является применение, в качестве лекарственных средств, продуктов названия которых следуют далее:
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид хи
- 20 019027 нолин-5-карбоновой кислоты;
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Е);
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-бензотриазол-
5-карбоновой кислоты;
№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид;
трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
2-ацетиламино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты; 2-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамид;
2-этил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил) -9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоновой кислоты;
2- бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид;
3- гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид;
3- амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид;
метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-илкарбамоил]пиридин2-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты;
4- (3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-иловый эфир изоникотиновой кислоты; а также их пролекарств;
причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (I).
Еще более конкретно, объектом изобретения является применение, в качестве лекарственных средств, продуктов, названия которых следуют далее:
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид;
2-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил) -9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид;
2- этил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид боновой кислоты;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид боновой кислоты;
3- амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамид;
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты;
2-аминопиримидин-4-карбоновой
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-кар1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -кара также их пролекарств;
причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (I).
Продукты могут быть введены парентеральным, трансбуккальным, перлингвальным, ректальным или топическим путем.
Объектом изобретения также являются фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они включают, в качестве действующего начала, по меньшей мере одно из лекарственных средств общей формулы (I).
Эти композиции могут находиться в форме инъецируемых растворов или суспензий, таблеток, покрытых защитной оболочкой таблеток, капсул, сиропов, суппозиториев, кремов, мазей и лосьонов. Эти фармацевтические формы приготовляют обычными способами. Действующее начало может быть включено в эксципиенты, обычно используемые в этих композициях, такие как водные или неводные наполнители, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, жировые вещества животно
- 21 019027 го или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергирующие средства или эмульгаторы, консерванты.
Обычная доза, варьирующая в зависимости от получающего лечение пациента и имеющегося болезненного состояния, может составлять, например, от 10 до 500 мг в сутки перорально для человека.
Настоящее изобретение относится также к применению продуктов формулы (Ι), таких как указанные выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι), для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования активности белков-шаперонов.
Настоящее изобретение, таким образом, в особенности относится к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (I), при котором белком-шапероном является Н8Р90.
Настоящее изобретение также относится к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι), при котором в клеточной культуре имеется протеинкиназа, и также к этому применению в случае млекопитающего.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι), для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, характеризующегося дерегуляцией активности протеинкиназы, и, в частности, такого заболевания у млекопитающего.
Настоящее изобретение относится к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι), для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, относящегося к следующей группе: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, фибротические нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические нарушения, аллергии, астма, тромбозы, заболевания нервной системы, ретинопатии, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация, онкологические заболевания, раковые заболевания.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι), для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения онкологических заболеваний.
Настоящее изобретение, в особенности, относится к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι), для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний.
Среди этих раковых заболеваний настоящее изобретение в особенности представляет интерес в отношении лечения солидных опухолей и лечения видов рака, резистентных к цитотоксическим агентам.
Настоящее изобретение, таким образом, относится, в частности, к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная согласно любому из предыдущих пунктов, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний, среди которых рак легкого, рак молочной железы и рак яичника, глиобластомы, хронические миелоидные лейкозы, острые лимбобластические лейкозы, раковые заболевания предстательной железы, поджелудочной железы и ободочной кишки, метастатические меланомы, опухоли щитовидной железы и почечные карциномы.
Также среди основных возможных показаний ингибиторов Нзр90 можно назвать, но не исчерпывающим образом:
немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак яичника и глиобластомы, которые суперэкспрессируют Е6Р-К или НЕК2;
хронические миелоидные лейкозы, которые суперэкспрессируют Всг-АЫ;
острые лимфобластические лейкозы, которые суперэкспрессируют Р11-3;
раковые заболевания молочной железы, предстательной железы, легкого, поджелудочной железы, ободочной кишки или яичника, которые суперэкспрессируют Акр;
метастатические меланомы и опухоли щитовидной железы, которые суперэкспрессируют мутированную форму белка В-КаР;
андрогенозависимые и андрогенонезависимые раковые заболевания предстательной железы; эстрогенозависимые и эстрогенонезависимые раковые заболевания молочной железы;
почечные карциномы, которые суперэкспрессируют Н1Р-1а или мутированный белок с-тер
Еще более конкретно, настоящее изобретение представляет интерес в отношении лечения рака молочной железы, ободочной кишки и легких.
Настоящее изобретение также относится к применению продуктов формулы (Ι), такой как представленная выше, или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных продуктов формулы (Ι), для получения лекарственного средства, предназначенного для химиотерапии раковых заболеваний.
В качестве лекарственных средств согласно настоящему изобретению, предназначенных для химиотерапии раковых заболеваний, продукты формулы (Ι) согласно настоящему изобретению могут быть использованы индивидуально или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией или, альтерна
- 22 019027 тивно, в комбинации с другими терапевтическими агентами.
Настоящее изобретение относится также, в частности, к фармацевтическим композициям, таким как указанные выше, содержащим, кроме того, действующие начала других лекарственных средств противораковой химиотерапии. Такими терапевтическими агентами могут быть обычно используемые противоопухолевые агенты.
В качестве примеров известных ингибиторов протеинкиназ можно назвать, в частности, бутиролактон, флавопиридол, 2-(2-гидроксиэтиламино)-6-бензиламино-9-метилпурин, оломуцин, гливек, а также пресса.
Продукты формулы (Ι) согласно настоящему изобретению, таким образом, также могут быть преимущественно использованы в кобинации с антипролиферативными агентами: в качестве примеров таких антипролиферативных агентов, но, однако, без ограничения объема охраны изобретения этим перечнем, можно назвать ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы Ι, ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, активные в отношении микроканальцев агенты, алкилирующие агенты, ингибиторы гистондезацетилазы, ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы СОХ-2, ингибиторы ММР, ингибиторы шТ0В, антинеопластические антиметаболиты, платиновые соединения, снижающие активность протеинканаз соединения и также антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бенгамиды, бифофонаты и трастузумаб.
Также в качестве примеров можно назвать антимикроканальцевые агенты, как таксоиды, винкаалкалоиды, алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, ДНК-интеркалирующие агенты, как цисплатина, воздействующие на топоизомеразу агенты, как камптотецин и производные, антрациклины, как адриамицин, антиметаболиты, как 5-фторурацил и производные и аналоги.
Следовательно настоящее изобретение относится к продуктам формулы (Ι) в качестве ингибиторов белков-шаперонов, причем вышеуказанные продукты формулы (Ι) находятся в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, также как к аддитивным солям фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанных продуктов формулы (Ι), а также к их пролекарственным формам.
Настоящее изобретение особенно относится к продуктам формулы (Ι), таким как указанные выше, в качестве ингибиторов Н8Р90.
Продукты формулы (Ι) согласно настоящему изобретению могут быть получены при применении или адаптации известных способов и, в частности, способов, описанных в литературе, как, например, таковые, описанные В.С. Ьатоск в книге Сοшр^еЬеηк^νе Отдашс Т^аηкГο^шаΐ^οηк, УСН риЬИкЬетк, 1989.
В случае нижеописанных реакций может оказаться необходимой защита реакционноспособных функциональных групп, таких как, например, гидроксильная группа, аминогруппа, иминогруппа, тиогруппа или карбоксильная группа, когда она желательны в конечном продукте, но когда нежелательно их участие в реакциях синтеза продуктов формулы (Ι). Можно использовать обычные защитные группы в соответствии с обычной стандартной практикой, как таковые, указанные, например, Т.^. Сгееие и Р.С.М. \Уи18 в руководстве РгсЛесЦуе Сгоирк ίη Отдашс СЬешщру, ίοΐιη \УПеу апб 8οηκ, 1991.
В нижеприводимой экспериментальной части приводятся не исчерпывающие примеры исходных продуктов; другие исходные продукты могут быть коммерчески доступны или могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области.
Примеры, иллюстрирующие изобретение
Примеры соединений, получение которых следует, поясняют настоящее изобретение, однако, не ограничивая его объема охраны.
Все соединения приведенных примеров охарактеризованы путем протонного магнитного резонанса (!Н-ЯМР) и масс-спектрометрии, большинство соединений этих примеров также охарактеризовано путем инфракрасной спектроскопии (ИК).
Пример 1. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 1 л, 6,75 г 3,4-диаминопиридина растворяют в 500 мл дихлорметана, затем добавляют последовательно и при комнатной температуре 11,49 мл триэтиламина, предварительно высушенного над поташом, и 10 г хлорангидрида флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и высушивают в сушильном шкафу при температуре 50°С в течение ночи. Таким образом получают 10,5 г эквимолекулярной смеси амидов, используемой такой, какая есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В микроволновом реакторе на 100 Вт нагревают при температуре 109°С в течение 20 мин раствор 20 г смеси амидов, полученной выше, в смеси из 40 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, 80 мл 36%ной соляной кислоты и 312 мл трифторуксусной кислоты, причем реакцию осуществляют частями по 50 мл. После охлаждения продукты разных операций объединяют и добавляют 1 л воды и 1 л дихлорметана. Органическую фазу отделяют, затем водную фазу доводят до рН 8-9 путем добавления насыщенного
- 23 019027 раствора гидрокарбоната калия. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при температуре 50°С. Таким образом получают 18,8 г 4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления по Кофлеру = 236-238°С; масс-спектр (ионизция электронным ударом (Е/Ι)): ιη/ζ=297 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 7,40 (тд, 1=7,5 и 1,0 Гц, 1Н); 7,49 (тд, 1=7,5 и 1,0 Гц, 1Н); 7,59 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,62-7,73 (м, 3Н); 7,82 (дд, 1=7,5 и 1,0 Гц, 1Н); 7,90 (дд, 1=7,5 и 1,0 Гц, 1Н); 8,41 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 9,08 (с уш., 1Н); 12,5-13,5 (м очень уш., 1Н).
4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-он также может быть получен за одну стадию либо путем нагревания при температуре 200°С в полифосфорной кислоте эквимолекулярной смеси 3,4диаминопиридина и флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты, либо путем нагревания в уксусной кислоте при температуре в интервале от 90 до 100°С.
Пример 2. Синтез (6-хлорпиридин-3-илметил)амида 4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К, 8)-карбоновой кислоты.
В пробирке со шлифом емкостью 5 мл, 100 мг гидрохлорида 4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-карбоновой кислоты, получаемого согласно примеру 29, растворяют в 1 мл дихлорметана, затем добавляют последовательно 46 мкл триэтил-амина, 47 мкл Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида и 41 мг 1-гидроксибензотриазола и перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют раствор 43 мг 5аминометил-2-хлорпиридина в 1 мл и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в 20 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 2 раза по 10 мл дихлорметана, затем с помощью 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 90:10, по объемам), получают 21 мг (6-хлорпиридин-3-илметил)амида 4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-карбоновой кислоты в виде меренги бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=451 (М+).
Пример 3. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ола.
В колбе емкостью 25 мл в атмосфере аргона 100 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 3 мл метанола. После охлаждения до температуры 0°С добавляют в 2 порции 13 мг боргидрида натрия и перемешивают в течение 15 мин вплоть до полного растворения. Реакционную среду выливают в воду, затем экстрагируют 2 раза по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем кристаллизации из минимального количества диэтилового эфира получают 88 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-флуорен-9(К,8)-ола в виде порошка светло-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=299 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 5,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 6,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,19 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т уш., 1=7,5 Гц, 2Н); 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,58-7,70 (м, 3Н); 7,80 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 9,02 (с уш., 1Н); 13,4 (м, 1Н).
Пример 4. Синтез гидрохлорида (пиридин-4-илметил)амида 4-(3Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 2, исходя из 100 мг гидрохлорида 4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-карбоновой кислоты, получаемой согласно примеру 29, но при использовании 31 мкл
4-пиколиламина. После очистки хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 29 мг гидрохлорида (пиридин-4-илметил)амида 4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-карбоновой кислоты в виде меренги бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=453 (М+).
Пример 5. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксима (ΖΈ).
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл, 20 г 4-(3Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил) флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 328 мл этанола, затем добавляют последовательно 14,02 г гидроксиламингидрохлорида и 27,59 г безводного ацетата натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре разбавляют с помощью 328 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при температуре 50°С. Таким образом получают 18,6 г эквимолекулярной смеси изомеров Ζ и Е 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)флуорен-9-оноксима в виде порошка бледно-желтого цвета, с чистотой по ЯМР выше 95%, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=312 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 7,24 (м, 1Н); 7,30-7,37 (м, 1Н); 7,40 (м, 0,5Н); 7,49 (м, 0,5Н); 7,54 (т, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,67-7,80 (м, 3Н); 7,95 (м, 0,5Н); 8,40-8,47 (м, 2Н); 8,63 (м, 0,5Н); 9,11 (с уш., 1Н); 12,7-12,8 (м уш., 1Н).
Пример 6. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина.
В автоклаве емкостью 211 мл, 6,99 г эквимолекулярной смеси оксимов Ζ и Е 4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученной согласно примеру 5, растворяют в смеси из 30 мл этанола и 30
- 24 019027 мл тетрагидрофурана, добавляют 108 мг активированного по Ренею никеля, затем подвергают воздействию начального давления водорода 1 бар и автоклав нагревают при температуре 60°С в течение 20 ч. После охлаждения поглощенный объем водорода составляет 175 мл. После продувки аргоном автоклав открывают, добавляют 10 г целита и отфильтровывают (катализатор + целит). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 5,15 г 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Р,8)-амина в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=298 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 4,94 (с, 1Н); 7,05 (д уш., Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,14 (т уш., Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т уш., Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,51 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,61 (д, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,72 (м, 2Н); 7,92 (д, Σ=7,5 Гц, 1Н); 8,40 (д, .1 63) Гц, 1Н); 8, 99 (с, 1Н).
Пример 7. Синтез 2-(9Н-флуорен-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 250 мл в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают 1,99 г флуорен-4-карбоновой кислоты в 40 мл тионилхлорида. После концентрирования при пониженном давлении, полученный хлорангидрид кислоты растворяют в 40 мл дихлорметана, затем добавляют 1,55 г 3,4-диаминопиридина и 2,65 мл триэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают дихлорметаном. Таким образом получают 3,08 г продукта, содержащего в большинстве своем эквимолекулярную смесь амидов, используемую такой, какая есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В трехгорлой колбе емкостью 25 мл, 1,3 г полученной на предыдущей стадии смеси амидов растворяют в 50 мл диоксана и 5 мл оксихлорида фосфора. Затем перемешивают в течение 2 ч при температуре 120°С, после чего добавляют 20 мл оксихлорида фосфора и снова нагревают в течение 20 ч при температуре 120°С. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (95:5:0,2 по объемам). Таким образом получают 1,68 г 2-(9Н-флуорен-4-ил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридина в виде порошка сурового цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=283 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 4,06 (с, 2Н); 7,18 (т уш., Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т уш. , Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,37 (д уш., Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,50 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,60-7,68 (м, 3Н); 7,81 (д уш., Σ=7,5 Гц, 1Н); 8,39 (д, .1 63) Гц, 1Н); 9,03 (с уш., 1Н).
Пример 8. Синтез №бензил-№-[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]гидразина, смесь 55:45 изомеров Е и Ζ.
В колбе емкостью 10 мл, 100 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 3 мл метанола, затем последовательно добавляют 197 мг бензилгидразиндигидрохлорида и 138 безводного ацетата натрия и нагревают при температуре 50-55°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную среду выливают в 10 мл воды, экстрагируют этилацетатом, затем 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (93:7 по объемам), получают 37 мг №бензил-№-[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]гидразина, в виде меренги желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=401 (М+).
Пример 9. Синтез №[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]гидразина, смесь 60:40 изомеров Е и Ζ.
В колбе емкостью 10 мл, 100 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 3 мл метанола, затем последовательно добавляют 96 мкл гидразингидрата и 57,6 мкл уксусной кислоты, после чего нагревают при температуре 50-55°С в течение 3 ч.
Охлажденную реакционную среду выливают в 10 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, снова растворяют в смеси метанола и дихлорметана. После высушивания над сульфатом натрия, затем концентрирования при пониженном давлении, остаток очищают путем кристаллизации из минимального количества диэтилового эфира. Таким образом получают 70 мг №[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)флуорен-9-илиден]гидразина, в виде смеси изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=311 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-16, δ в м.д.): 7,00-7,30 (м, 2Н); 7,39 (т, Σ=7,5 Гц, 0,5Н); 7,45-7,76 (м, 3Н); 7,88 (м, 0,5 Н); 8,21-8,47 (м, 3Н); 9,06 (с уш., 1Н); 13,1-13,7 (м очень уш., 1Н).
Пример 10. Синтез 2-[9(Р,8)-фтор-9Н-флуорен-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]-пиридина.
В колбе емкостью 10 мл, в атмосфере аргона, 85 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9ола, полученного согласно примеру 3, растворяют в 3 мл дихлорметана. Полученный раствор охлаждают до температуры около -60°С, затем добавляют по каплям, с помощью шприца, 41 мкл диэтиламинотрифторсульфида (ΌΑ8Τ). Выдерживают до возврата температуры к комнатной и перемешивают в течение 4 5 мин, затем реакционную смесь выливают в водный 10%-ный раствор гидрокарбоната натрия и экстра
- 25 019027 гируют 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 44 мг 2-[9(К,8)-фтор-9Н-флуорен-4-ил]1Н-имидазо[4,5-с]пиридина в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Е/Ι): т/х=301 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМС0-66, δ в м.д.): 6,60 (д, 1=52,0 Гц, 1Н); 7,31 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,38 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 7,70 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,77 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,78 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,38 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 9,04 (с уш., 1Н); 13,2-13,6 (м очень уш., 1Н).
Пример 11. Синтез О-(пиридин-3-ил)метил-4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε).
В колбе емкостью 10 мл, 100 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 3 мл этанола, затем последовательно добавляют 66,2 мг [(пиридин-3ил)метил]гидроксиламиндигидрохлорида, который может быть получен согласно патенту ФРГ 2119012, и 276 мг безводного ацетата натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре разбавляют с помощью 30 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при температуре 50°С. Таким образом получают эквимолекулярную смесь изомеров Ζ и Е 0-(пиридин-3-ил)метил-4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9оноксима (Ζ,Ε) в виде порошка желтого цвета, характеристики которой следующие: масс-спектр (Е/Ι): т//=476 (М+).
Пример 12. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]формамида.
4-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)-амин, полученный согласно примеру 6, может быть кристаллизован в виде трифтормиата путем обработки избытком муравьиной кислоты в метаноле. 65 мг Трифтормиата 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)-амина растворяют в 1,5 мл смеси диметилформамида и дихлорметана (50:50 по объемам), затем добавляют 43 мг ЕЭСТ 30 мг НОВТ и 200 мкл диэтилизопропиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную среду выливают в 5 мл водного насыщенного раствора дигидрофосфата калия, затем экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетата. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния Х-Тегга, элюируя градиентом от 100% воды (забуференная, рН 9) до 100% ацетонитрила, затем лиофилизации фракций, содержащих продукт ожидаемой массы, получают 6 мг №[4-(3Н-имидазо[ 4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]формамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т//=326 (М+).
Пример 13. Синтез [4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-(9)-илиден]метанола, эквимолекулярная смесь изомеров Ζ и Е.
В колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона 200 мг 2-(9Н-флуорен-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина, полученного согласно примеру 7, растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждают до температуры около -10°С. Тогда добавляют 2,83 мл 1 М раствора трет-бутилата калия в тетрагидрофуране, затем 628 мг этилформиата. Перемешивают в течение 12 мин при температуре около -10°С, затем добавляют 1н. водный раствор соляной кислоты вплоть до нейтрального значения рН и, наконец, добавляют 20 мл зтилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном далении. Таким образом получают 95 мг [4-(1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)флуорен-(9)-илиден]метанола, в виде эквимолекулярной смеси изомеров Ζ и Е, в форме меренги желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т//=476 (М+).
Пример 14. Синтез[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хинолин-5карбоновой кислоты.
В трехгорлой колбе емкостью 50 мл, 605 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, растворяют в 30,17 мл диметилформамида, затем добавляют последовательно 530 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС1). 373 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ) и 319 мг хинолин-5-карбоновой кислоты, после чего перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Тогда добавляют 100 мл воды и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). Таким образом получают 650 мг (78%) [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления по Кофлеру: 254-258°С (разложение); масс-спектр (Е/Ι): т//=453 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 6,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,27 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,39 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,48 (м уш., 1Н); 7,57 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,60-7,85 (м, 5Н); 7,87 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,92 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,14 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,40 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 8,87 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,93-9,10 (м уш. , 1Н); 8,99 (дд, 1=2,0 и 4,0 Гц, 1Н); 9,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 13,3-13,5 (м уш., 1Н).
Пример 14А. Синтез правовращающего энантиомера [4-(3Н-имидазо[4,5-с]-пиридин-2-ил)-9Н
- 26 019027 флуорен- 9(К,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты.
103 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 14, инжектируют в препаративную колонку с хиральной фазой, содержащую 600 г диоксида кремния С1пгасе1 ОР Элюируют смесью н-гептана, метанола, этанола и триэтиламина (50:25:25:0,1 по объемам). Рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении первую элюированную фракцию, получают 41,8 мг правовращающего энантиомера, характеристики которого следующие: αϋ 20 = + 131,1°±1, 8° (с=0,5; метанол).
Пример 14В. Синтез левовращающего энантиомера [4-(3Н-имидазо[4,5-с]-пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 14А, но рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении вторую элюированную фракцию, получают 33,1 мг левовращающего энантиомера, характеристики которого следующие: αϋ 20 = -123, 5°±1,8° (с=0,5; метанол).
Пример 15. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-он-О-(4-бром-3-гидроксибензил) оксима.
Следуют методике примера 11, исходя из 100 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, и 42 мг (4-бром-3-гидроксибензил)гидроксиламина, который может быть получен согласно 1. Рйагт. Ехр. Тйег., 179, 619-633 (1971), в 3 мл метанола. Таким образом получают 22 мг смеси в соотношении 60:40 изомеров Ζ и Е 4 -(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-он-О(4-бром-3-гидроксибензил)оксима в виде порошка желто-оранжевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=496 (М+).
Пример 16. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]фенетиламина.
В микроволновом реакторе к раствору 84 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, в 0,5 мл этанола добавляют 81 мкл 2-фенилэтиламина, 18 мкл диэтилизопропиламина и 182 мкл тетраизопропилата титана. Затем выдерживают последовательно при температуре 60°С в течение 5 мин, при температуре 70°С в течение 20 мин, при температуре 100°С в течение 15 мин и, наконец, при температуре 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 25 мг цианоборгидрида натрия и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в 5 мл водного насыщенного раствора дигидрофосфата калия, затем экстрагируют 3 раза по 10 мл дихлорметана. После очистки на силикагеле, элюируя смесями дихлорметана и метанола (98:2, затем 96:4, по объемам), получают 4,8 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]фенетиламина в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=402 (М+).
Пример 17. Синтез 2-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-(9Е^)-илиден]-Ы-пиридин-3илацетамида.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 100 мл 594 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 15 мл ацетонитрила и добавляют последовательно 654 мг ангидрида трет-бутилоксикарбоновой кислоты и 12 мг 4-диметиламинопиридина. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем реакционную среду выливают в 100 мл смеси воды со льдом и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают трет-бутиловый эфир 2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде коричневых кристаллов, используемых такими, какие есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В трехгорлой колбе емкостью 25 мл в атмосфере азота 695 мг трет-бутилового эфира 2-(9-оксо-9Нфлуорен-4-ил)имидазо[4,5-с]пиридин-3-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 5 мл безводного тетрагидрофурана, затем добавляют 126 мг гидрида натрия и перемешивают в течение 10 мин. После этого по каплям, в течение 30 мин, приливают раствор 588 мг триэтилфосфоноацетата в 5 мл безводного тетрагидрофурана, после чего перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают смесью воды и этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки на силикагеле, элюируя смесями дихлорметана и этилацетата (90:10, затем 80:20, затем 70:30, по объемам), получают 432 мг третбутилового эфира 2-{9-[1 -этоксикарбонилметилиден] -9Н-флуорен-4-ил}пирроло [3,2-с] -пиридин-3 карбоновой кислоты, в виде эквимолекулярной смеси изомеров Ζ и Е, в форме вязкого масла желтого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.
Стадия 3.
В трехгорлой колбе емкостью 25 мл в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают раствор 400 мг трет-бутилового эфира 2-{9-[1-этоксикарбонилметилиден]-9Н-флуорен-4-ил}пирроло[3,2-с] пиридин-3-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл тетрагидрофурана в присутствии 2 мл 1н водного раствора гидроксида натрия. После удаления растворителя при пониженном
- 27 019027 давлении остаток обрабатывают смесью воды и этилацетата. Водную фазу подкисляют до рН 2, затем экстрагируют 4 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток белого цвета кристаллизуют из диизопропилового эфира; таким образом, получают 60 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-е]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]уксусной кислоты, в виде смеси в соотношении 40:60 изомеров Ζ и Е, в форме порошка белого цвета, характеристики которой следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=339 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 14, исходя из 45 мг [4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9илиден]уксусной кислоты, полученной на предыдущей стадии, и 18,7 мг 3-аминопиридина в присутствии 38,1 мг ЕОС'Ч и 30,5 мг НОВТ. После очистки путем осаждения из воды получают 26 мг 2-[4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]-№пиридин-3-илацетамида, в виде смеси в соотношении 40:60 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Е/Ι): т/х=415 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 0,4Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,30-7,49 (м, 3,6Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 0,6Н); 7,60 (т, 1=7,5 Гц, 0,4Н); 7,62-7,75 (м, 2Н); 7,92 (д уш. , 1=7,5 Гц, 0,6Н); 8,10 (д, 1=7,5 Гц, 0.4Н); 8,23 (м уш., 1Н); 8,35 (с уш., 1Н); 8,41 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,75 (д, 1=8,5 Гц, 0,4Н); 8,41 (с уш., 1Н); 8,95 (д, 1=8,5 Гц, 0,6Гц); 9,05 (с уш., 1Н); 10,89 (с, 0,4Н); 10,91 (с, 0,6Н); 13,2-13,6 (м очень уш., 1Н).
Пример 18. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-(1Н-индол-5илметил)амина.
В техгорлой колбе емкостью 5 мл, 74 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)-амина, выделенного в виде дигидрохлорида, растворяют в 0,5 мл этанола, добавляют 45 мг 5-формилиндола и 70 мкл диизопропилэтиламина и перемешивают в течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 28 мг боргидрида натрия, после чего перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в 5 мл водного насыщенного раствора дигидрофосфата калия, потом экстрагируют 3 раза по 10 мл дихлорметана. После очистки на силикагеле, элюируя смесями дихлорметана и метанола (98:2, затем 96:4, по объемам), получают 34 мг №[4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-(1Н-индол-5-илметил)амина в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=427 (М+).
Пример 19. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксима (Ζ).
103 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного согласно примеру 5, инжектируют в препаративную колонку с хиральной фазой, содержащую 700 г диоксида кремния Ск1га1рак А8 (20 мкм). Элюируют смесью н-гептана, метанола, изопропанола и триэтиламина (90:2,5:2,5:0,1 по объемам). Рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении вторую элюированную фракцию, получают 23,8 мг изомера Ζ оксима.
Пример 20. Синтез этилового эфира [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил] карбаминовой кислоты.
В трехгорлой колбе емкостью 25 мл, в атмосфере аргона, к охлажденной до температуры 5°С суспензии из 225 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, в 3 мл тетрагидрофурана и 113 мкл триэтиламина добавляют 72 мкл этилхлорформиата. Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч, при возврате температуры к комнатной, затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (96:4 по объемам), получают 138 мг этилового эфира [4-(3Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=370 (М+).
Пример 21. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-(пиридин-3ил)ацетамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 85,2 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 21 мг (пиридин-3-ил)уксусной кислоты, в присутствии 44 мг ЕОС'Ч и 31 мг НОВТ, в 1 мл дихлорметана и 1 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После разбавления с помощью 25 мл воды выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и высушивают при пониженном давлении при температуре 50°С. Таким образом получают 20 мг Ν[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-(пиридин-3-ил)ацетамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=417 (М+).
Пример 22. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-(1Н-индол-6-илметил)амина.
Следуют методике примера 18, исходя из 94 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)амина, 55 мг 6-формилиндола и 90 мкл диизопропилэтиламина в 0,7 мл этанола, при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 28 мг боргидрида натрия и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После очистки на силикагеле, элюируя смесями дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 58 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]-пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]-(1Н-индол-6-илметил)амина в виде твердого вещества бледно-розового цвета, характеристики кото
- 28 019027 рого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι) : т/х=427 (М+).
Пример 23. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен-9-оноксима (Е).
103 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), иолученного согласно иримеру 5, инжектируют в иреиаративную колонку с хиральной фазой, содержащую 700 г диоксида кремния СЫта1рак А8 (20 мкм). Элюируют смесью н-геитана, метанола, изоироианола и триэтиламина (90:2,5:2,5:0,1 ио объемам). Рекуиерируя и концентрируя ири иониженном давлении иервую элюированную фракцию, иолучают 37 мг изомера Е оксима, характеристики которого следующие:
Ή-ЯМР-сиектр (300 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 7,18-7,28 (м; 2Н); 7,33 (м, 1Н); 7,58 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (м уш., 1Н); 7,72 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,76 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,62 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 9,04 (с уш., 1Н).
Пример 24. Синтез 2-(2-аминотиазол-4-ил)-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен9 (К, 8)- ил] ацетамидтрифторацетата.
В трехгорлой колбе емкостью 10 мл в атмосфере аргона к сусиензии из 80 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с] ииридин-2-ил)флуорен-9(К,8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, в 2 мл толуола добавляют 210 мкл 2 М раствора триметилалюминия в толуоле и нагревают ири темиературе 80°С в течение 20 мин. Снова добавляют 90 мкл 2 М раствора триметилалюминия в толуоле и снова нагрвают в течение 10 мин ири темиературе 80°С. Добавляют 45 мг этилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты и выдерживают ири нагревании ири темиературе 80°С в течение 2 ч. Реакционную среду выливают в 5 мл водного насыщенного раствора дигидрофосфата калия, затем экстрагируют 3 раза ио 10 мл дихлорметана. После очистки иутем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8уттс1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), иолучают 7 мг 2-(2-аминотиазол-4-ил)-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]ацетамидтрифторацетата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): т/х=438 (М+).
Пример 25. Синтез 2-(6-хлорииридин-3-ил)-Н-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен9 (К, 8)-ил] ацетамида.
Следуют методике иримера 14, исходя из 101,3 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен9(К,8)амина, иолученного согласно иримеру 6, и 39 мг (2-хлорииридин-5-ил)уксусной кислоты, в ирисутствии 65,4 мг ЕЭС1 и 46,1 мг НОВТ, в 1,8 мл дихлорметана и 1,8 мл ДМФА, ири иеремешивании в течение 20 ч. После очистки иутем кристаллизации из воды иолучают 16 мг 2-(6-хлорииридин-3-ил)-Ы[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]ацетамида в виде иорошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): т/х=451 (М+).
Пример 26. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]хинолин-5-илметиламинтрифторацетата.
Следуют методике иримера 18, исходя из 100 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, и 59 мг хинолин-5-карбоксальдегида в 1 мл этанола, ири иеремешивании в течение 3 ч ири комнатной темиературе, затем добавляют 29 мг боргидрида натрия и иеремешивают в течение 2 ч ири комнатной темиературе. После очистки иутем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8уттс1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), иолучают 49,5 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]хинолин-5-илметиламинтрифторацетата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): т/х=439 (М+).
Пример 27. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида.
Следуют методике иримера 14, исходя из 99,2 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, и 37 мг (4-метоксифенил)уксусной кислоты, в ирисутствии 64 мг ΕΌΟ и 45,1 мг НОВТ, в 1,5 мл дихлорметана и 1,5 мл ДМФА, ири иеремешивании в течение 20 ч. После очистки иутем кристаллизации из воды, иолучают 35 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида в виде иорошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): т/х=446 (М+).
Пример 28. Синтез трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]мочевины.
В трехгорлой колбе емкостью 10 мл в атмосфере аргона к сусиензии из 80 мг 4-(3Н-имидазо[4,5с]ииридин-2-ил)флуорен-9(К,8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, в 1 мл безводного толуола добавляют 210 мкл 2 М раствора триметилалюминия. Полученную сусиензию иеремешивают в течение 15 мин ири комнатной темиературе, затем в течение 15 мин ири темиературе 80°С. После этого добавляют 30 мг 2-хлорэтилкарбамата, затем иеремешивают в течение 1 ч ири темиературе 40°С. После добавления 0,5 мл воды, выиавший осадок отфильтровывают иод вакуумом. После очистки иутем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8уттс1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), затем лиофилизации фракций, содержащих иродукт с ожидаемой массой, иолучают 18 мг трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]мочевины в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого
- 29 019027 следующие: масс-спектр (Ε/Ι) : т/ζ = 341 (М+).
Пример 29. Синтез гидрохлорида 4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл, в атмосфере аргона, 1,4 г трет-бутилового эфира флуорен-4карбоновой кислоты, который может быть получен согласно Не1у. СЫт. Лс1а. 67, 2009-2016 (1984), растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до температуры -20°С добавляют 1,18 г третбутилата калия, затем, после перемешивания в течение 10 мин при температуре -20°С, к полученному раствору фиолетового цвета добавляют 0,995 г метилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при температуре -20°С. Реакционную среду затем разбавляют с помощью 200 мл этилацетата, промывают насыщенным раствором дигидрофосфата натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и н-гептана (66:34 по объемам), получают 1,4 г 4-трет-бутил-9,9-диметилового эфира флуорен-4,9,9-трикарбоновой кислоты в виде бесцветного вязкого масла, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл, 1,4 г 4-трет-бутил-9,9-диметилового эфира флуорен-4,9,9трикарбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 10 мл дихлорметана, затем, после охлаждения до температуры 0°С, добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. После концентрирования при пониженном давлении получают 1,2 г 9,9-диметилового эфира флуорен-4,9,9-трикарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.
Стадия 3.
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл, в течение 1 ч 15 мин при комнатной температуре перемешивают 1,2 г 9,9-диметилового эфира флуорен-4,9,9-трикарбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 35 мл тионилхлорида. После концентрирования при пониженном давлении, полученный хлорангидрид кислоты (1,33 г) растворяют в 40 мл дихлорметана, затем добавляют 0,6 г 3,4диаминопиридина и перемешивают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (96:4 по объемам), получают 1,3 г эквимолекулярной смеси диметилового эфира 4-(4-аминопиридин-3илкарбамоил)флуорен-9,9-дикарбоновой кислоты и диметилового эфира 4-(3-аминопиридин-4илкарбамоил)флуорен-9,9-дикарбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 4.
В трехгорлой колбе емкостью 25 мл, 1,3 г полученной на предыдущей стадии смеси амидов растворяют в 35 мл трифторуксусной кислоты, 3,5 мл трифторуксусного ангидрида и 1,5 мл 36%-ной соляной кислоты. После этого перемешивают в течение 2 суток при температуре 90°С, затем добавляют в три порции 8,5 мл 36%-ной соляной кислоты и снова нагревают при температуре 90°С в течение 60 ч. После концентрирования при пониженном давлении, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 90:10, по объемам). Таким образом получают 1 г гидрохлорида 4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-карбоновой кислоты в виде порошка сурового цвета, характеристики которого следукющие: масс-спектр (Ε/Ι): ιη/ζ=363 (М+).
Пример 30. Синтез трифторацетата 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-онсемикарбазона (Ζ,Ε).
В трехгорлой колбе емкостью 5 мл в течение 6 ч при комнатной температуре перемешивают суспензию, содержащую 35 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 1, 29 мг ацетата натрия и 20 мг семикарбазидгидрохлорида в 0,4 мл водного 50%-ного раствора этанола. Добавляют 29 мг ацетата натрия и 20 мг семикарбазидгидрохлорида, затем перемешивают снова в течение 18 ч при комнатной температуре. После добавления 2 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают 2 раза по 1 мл воды. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8утте1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), затем лиофилизации фракций, содержащих продукт с ожидаемой массой, получают 5,5 мг трифторацетата 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)флуорен-9-онсемикарбазона (Ζ,Ε) в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): ιη/ζ=354 (М+).
Пример 31. Синтез[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 2-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 189 мг 2-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ΕΌΟ и 149 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем осаждения из воды, потом последовательных промывок насыщенным раствором гидрокарбо
- 30 019027 ната натрия, затем изопропанолом, получают 450 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]амида 2-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=469 (М+).
Пример 32. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 202 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 80 мг тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, в присутствии 177 мг ЕОС'Ч и 125 мг НОВТ, в 3,4 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем осаждения из воды, потом последовательных промывок насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем петролейным эфиром, получают 253 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=410 (М+).
Пример 33. Синтез трет-бутилового эфира [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 208 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 145,4 мг трет-бутоксикарбонилнипекотиновой кислоты, в присутствии 182 мг ЕЭС'Ч и 128,5 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем осаждения из воды, потом последовательных промывок насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем петролейным эфиром, получают 195 мг трет-бутилового эфира 4-[4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-илкарбамоил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=509 (М+).
Пример 34. Синтез гидрохлорида [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 6-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 208 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 119 мг 6-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты, в присутствии 182 мг ЕОС'Ч и 128,5 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 100 мг гидрохлорида [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]амида 6-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=468 (М+).
Пример 35. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида изохинолин5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 208 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 110 мг изохинолин-5-карбоновой кислоты, в присутствии 182 мг ЕЭС'Ч и 128,5 мг НОВТ, в 10,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 106 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида изохинолин-5-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ) : т/х=453 (М+).
Пример 36. Синтез 2-фуран-3-ил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2оксоацетамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 351 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 150 мг 3-фурилглиоксиловой кислоты, в присутствии 308 мг ЕОС'Ч и 217 мг НОВТ, в 5,9 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (97,5:2,5 по объемам), получают 96 мг 2-фуран-3-ил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2оксоацетамида в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=420 (М+).
Пример 37. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-пиридин-4илацетамидтрифторацетата.
Следуют методике примера 24, исходя из 50 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, 300 мкл 2 М раствора триметилалюминия в толуоле и 46 мкл этилового эфира (4-пиридил)уксусной кислоты, в 2 мл толуола и 0,5 мл Ν-метилпирролидона, при выдерживании в течение 10 мин при комнатной температуре, затем в течение 10 мин при температуре 60°С в микроволновом реакторе. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8уттеРу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), получают 7,8 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]-2-пиридин-4-илацетамидтрифторацетата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=417 (М+).
Пример 38. Синтез трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 2Н-1-бензопиран-5-карбоновой кислоты.
- 31 019027
Следуют методике примера 14, исходя из 74 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 39 мг 2Н-1-бензопиран-5-карбоновой кислоты, в присутствии 57,5 мг ЕЭСЕ 40,5 мг НОВТ и 70 мкл ди-изопропилэтиламина, в 1 мл ДМФА, при перемешивании в течение 24 ч. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8ушше1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), получают 21 мг трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]амида 2Н-1-бензопиран-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=410 (М+).
2Н-1-Бензопиран-5-карбоновая кислота может быть получена согласно ^0-2005/012291.
Пример 39. Синтез трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]амида 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 42 мг 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, в присутствии 72 мг ЕЭС1, 51 мг НОВТ и 131 мкл диизопропилэтиламина, в 1,25 мл ДМФА и 1,25 мл дихлорметана, при перемешивании в течение 24 ч. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8ушше1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), получают 58,5 мг трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=392 (М+).
Пример 40. Синтез трифторацетата N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]сукцинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 74,6 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 43,9 мг сукцинаминовой кислоты, в присутствии 71,9 мг ΕΌΟ, 50,7 мг НОВТ и 131 мкл диизопропиламина, в 1,25 мл дихлорметана и 1,25 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8ушше1гу С 18 (5 мкм), работая в условиях, описанных в примере 28, получают 63 мг трифторацетата К-[4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]сукцинамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ш^=397 (М+).
Пример 41. Синтез трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]амида 1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 74,62 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 61,2 мг 1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты, которая может быть получена согласно АгсЫу. РЬагш., 322, 457-459 (1989), в присутствии 71,9 мг ЕЭС1, 50,7 мг НОВТ и 131 мкл диизопропиламина, в 1,25 мл дихлорметана и 1,25 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем ВЭЖХ/МС в условиях, описанных в примере 28, получают 66,5 мг трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-бензотриазол-5карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Е/Ι): ιη/ζ=443 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,27 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,38 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,54-7,67 (м, 3Н); 7,77 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,85 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,88-8,13 (м очень уш., 2Н); 8,15 (д уш., 1=6,5 Гц, 1Н); 8,50-8,70 (м очень уш., 1Н); 8,64 (д, 1=6,5 Гц, 1Н); 9,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,53 (с уш. , 1Н); 14,1-15,2 (м очень уш., 1Н); 15,7-16,3 (муш., 1Н).
Пример 42. Синтез трифторацетата N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]2(5 -меркапто -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил) -ацетамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 44 мг (5-меркапто-4Н-1,2,4-триазол-3-ил) уксусной кислоты, в присутствии 72 мг ЕЭСЕ 51 мг НОВТ и 131 мкл диизопропилэтиламина, в 1,25 мл ДМФА и 1,25 мл дихлорметана, при перемешивании в течение 24 ч. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8ушшеРу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), получают 67,5 мг трифторацетата №[4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-2-(5-меркапто-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ш^=439 (М+).
Пример 43. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 202 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 110 мг 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты, в присутствии 177 мг ЕОС'Ч и 125 мг НОВТ, в 5,9 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 139 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-ил]амида 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр
- 32 019027 (Ε/Σ): т/ζ 458 (Μ+).
Пример 44. Синтез [4-(3Η-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 6-хлор-1Нбензимидазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 200 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 120 мг 6-хлор-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, в присутствии 175 мг ЕОС'Ч и 124 мг НОВТ, в 5,8 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 40 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)ил]амида 6-хлор-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=476 (Μ+).
Пример 45. Синтез ^-^^имидало [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-индазол5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 202 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 122,5 мг гидрохлорида 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты, в присутствии 177 мг ЕЭС!, 124 мг НОВТ и 122 мкл диизопропиламина, в 5,8 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 87 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=442 (Μ+).
Пример 46. Синтез [4-(3Η-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-индол-6карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 204 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 100 мг 1Н-индол-6-карбоновой кислоты, в присутствии 179 мг ΕΌΟ и 126 мг НОВТ, в 3 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 54 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-индол-6карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=441 (Μ+).
Пример 47. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 208 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 78 мг изоникотиновой кислоты, в присутствии 182 мг ΕΌΟ и 128 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 90 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамида в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (ЕЛ): ιη/ζ=403 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,26 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,48-7,60 (м, 3Н); 7,65-7,77 (м, 3Н); 7,87 (д уш., 1=6,0 Гц, 2Н); 8,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,75 (д уш., 1=6,0 Гц, 2Н); 9,04 (с уш., 1Н); 9,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); от 13,0 до 14,0 (м очень уш., 1Н).
Пример 48. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]никотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 208 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 78 мг никотиновой кислоты, в присутствии 182 мг ЕОС'Ч и 128 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 78 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]никотинамида в виде твердого кристаллического вещества бледно-зеленого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (ЕЛ): ιη/ζ=403 (Μ+).
Пример 49. Синтез гидрохлорида [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 4-оксопентановой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 208 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 73,6 мг левулиновой кислоты, в присутствии 182 мг ЕОС'Ч и 128 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 62 мг гидрохлорида [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 4оксопентановой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=396 (Μ+).
Пример 50. Синтез гидрохлорида 3-гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(Н,8)-ил]бензамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 208 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 87,5 мг 3-гидроксибензойной кислоты, в присутствии 182 мг ЕОС'Ч и 128 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объе
- 33 019027 мам), получают 34 мг гидрохлорида 3-гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]бензамида в виде твердого кристаллического вещества бледно-зеленого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι) : т/х=418 (М+).
Пример 51. Синтез трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)ил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты.
В колбе емкостью 10 мл, в атмосфере аргона 34 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, растворяют в 0,5 мл тетрагидрофурана, содержащего 9,5 мкл пиридина, затем добавляют 23 мг п-нитрофенилхлорформиата и перемешивают в течение 2 ч при температуре 20°С. После этого добавляют дополнительные 2 мкл пиридина и 2,5 мг п-нитрофенилхлорформиата и перемешивают снова в течение 2 ч при комнатной температуре. Наконец, добавляют 70 мкл морфолина в виде раствора в 0,5 мл дихлорметана и перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем ВЭЖХ/МС в условиях, описанных в примере 28, получают 4,7 мг трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): ш/х=411 (М+).
Пример 52. Синтез трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил] амида 5-диметиламинонафталин-1-сульфокислоты.
В колбе емкостью 10 мл в атмосфере аргона 72 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, растворяют в 1,2 мл тетрагидрофурана, содержащего 40 мкл триэтиламина, затем добавляют 72 мг дансилхлорида и перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем ВЭЖХ/МС в условиях, описанных в примере 28, получают 18,5 мг трифторацетата [4-(3Нимидазо [4,5-с] пиридин-2 -ил)-9Н-флуорен-9(В, §)-ил] амида 5 -диметиламинонафталин-1 -сульфокислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): т/х=531 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 2,90 (с, 6Н); 5,42 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 6,85 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,07-7,16 (м, 2Н); 7,20 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,32-7,40 (м, 2Н); 7,47 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,63-7,72 (м, 3Н); 8,20 (м уш., 1Н); 8,36 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,43 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,57 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,65 (д, 1=6,5 Гц, 1Н); 8,90 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 9,55-9,64 (м очень уш., 1Н); 14,4-14,9 (м очень уш., 1Н).
Пример 53. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-индол-4карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,§)амина, полученного согласно примеру 6, и 60 мг 1Н-индол-4-карбоновой кислоты, в присутствии 72 мг ΕΌΟ, 51 мг НОВТ и 131 мкл диизопропилэтиламина, в 1,25 мл ДМФА и 1,25 мл дихлорметана, при перемешивании в течение 24 ч. После очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния §утше1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), затем путем флэш-хроматографии при использовании патрона с диоксидом кремния 8СХ МедаВоиб ΕΙιιΙ. элюируя метанолом, получают 54,5 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-индол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледножелтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): т/х=441 (М+).
Пример 54. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 6-аминонафталин-1-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 14, исходя из 414 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 274 мг 6-нитронафталин-1-карбоновой кислоты, в присутствии 363 мг ΕΌΟ и 256 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 300 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 6нитронафталин-1-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι) : т/х=497 (М+).
Стадия 2.
524 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 6-нитронафталин-1карбоновой кислоты, полученного как на предыдущей стадии, гидрируют в виде раствора в 30 мл этанола и 40 мл диметилформамида, при комнатной температуре, в автоклаве при давлении 1 бар в течение 20 ч, в присутствии 16 мг 10%-ного палладия-на-угле. После отфильтровывания через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 176 мг [4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил] амида 6-аминонафталин-1-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Ε/Ι): т/х=467 (М+).
Пример 55. Синтез трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил] амида хинолин-5-карбоновой кислоты.
- 34 019027
157 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты, полученного как в примере 14, растворяют в 10 мл диоксана и нагревают в течение 15 ч при температуре около 100°С в присутствии 80 мг реактива Лавессона. После охлаждения реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем ВЭЖХ/МС в условиях, описанных в примере 28, получают 42 мг трифторацетата [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил] амида хинолин-5-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=469 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 7,31 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,37-7,49 (м, 2Н); 7,60-7,70 (м, 4Н); 7,75-7,84 (м, 2Н); 7,90 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,06 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,11 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,22 (д уш., 1=6,5 Гц, 1Н); 8,64-8,73 (м, 2Н); 8,96 (дд, 1=2,0 и 4,0 Гц, 1Н); 9,59 (с уш., 1Н); 11,32 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 14,2-15,0 (м очень уш., 2Н).
Пример 56. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-1-оксиникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 212 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 90 мг Ν-оксида никотиновой кислоты, в присутствии 182 мг ЕЭС'! и 131 мг НОВТ, в 5,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 109 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-1-оксиникотинамида в виде твердого кристаллического вещества бледно-зеленого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ί): η/ζ=419 (М+).
Пример 57. Синтез трет-бутилового эфира {(8)-2-карбамоил-1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(В,8)-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 212 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 150 мг Ν-Вос-аспарагина, в присутствии 18 6 мг ЕЭС'! и 131 мг НОВТ, в 5,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем осаждения из воды, затем последовательных промывок с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, потом петролейного эфира, получают 220 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-карбамоил-1-[4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-илкарбамоил]этил}-карбаминовой кислоты в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=512 (М+).
Пример 58. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-2-уреидоацетамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 212 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 76,4 мг гидантоиновой кислоты, в присутствии 186 мг ЕЭС'! и 131 мг НОВТ, в 5,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем осаждения из воды, затем путем последовательных промывок насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, потом петролейным эфиром, получают 161 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(В,8)-ил]-2-уреидоацетамида в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=398 (М+).
Пример 59. Синтез трет-бутилового эфира {(В)-1-карбамоил-2-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(В,8)-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 297 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 210 мг Ν-Вос-изоаспарагина, в присутствии 260 мг ЕЭС'! и 183 мг НОВТ, в 7,3 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем осаждения из воды, затем последовательных промывок с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем метанола, потом петролейного эфира, получают 176 мг трет-бутилового эфира {(В)-1карбамоил-2-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=512 (М+).
Пример 60. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1-оксоиндан4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 183 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 100 мг инданон-4-карбоновой кислоты, в присутствии 163 мг ЕЭС'! и 115 мг НОВТ, в 4,6 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 84 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1-оксоиндан-4карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=456 (М+).
Пример 61. Синтез трет-бутилового эфира {(В)-2-карбамоил-1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(В, 8)-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 212,3 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 150 мг Ν-Вос-Э-аспарагина, в присутствии 186 мг
- 35 019027
ЕОС'Ч и 131 мг НОВТ, в 5,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 280 мг трет-бутилового эфира {(К)-2-карбамоил-1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=512 (М+).
Пример 62. Синтез (К)-2-амино-Н4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]сукцинамида.
144 мг трет-Бутилового эфира {(К)-1-карбамоил-2-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты, полученного согласно примеру 59, растворяют в 5 мл диоксана и добавляют 1 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем дихлорметаном, получают 145 мг (К) -2-амино-И4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]сукцинамида в виде твердого кристаллического вещества бледно-зеленого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=412 (М+).
Пример 63. Синтез гидрохлорида (8)-2-амино-И1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9 (К, 8)-ил] сукцинамида.
200 мг трет-Бутилового эфира {(8)-2-карбамоил-1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-илкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты, полученного согласно примеру 57, растворяют в 5 мл диоксана и 4 мл дихлорметана, затем добавляют 0,87 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом. После последовательной промывки смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 54 мг гидрохлорида (8)-2-амино-И1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-ил]сукцинамида в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=412 (М+).
Пример 64. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида изохинолин1-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 202,5 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 106,8 мг изохинолин-1-карбоновой кислоты, в присутствии 177,4 мг ЕОС'Ч и 125 мг НОВТ, в 5, 9 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 80 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида изохинолин-1-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=453 (М+).
Пример 65. Синтез гидрохлорида (К)-2-амино-Ы1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]-пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К, 8) -ил] сукцинамида.
244 мг трет-Бутилового эфира {(К)-2-карбамоил-1-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-илкарбамоил]-этил}карбаминовой кислоты, полученного согласно примеру 61, растворяют в 5 мл дихлорметана, затем добавляют 1 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и промывают водой. Получают 160 мг гидрохлорида (К)-2-амино-И1-[4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]сукцинамида в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=412 (М+).
Пример 66. Синтез 2-ацетиламино-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил] изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 212,3 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 116,6 мг 2-ацетиламиноизоникотиновой кислоты, в присутствии 186 мг ЕОС'Ч и 131 мг НОВТ, в 5,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 108 мг 2-ацетиламино-Н-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=460 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 2,12 (с, 3Н); 6,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,25 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,48-7,59 (м, 4Н); 7,62-7,76 (м, 3Н); от 8,37 до 8,44 (м, 2Н); 8,55 (с уш., 1Н); 9,04 (с уш., 1Н); 8,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 10,6 (с уш., 1Н); 13,4 (м очень уш., 1Н).
Пример 67. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хинолин-4карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 212,3 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 112 мг хинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 186 мг ЕОС'Ч и 131 мг НОВТ, в 5,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок с помощью водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью дихлорметана, получают 213 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)
- 36 019027 ил]амида хинолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=453 (М+).
Пример 68. Синтез 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-оноксима (ΖΈ).
Стадия 1. Следуют методике стадии 1 примера 1, исходя из 2,01 г о-фенилендиамина в 5 мл дихлорметана, 3,4 мл триэтиламина и 3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре, реакционную среду выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем обработки диэтиловым эфиром, получают, таким образом, 3,4 г (2-аминофенил)амида 9-оксо-9Нфлуорен-4-карбоновой кислоты, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=314 (М+).
Стадия 2.
В трехгорлой колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона при температуре 80°С и в течение 2 ч нагревают раствор 3 г (2-аминофенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 150 мл уксусной кислоты. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесями дихлорметана и этилацетата (90:10, затем 80:20 и, наконец, 70:30, по объемам), получают 1,73 г 4-(1Н-бензимидазол-2ил)флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=296 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, исходя из 1,7 г 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 1,196 г гидроксиламингидрохлорида и 2,53 г ацетата натрия, при нагревании при температуре 60°С в течение 3 ч в 30 мл этанола. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток обрабатывают последовательно водой, затем толуолом и, наконец, обрабатывают диэтиловым эфиром; получают, таким образом, 1,62 г 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-оноксима, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ) : т/ζ = 311 (М+).
Пример 69. Синтез 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-она.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, исходя из 2,34 г 4-фторбензол-1,2-диамина в 5 мл дихлорметана, 3,445 мл триэтиламина и 3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение одной ночи при комнатной температуре, таким образом получают 3,37 г (82%) эквимолекулярной смеси амидов, используемой такой, какая есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В трехгорлой колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона при температуре 100°С и в течение 4 ч нагревают раствор 3,37 г смеси амидов, полученной на предыдущей стадии, в 168 мл уксусной кислоты. После охлаждения, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, затем порошкуют в диэтиловом эфире и снова отфильтровывают под вакуумом. После промывки диэтиловым эфиром, затем высушивания в сушильном шкафу при пониженном давлении и температуре 35°С, получают 2,81 г 4-(1Нбензимидазол-2-ил)флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=314 (М+).
Пример 70. Синтез 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-оноксима (ΖΈ).
Следуют методике примера 5, исходя из 2,6 г 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно примеру 69, 1,744 г гидроксиламингидрохлорида и 3,43 г ацетата натрия в 45 мл этанола, при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток обрабатывают последовательно водой, затем толуолом и, наконец, обрабатывают диэтиловым эфиром; получают, таким образом, 1,94 г 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-оноксима, в виде смеси в соотношении 40:60 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=329 (М+).
Пример 71. Синтез 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-иламина.
Следуют методике примера 6, исходя из 1,7 г 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного согласно примеру 70, и 60 мг никеля Ренея в 90 мл этанола и 90 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 4 ч при температуре 60°С и давлении водорода один бар. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром, получают 1,58 г 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(Р,8)-иламина в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=315 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 170-172°С.
Примеры 72 и 73. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]ацетамида и 2-амино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Р,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 153,3 мг 2-аминоизоникотиновой кислоты, в присутствии 319 мг ЕОС'Ч и 225 мг НОВТ, в 17 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по
- 37 019027 объемам), получают:
a) рекуперируя первую хроматографированную фракцию, 22 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-ацетамида, в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=340 (М+);
b) рекуперуя вторую хроматографированную фракцию, 30 мг 2-амино-Щ4-(3Н-имидазо[4,5-
с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]изоникотинамида, в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ш/х=418 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,11 (с уш., 2Н); 6,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,90-6,95 (м, 2Н); 7,24 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,33 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,45-7,57 (м, 3Н); 7,62 (м очень уш., 1Н); 7,667,72 (м, 2Н); 7,99 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,93-9,10 (м уш., 1Н); 9,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 13,2-13,5 (м очень уш., 1Н).
Пример 74. Синтез 1-фуран-2-илметил-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]мочевины.
Следуют методике примера 77, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 29 мкл фурфурилизоцианата, в 1,25 мл тетрагидрофурана, содержащего 41 мкл триэтиламина, при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученный остаток обрабатывают с помощью 5 мл дихлорметана, затем отфильтровывают под вакуумом и промывают дихлорметаном. Таким образом получают 90 мг 1-фуран-2-илметил-3-[4-(3Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]мочевины в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=421 (М+).
Пример 75. Синтез 1-(4-фторбензил)-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]мочевины.
Следуют методике примера 77, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 33,6 мкл 4-фторбензилизоцианата, в 1,25 мл тетрагидрофурана, содержащего 41 мкл триэтиламина, при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученный остаток обрабатывают с помощью 5 мл дихлорметана, затем отфильтровывают под вакуумом и промывают дихлорметаном. Таким образом получают 96 мг 1-(4-фторбензил)-3-[4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]мочевины в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=449 (М+).
Пример 76. Синтез 1-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-ил]мочевины.
Следуют методике примера 77, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 36,5 мг 3,5-диметилизоксазол-4-илизоцианата, в 1,25 мл тетрагидрофурана, содержащего 41 мкл триэтиламина, при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученный остаток обрабатывают с помощью 5 мл дихлорметана, затем отфильтровывают под вакуумом и промывают дихлорметаном. Таким образом получают 95 мг 1-(3,5-диметилизоксазол-
4-ил)-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]мочевины в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=436 (М+).
Пример 77. Синтез этилового эфира 3-{3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]уреидо}пропионовой кислоты.
К раствору 75 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, в 1,25 мл тетрагидрофурана, содержащего 41 мкл триэтиламина, добавляют 35 мкл этил-3изоцианатопропионата. Полученную суспензию белого цвета перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают с помощью 5 мл дихлорметана, затем отфильтровывают под вакуумом и промывают дихлорметаном. Таким образом получают 80 мг этилового эфира 3-{3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(В,8)-ил]уреидо}пропионовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=441 (М+).
Пример 78. Синтез этилового эфира {3-[4-(3Н-мидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]уреидо}уксусной кислоты.
Следуют методике примера 77, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 33 мкл этилизоцианатоацетата. Таким образом получают 81 мг этилового эфира {3-[4-(3Н-мидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]уреидо}уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ш/х=427 (М+).
Пример 79. Синтез трифторацетата 3-{3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)ил]уреидо}пропионамида.
Стадия 1.
Следуют методике примера 77, исходя из 75 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 41 мкл этил-3-изоцианатопропионата. Таким образом получают 80 мг этилового эфира 3-{3-[4-(3Н-мидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]уреидо}пропионовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:
- 38 019027 масс-спектр (ЕЛ): т/х=441 (М+).
Стадия 2.
Раствор 15 мг этилового эфира 3-{3-[4-(3Н-мидазо[4,5-с]-пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)ил]уреидо}пропионовой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 2 мл 7н. раствора аммиака в метаноле нагревают в запаянной трубке в микроволновом реакторе в течение 20 мин при температуре 120°С, затем в течение 35 мин при температуре 130°С. После концентрирования, затем очистки путем ВЭЖХ/МС на колонке с диоксидом кремния 8уттс1гу С 18 (5 мкм), элюируя градиентом от 100% воды (содержащей 0,07% ТФУК) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,07% ТФУК), получают 3,5 г трифторацетата 3-{3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]-пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]уреидо}пропионамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=412 (М+).
Пример 80. Синтез 3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]-пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]имидазолидин2,4-диона.
В микроволновом аппарате (ЕттдкТМ Рег§опа1 СНетМгу) нагревают в течение 15 мин при температуре 120°С 15 мг этилового эфира {3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил] уреидо}уксусной кислоты, полученного согласно примеру 78, в 2 мл 7 М раствора аммиака в метаноле. После концентрирования при пониженном давлении остаток обрабатывают минимальным количеством диэтилового эфира и отфильтровывают под вакуумом. Таким образом получают 13 мг 3-[4-(3Н-имидазо [4,5с]-пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]-имидазолидин-2,4-диона в виде твердого вещества бледножелтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=381 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 3,80-4,20 (м очень уш., 2Н); 6,02-6,23 (м уш., 1Н); 7,17-7,32 (м, 2Н); 7,32-7,49 (м, 2Н); 7,53-7,62 (м, 2Н); 7,67-7,78 (м, 2Н); 7,80-8,61 (м очень уш., 1Н); 8,28 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 8,96 (с, 1Н); 12,5-14,0 (м очень уш., 1Н).
Пример 81. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]-1-оксиизоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Я,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 13 9 мг Ν-оксида изоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС.Ч и 148,6 мг НОВТ, в 7,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 45 мг №[4-(3Н-имидаэо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]-1оксиизоникотинамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=419 (М+).
Пример 82. Синтез 2-этил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(Я, 8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 151,2 мг 2-этилизоникотиновой кислоты, которая может быть получена согласно 1. Бю1. СНет., 277, 12824-12829 (2002), в присутствии 211 мг ЕОС.Ч и 148,6 мг НОВТ, в 7,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 310 мг 2-этил-№[4-(3Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]изоникотинамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=431 (М+).
Пример 83. Синтез [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 6, исходя из 1,57 г 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-оноксима (ΖΈ). полученного согласно примеру 68, и 56 мг никеля Ренея, в 80 мл этанола и 80 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 4 ч при температуре 60°С и давлении водорода 1 бар. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают 1,31 г 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-иламина в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=297 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 14, исходя из 200 мг 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)иламина, полученного на предыдущей стадии, и 120 мг хинолин-5-карбоновой кислоты, в присутствии 195 мг ЕЭС! и 135 мг НОВТ, в 2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 125 мг [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=493 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,21-7,33 (м, 3Н); 7,37 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,52-7,61 (м, 3Н); 7,65-7,90 (м, 7Н); 8,14 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,87 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,99 (дд, 1=2,0 и 4,0 Гц, 1Н); 9,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 12,9 (с уш., 1Н).
Пример 84. Синтез[4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида хинолин-5карбоновой кислоты.
- 39 019027
Следуют методике примера 14, исходя из 200 мг 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-иламина, полученного согласно примеру 71, и 113 мг хинолин-5-карбоновой кислоты, в присутствии 182,4 мг ЕОС'4 и 128,5 мг НОВТ, в 2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 134 мг [4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=470 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 6,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,14 (т уш., 1=10,0 Гц, 1Н); 7,26 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,38 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,35-7,61 (м очень уш., 2Н); 7,657,70 (м, 2Н); 7,73 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 7,86-7,90 (м, 2Н); 8,14 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,86 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,99 (дд, 1=2,0 и 4,0 Гц, 1Н); 9,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 13,1 (с уш., 1Н).
Пример 85. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]-амида 2-циклопропилхинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 364 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 286 мг 2-циклопропилхинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 234 мг ЕОС'4 и 165 мг НОВТ, в 10 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и диизопропиловым эфиром, получают 344 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9-ил]амида 2-циклопропилхинолин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=493 (М+).
Пример 86. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида пиридазин-4карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 124 мг пиридазин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС'4 и 148,6 мг НОВТ, в 7,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 210 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида пиридазин-4-карбоновой кислоты в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=404 (М+).
Пример 87. Синтез 2-хлор-Щ4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил] изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 157,6 мг 2-хлоризоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС'4 и 148,6 мг НОВТ, в 7,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 405 мг 2-хлор-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамида в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Е/Ι): т/х=437 (М+).
Пример 88. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 2,6дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 156 мг 2,6-дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕЭС! и 148,6 мг НОВТ, в 7,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 365 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9-ил]амида 2,6-дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=436 (М+).
Пример 89. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 2гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 140 мг 2-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС'4 и 14 8,6 мг НОВТ, в 7,2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 195 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9ил]амида 2-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/х=420 (М+).
Пример 90. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]-амида 2-метилхинолин-
5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 200 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 138 мг 2-метилхинолин-5-карбоновой кислоты, которая может быть получена согласно 1. Меб. Сйет., 4647 (2002), в присутствии 128,4 мг ЕОС'Ч и 90,5 мг НОВТ, в 5,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок
- 40 019027 водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и диизопропиловым эфиром, получают 70 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 2-метилхинолин-5-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=467 (М+).
Пример 91. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 214,5 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 100 мг 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 151,6 мг ЕОС'Ч и 107 мг НОВТ, в 5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 190 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9ил]амида 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ш/х=419 (М+).
Пример 92. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 171 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, которая может быть получена согласно \νθ-2003/000688, в присутствии 212 мг ЕЭС'Ч и 150 мг НОВТ, в 10 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 245 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (ЕЛ): ш/х=442 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 236°С.
Пример 93. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]-амида 6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 106,55 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 50 мг 6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 75,3 мг ЕЭСЧ и 53 мг НОВТ, в 2,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 65 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9ил]амида 6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/1): т/х=420 (М+).
6-Гидроксипиримидин-4-карбоновая кислота может быть получена путем гидролиза метилового эфира 6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты, который, в свою очередь, может быть получен согласно 1. Меб. СЬет., 43, 3995-4002 (2000).
Пример 94. Синтез 2-гидроксиметил-Щ4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил] изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 97,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 50 мг 2-гидроксиметилизоникотиновой кислоты, в присутствии 68,8 мг ЕОС'Ч и 48,5 мг НОВТ, в 2,5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 70 мг 2-гидроксиметил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=433 (М+).
2-Гидроксиметилизоникотиновая кислота может быть получена путем омыления метилового эфира 2-гидроксиметилизоникотиновой кислоты, который, в свою очередь, может быть получен согласно Европейскому патенту 533131.
Пример 95. Синтез 2-фтор-Щ4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил] изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9 (Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 141 мг 2-фторизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕЭСЧ и 148,65 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 290 мг 2-фтор-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=421 (М+).
Пример 96. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]-3-метилизоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 137 мг 3-метилизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС'Ч и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и
- 41 019027 изопропанолом, получают 290 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-3метилизоникотинамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (ЕЛ): т/х=417 (М+).
Пример 97. Синтез гидрохлорида [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1,8-нафтиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 174,2 мг гидрохлорида 1,8-нафтиридин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС.Ч и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 435 мг гидрохлорида [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1,8-нафтиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка светлокоричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=4547 (М+).
Пример 98. Синтез 3-бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 202 мг 3-бромизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС'4 и 148,65 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 435 мг 3-бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=482 (М+).
Пример 99. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9 (Я,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 170 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты, в присутствии 287 мг ЕОС'4 и 202 мг НОВТ, в 15 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 155 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=442 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 225°С (разложение).
1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновая кислота может быть получена согласно ХУО-04/111048.
Пример 100. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2(К,8)(пиридин-3-ил)пропионамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 200 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 138,3 мг гидрохлорида 2-(пиридин-3-ил) пропановой кислоты, в присутствии 128,4 мг ЕЭСЕ 45,3 мг НОВТ и 104 мкл триэтиламина, в 5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 144 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]-2(К,8)-(пиридин-3-ил)пропионамида в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=431 (М+).
Гидрохлорид 2-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты может быть получен согласно ^УО-95/10516.
Пример 101. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1-метил-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 185 мг 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоновой кислоты, в присутствии 287 мг ЕОС'4 и 202 мг НОВТ, в 5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 165 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=456 (М+).
Температура плавления (Кофлер) = 204°С (разложение).
1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновая кислота может быть получена согласно ^О96/11929.
Пример 102. Синтез 2-бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К, 8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 202 мг 2-бромизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС'4 и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 345 мг 2-бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ) : т/х=482 (М+).
- 42 019027
Пример 103. Синтез 3-гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 400 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 196 мг 3-гидроксиизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ΕΌΟ и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 250 мг 3-гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-изоникотинамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): ιη/ζ=419 (М+).
Пример 104. Синтез 3-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 138 мг 3-аминоизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ΕΌΟ и 148,65 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 176 мг 3-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): ιη/ζ=418 (М+).
Пример 105. Синтез 2-циано-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 148 мг 2-цианоизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ΕΌΟ и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 388 мг 2-циано-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]-изоникотинамида в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Ε/Ι): ιη/ζ=428 (М+).
Пример 106. Синтез Ы-[4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, исходя из 2,562 г 4-метокси-о-фенилендиамина в 150 мл дихлорметана, 3,445 мл триэтиламина и 3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), получают 2,97 г смеси региоизомеров амидов, используемой такой, какая есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл, в атмосфере аргона, нагревают, при температуре 100°С и в течение 5 ч, раствор 2,97 г смеси амидов, полученной на предыдущей стадии, в 150 мл уксусной кислоты. После охлаждения, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и этанола (99:1 по объемам), получают 1,71 г 4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка коричневого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, исходя из 1 г 4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9она, полученного на предыдущей стадии, 0,639 г гидроксиламингидрохлорида и 1,257 г ацетата натрия, при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч в 17 мл этанола. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром, получают 959 мг 4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-оноксима, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка каштанового цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): ιη/ζ=341 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 3,92 (с, 3Н); 6,78 (д уш., 1=8,5 Гц, 0,5 Гц); 6,93 (д уш., 1=8,5 Гц, 0,5Н); 7,25-7,52 (м, 4Н); 7,59-7,72 (м, 1Н); 7,79-7,92 (м, 2,5Н); 8,08 (д уш., 1=8,5 Гц, 0,5Н); 8,47 (д уш., 1=8,5 Гц, 0,5Н); 8,73 (д уш., 1=8,5 Гц, 0,5Н).
Стадия 4.
Следуют методике примера 6, исходя из 900 мг 4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9оноксима (Ζ,Ε), полученного на предыдущей стадии, и 1,55 мг никеля Ренея в 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 16 ч при температуре 60°С и давлении водорода 1 бар. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром, получают 631 мг 4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-иламина в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): ιη/ζ=327 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, и 118,6 мг изоникотиновой кислоты, в присутствии
- 43 019027
263,4 мг ЕЭС'Ч и 185,7 мг НОВТ, в 3 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем флэш-хроматографии при использовании патрона с диоксидом кремния НоШРе, элюируя смесями этилацетата и метанола (99:1, затем 98:2, по объемам), получают 9,1 мг №[4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=432 (М+).
Пример 107. Синтез 4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил) флуорен-9-оноксима (ΖΈ).
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона 700 мг 4-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9-она, полученного согласно стадии 2 примера 106, растворяют в 10 мл дихлорметана, затем по каплям добавляют 5,35 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают водой, затем толуолом и, наконец, высушивают. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 363 мг 4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-она в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=312 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 5, исходя из 571 мг 4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9она, полученного на предыдущей стадии, 381 мг гидроксиламингидрохлорида и 750 мг ацетата натрия, при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч в 11 мл этанола. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают 539 мг 4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9оноксима, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка каштанового цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=327 (М+).
Пример 108. Синтез метилового эфира 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)илкарбамоил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 597 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 362 мг 2-метилового эфира пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты, в присутствии 422 мг ЕОС'Ч и 2 97 мг НОВТ, в 14 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 610 мг метилового эфира 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-илкарбамоил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=461 (М+).
2-Метиловый эфир пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты может быть получен согласно Европейскому патенту 479177.
Пример 109. Синтез 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-илкарбамоил] пиридин-2-карбоновой кислоты.
В трехгорлой колбе емкостью 50 мл, 500 мг метилового эфира 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-илкарбамоил]пиридин-2-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 108, растворяют в 20 мл метанола, затем добавляют раствор 60,8 мг гидроксида калия в 10 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, повторно растворяют в 50 мл воды и экстрагируют 2 раза по 50 мл диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют до рН 4 путем добавления 1н водного раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают под вауумом, промывают водой и диизопропиловым эфиром. Таким образом получают 410 мг 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-илкарбамоил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): т/ζ = 447 (М+).
Пример 110. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, исходя из 2,023 г 2,3-диаминопиридина в 150 мл дихлорметана, 3,445 мл триэтиламина и 3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (4063 мкм), элюируя смесями дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам), получают 1,495 г смеси региоизомеров амидов, используемой такой, какая есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В трехгорлой колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 100°С и в течение 2 ч 30 мин раствор 1,49 г смеси амидов, полученной на предыдущей стадии, в 75 мл уксусной кислоты. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают 1,40 г 4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, исходя из 1,4 г 4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9она, полученного на предыдущей стадии, 1 г гидроксиламингидрохлорида и 1,93 г ацетата натрия, при
- 44 019027 перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч в 25 мл этанола. После очистки флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесями дихлорметана и 7 М раствора аммиака в метаноле (90:10, затем 85:15, по объемам), получают 1,32 г 4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9оноксима, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ζ) : т/ζ = 312 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 7,26 (т уш., 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,30-7,48 (м, 2Н); 7,577,69 (м, 1,5Н); 7,77-7,86 (м, 2,5Н); 8,04 (д уш., 1=8,5 Гц, 0,5Н); 8,48 (д уш., 1=8,5 Гц, 0,5Н); 8,67-8,75 (м, 1,5Н); 8,78 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н).
Стадия 4.
Следуют методике примера 6, исходя из 1,30 г 4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, и 2,45 мг никеля Ренея в 65 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 5 ч при температуре 60°С и давлении водорода 1 бар. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают 1,06 г 4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9 (Н,8)-иламина в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=298 (Μ+).
Стадия 5. Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(Н,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, и 130 мг изоникотиновой кислоты, в присутствии 289,3 мг ЕОС'Ч и 204 мг НОВТ, в 3 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и обработки диизопропиловым эфиром, получают 227 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=403 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,38 (с, 1Н); 7,29 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,39 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,60 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,63-7,70 (м, 2Н); 7,74-7,85 (м, 2Н); 7,88 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,34 (д уш., 1=6,0 Гц, 2Н); 8,67 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,77 (д уш., 1=5,0 Гц, 1Н); 9,04 (д уш., 1=6,0 Гц, 2Н).
Пример 111. Синтез[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-индазол4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 171 мг 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОС'Ч и 150 мг НОВТ, в 3 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 154 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида Ш-индазол-4карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=442 (Μ+).
Температура плавления (Кофлер) = 230-235°С.
Пример 112. Синтез 4-{[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид}-2-[(3метоксипропил)амида]пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 62,6 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(Н, 8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 50 мг 2-[(3-метоксипропил)амида]пиридин-2,4дикарбоновой кислоты, в присутствии 44,3 мг ЕЭС! и 31,2 мг НОВТ, в 2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 70 мг 4-{[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид}-2-[(3-метоксипропил)амида] пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=518 (Μ+).
Пример 113. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 2-(фуран-2ил)хинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 239 мг 2-(фуран-2-ил)хинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 440 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)ил]амида 2-(фуран-2-ил)хинолин-4-карбоновой кислоты в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ί): ιη/ζ=519 (Μ+).
Пример 114. Синтез 3-фтор-N-[4-(3Η-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Н,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 141 мг 3-фторизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОО и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 350 мг 3-фтор-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр
- 45 019027 (Ε/Ι): т/ζ 421 (М+).
Пример 115. Синтез 3-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамида.
Следуют методике иримера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен-9(К, 8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, и 137 мг 3-аминобензойной кислоты, в ирисутствии 211 мг ΕΌΟ и 148,6 мг НОВТ, в 3 мл ДМФА, ири иеремешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 ио объемам), иолучают 230 мг 3-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо [4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): ιη/ζ=417 (М+).
Пример 116. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-метиламиноизоникотинамида.
В автоклаве емкостью 30 мл, в течение 20 ч ири темиературе 90°С нагревают 230 мг 2-бром-Ы-[4(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида, иолученного согласно иримеру 102, в 6 мл этанола и 6 мл метиламина. Реакционную среду концентрируют ири иониженном давлении, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесями дихлорметана и метанола (97,5:2,5, затем 95:5, ио объемам). Таким образом, иосле иромывки децинормальным водным раствором гидроксида натрия иолучают 20 мг Ы-[4-(3Н-имидазо [4,5-с]-ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2метиламиноизоникотинамида в виде твердого вещества коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): ιη/ζ=432 (М+).
Пример 117. Синтез Ы-[4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида.
Стадия 1.
Следуют методике иримера 6, исходя из 500 мг 4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9оноксима (Ζ,Ε), иолученного согласно иримеру 107, и 5 мл никеля Ренея, в 25 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 5 ч ири темиературе 60°С и давлении водорода один бар. После очистки обработки диизоироииловым эфиром, иолучают 385 мг 4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2ил)флуорен-9(К,8)-иламина в виде иорошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): ιη/ζ=313 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике иримера 14, исходя из 300 мг 4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен9(К,8)-иламина, иолученного на иредыдущей стадии, и 130 мг изоникотиновой кислоты, в ирисутствии 27 5 мг ΕΌΟ и 194 мг НОВТ, в 3 мл ДМФА, ири иеремешивании в течение 20 ч. После очистки иутем иоследовательных иромывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, и обработки диизоироииловым эфиром, иолучают 87 мг Ы-[4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде иорошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): ιη/ζ=418 (М+).
Пример 118. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 6-бром-3Нимидазо[4,5-Ь]ииридин-7-карбоновой кислоты.
Следуют методике иримера 14, исходя из 149 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, и 121 мг 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]ииридин-7карбоновой кислоты, в ирисутствии 205,4 мг ΕΌΟ и 74,3 мг НОВТ, в 3,5 мл ДМФА, ири иеремешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 ио объемам), иолучают 100 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]ииридин-7-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледнозеленого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): ιη/ζ=522 (М+).
Пример 119. Синтез[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-3Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-иииеридин-
1- илхинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике иримера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, и 256,3 мг 2-иииеридин-1-илхинолин-4-карбоновой (или
2- иииеридиноцинхониновой) кислоты, в ирисутствии 211 мг ΕϋίΊ и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, ири иеремешивании в течение 20 ч. После очистки иутем иоследовательных иромывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изоироианолом, иолучают 495 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с] ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-иииеридин-1-илхинолин-4-карбоновой кислоты в виде иорошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (Ε/Ι): ιη/ζ=536 (М+).
Пример 120. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-2-иирролидин-
1-илизоникотинамида.
Следуют методике иримера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, иолученного согласно иримеру 6, и 199,2 мг 2-иирролидин-1-илизоникотиновой кислоты, в ирисутствии 211 мг ΕϋίΊ и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, ири иеремешивании в течение 20 ч. После очистки иутем иоследовательных иромывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изоироианолом, иолучают 260 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]-2-иирролидин-1-илизоникотинамида в виде иорошка желтого цвета, характеристики которого
- 46 019027 следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=472 (М+).
Пример 121. Синтез 2-гидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]-6метилизоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 298,4 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Р,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 153 мг 2-гидрокси-6-метилизоникотиновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕЭС'Ч и 148,6 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 340 мг 2-гидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]-6метилизоникотинамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=433 (М+).
Пример 122. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-илового эфира изоникотиновой кислоты.
В колбе емкостью 25 мл в атмосфере аргона 299,3 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Р,8)-ола, полученного согласно примеру 3, растворяют в 5 мл пиридина. К этому охлажденному до температуры 0°С раствору добавляют 356 мг гидрохлорида хлорангидрида изоникотиновой кислоты; затем перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют, затем выливают в 10 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают последовательно с помощью 10 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 2 раза по 10 мл воды и 2 раза по 10 мл диизопропилового эфира. Таким образом, после высушивания при пониженном давлении при температуре 50°С, получают 335 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)илового эфира изоникотиновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=404 (М+).
Пример 123. Синтез 2-хлор-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]-6метилизоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 400 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Р,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 241,6 мг 2-хлор-6-метилизоникотиновой кислоты, в присутствии 270 мг ЕЭС'Ч и 91 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки путем последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и изопропанолом, получают 332 мг 2-хлор-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(Р,8)-ил]-6-метилизоникотинамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=433 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 250°С.
Пример 124. Синтез 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-илового эфира 5хинолинкарбоновой кислоты.
В колбу емкостью 50 мл вводят последовательно 347 мг 5-хинолинкарбоновой кислоты, две капли диметилформамида и 15 мл дихлорметана. После охлаждения до температуры 0°С, добавляют 206 мкл оксалилхлорида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, затем добавляют 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(Р,8)-ола, синтезированного как в примере 3, в виде раствора в смеси из 5 мл пиридина и 2 мл дихлорметана. После выдерживания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляют 1 мл воды, затем растворитель выпаривают. Пастообразную реакционную среду вносят в 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Полученное твердое вещество отфильтровывают, затем промывают последовательно водой (2 раза по 10 мл) и диизопропиловым эфиром (2 раза по 10 мл). После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 120 мг 4-(3Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-илового эфира 5-хинолинкарбоновой кислоты, в виде меренги нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия, ЬС/М8): т=455 (МН+).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-16, δ в м.д.).
Пример 125. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 2-третбутоксикарбониламиноизоникотиновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 3,2 г 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(Р,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 2,6 г 2-трет-бутоксикарбониламино-изоникотиновой кислоты, в присутствии 2,3 г ЕЭС'Ч и 1,6 г НОВТ, в 80 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем диизопропиловым эфиром, получают 5,4 г №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида
2-трет-бутоксикарбониламиноизоникотиновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιη/ζ=518 (М+).
2-трет-Бутоксикарбониламиноизоникотиновая кислота может быть получена согласно \УО2001/074788.
Пример 126. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]изофталамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 325 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Р,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 180 мг изофталаминовой кислоты, в присутствии 230 мг ЕЭС! и 162 мг НОВТ, в 8 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных
- 47 019027 промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем диизопропиловым эфиром, получают 380 мг N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]изофталамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=445 (М+).
Изофталаминовая кислота может быть получена согласно ^0-2000/021920.
Пример 127. Синтез N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-4-метоксибензамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 400 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 200 мг 4-метоксибензойной кислоты, в присутствии 27 0 мг ЕОС'Ч и 91 мг НОВТ, в 14 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 78 мг N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-4-метоксибензамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=432 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 194°С.
Пример 128. Синтез N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 3-хлор-6метоксихинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 238 мг 3-хлор-6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕЭС'Ч и 148 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам), получают 310 мг N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-ил]-амида 3-хлор-6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=517 (М+).
Пример 129. Синтез 4-амино-N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]бензамидгидрохлорида.
Стадия 1.
Следуют методике примера 14, исходя из 800 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 640 мг 4-трет-бутоксикарбониламино-бензойной кислоты, в присутствии 540 мг ЕОС'Ч и 180 мг НОВТ, в 14 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 168 мг трет-бутилового эфира {4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(В,8)-илкарбамоил]фенил}карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ш^=517 (М+).
Стадия 2.
мг трет-бутилового эфира {4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-илкарбамоил]фенил}карбаминовой кислоты, полученного на стадии 1, растворяют в 5 мл дихлорметана и добавляют 6 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом. После промывок два раза по 3 мл изопропилового эфира и высушивания, получают 89 мг 4-амино-№[4-(3Н-имидазо [4,5с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-бензамидгидрохлорида в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=417 (М+).
Пример 130. Синтез N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 3гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 370 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 300 мг 3-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 240 мг ЕЭС'Ч и 84 мг НОВТ, в 5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам), получают 73 мг N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-ил]амида 3-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=511 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 250°С.
3-Гидроксихинолин-4-карбоновая кислота может быть получена согласно 0гдашс 8уйЬек1к, 40, 5460 (1960).
Пример 131. Синтез N-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 2-амино-5хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 8,6 г 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(В,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 5 г 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 5,6 г ЕЭС! и 1,9 г НОВТ, в 115 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последо
- 48 019027 вательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам), получают 6,1 г №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=453 (МН+). Температура плавления (Кофлер) = 216°С.
Пример 132. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3-бром-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В колбе емкостью 100 мл, 700 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 92, растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты. После охлаждения до температуры 10°С, добавляют 89,4 мкл брома и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют воду (1 мл), затем растворитель выпаривают. Полученное твердое вещество промывают последовательно водой, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (4063 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 670 мг [4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, в виде меренги желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): т=521 (МН+).
Примеры 133-150.
Продукты примеров 133-150 получают параллельно, согласно следующей методике.
К 100 мг (0,335 ммоль) амина и х мг (0,335 ммоль, 1,0 экв.) кислоты в 2,5 мл ДМФА добавляют 71 мг (0,370 ммоль, 1,1 экв.) гидрохлорида ЕОС'Ч и 50 мг (0,370 ммоль, 1,1 экв.) НОВТ. В случае, где кислота находится в форме гидрохлорида, добавляют 47 мкл (0,335 ммоль, 1,0 экв.) триэтиламина. Реакционную среду перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре (25°С), затем концентрируют. Сырой, твердый или пастообразный, продукт обрабатывают с помощью 4 мл воды и отфильтровывают, промывают последовательно с помощью 4 мл воды, 2 раза по 4 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 4 мл воды, затем 2 раза по 5 мл диизопропилового эфира. Продукты, выделенные в вышеуказанных условиях, имеют чистоту, согласно БС/М8, выше 90%, в следующих условиях: колонка: Нурег811 Со1б С18, размером 3 х 50 мм (диаметр частиц: 3 мкм) детектирование: υ.ν. ΌΑΌ (200 нм < λ < 400 нм) градиент растворителей А (вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и В (ацетонитрил) с расходом 0,8 мл/мин.
Когда необходима дополнительная очистка, условия этой очистки указываются в нижеприводимой таблице, в которой приводятся также полученные массы и характеристики соединений примеров 133-150 (масс-спектр и время удерживания согласно анализу БС/М8).
- 49 019027
пример Полученная масса (мг) Массспектр (МН+) Время удерживания ЪС/МЗ (мин.) Условия дополнительной очистки
133 113 499 4,1В
134 72 435 3,69
135 68 423 3,64
136 112 504 3,33
137 76 474 2,73
138 75 439 2,51
139 91 423 3
140 104 475 3,36
141 101 434 2,6
142 40 447 3,43 Препаративная пластинка с диоксидом кремния, 0,5 мм; СН2С12/ЫНЗ 7н в МеОН 96/4
143 53 473 3,14 Препаративная пластинка с диоксидом кремния, 0,5 мм; 0Η2Ο12/ΝΗ3 7н в МеОН 96/4
144 45 495 2,6 Кристаллизация из СН2С12/МеОН, 80/20
145 27 465 3,26 Препаративная пластинка с диоксидом кремния, 0,5 мм; 0Η2012/ΝΗ3 7н в МеОН 96/4
146 74 512 2,78 Кристаллизация из СН2С12/МеОН, 80/20
147 77 451 2,5 Препаративная пластинка с диоксидом кремния, 0,5 мм; СН2С12/ЫНЗ 7н в МеОН 95/5
148 100 528 2,59 Препаративная пластинка с диоксидом кремния, 0,5 мм; СН2С12/ЫНЗ 7н в МеОН 95/5
149 81 507 2,65
150 95 475 2,67
Соединение примера 145 также может быть охарактеризовано следующим ЯМР-спектром (400 МГц, δ в м.д., ДМСО-б6): 0,80 (с, 3Н); 1,33, (с, 3Н); 1,80 (м, 1Н); 1,89 (м, 1Н); 2,00 (с, 3Н); 2,17 (дд, 1=8,5 и 14,0 Гц, 1Н); 2,25 (дд, 1=7,5 и 14,0 Гц, 1Н); 2,40 (м, 1Н); 2,96 (м, 1Н); 6,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,22 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,44-7,53 (м, 3Н); 7,59-7,69 (м, 3Н); 8,37 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,02 (с, 1Н); 13,4 (м очень уш., 1Н).
Пример 151. [4-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид индол-3-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 169 мг индол-3-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОСЧ и 149 мг НОВТ, в 5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 72 ч. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм), элюируя смесью метанола и дихлорметана (10:90 по объе
- 50 019027 мам), получают 112 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида индол-3карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 210°С (разложение).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6) δ в м.д.: 6,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,12-7,27 (м, 3Н); 7,33 (дт, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,41-7,72 (м, 6Н); 7,75 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=3, 0 Гц, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,05 (с уш., 1Н); 11,55 (м уш., 1Н); 13,35 (м уш., 1Н).
Масс-спектр (ионизация электронным распылением, Ε8): т/х=442 (МН+).
Пример 152. Синтез правовращающего энантиомера [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
г [4-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 92, очищают в сверхкритической фазе при использовании препаративной колонки с хиральной фазой диаметром 5 см, содержащей 350 г диоксида кремния СЫга1се1 20 мкм, путем 20 последовательных инжекций. Элюируют с расходом 250 мл/мин с помощью находящегося под давлением 100 бар диоксида углерода в присутствии 30% метанола и 0,1 триэтиламина в качестве сорастворителя. Рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении первые элюированные фракции, получают 3,59 г правовращающего энантиомера в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие:
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц; ДМСО-б6; δ в м.д.): 6,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,90 (м, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,50-7,57 (м, 2Н); 7,60-7,72 (м, 4Н); 7,79 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,37 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 9,04 (с уш., 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (суш., 1Н); 13,35 (и уш., 1Н). αϋ 20 = + 136,5о±2° (с=0, 507; ДМСО).
Пример 153. Синтез левовращающего энантиомера [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 153, но рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении вторые элюированные фракции, получают 3,53 г левовращающего энантиомера, характеристики которого следующие: αϋ 20 = -117,5°±2° (с=0,5; ДМСО).
Пример 154. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]амида 3гидрокси-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 200 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 143 мг 3-гидрокси-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 135 мг ΕΌΟ и 45 мг НОВТ, в 2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 16 мг Ы-[4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-амида
3-гидрокси-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): т/х=483 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 240°С.
Пример 155. Синтез Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]-3,5-диметоксибензамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 150 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 92 мг 3,5-диметоксибензойной кислоты, в присутствии 98 мг ΕΌΟ и 34 мг НОВТ, в 2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 18 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]-3,5-диметоксибензамида, в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): т/х=462 (М+).
Пример 156. [4-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 6-бром-2-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 282 мг 6-бром-2-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ΕΌΟ и 149 мг НОВТ, в 5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После выпаривания досуха в вакууме остаток обрабатывают с помощью 100 мл этилацетата и 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь фильтруют через стеклянный фильтр и твердое вещество высушивают в вакууме при температуре 40°С. Получают 513 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 6-бром-2-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц; ДМСО-б6) δ в м.д.: 6,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,72 (с, 1Н); 7,22 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,26-7,34 (м, 2Н); 7,42 (м, 2Н); 7,64 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,68 (м уш., 1Н); 7,73 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,84 (м уш., 1Н); 8,02 (м уш., 1Н); 8,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,27 (м уш., 1Н); 8,79 (с уш., 1Н); 9,51 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 12,2 (м уш., 2Н). Масс-спектр (ионизация электронным распылением, Ε8): т/х=548 (МН+).
- 51 019027
Пример 157. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 9Н-пурин6-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 182 мг 9Н-пурин-6-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОС'Ч и 70 мг НОВТ, в 4 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем диизопропиловым эфиром, получают 400 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 9Н-пурин-6карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Е/Ι): ιη/ζ=444 (М+).
Пример 158. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-6метилпиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 170 мг 2-амино-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОС'Ч и 68 мг НОВТ, в 4 мл ДМФА, при перемешивании в течение 4 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам), получают 50 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=433 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 210°С.
Пример 159. Синтез 2-этил-6-гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 185 мг 2-этил-6-гидроксиизоникотиновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОС'Ч и 68 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем диизопропиловым эфиром получают 330 мг 2-этил-6-гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): ιη/ζ=447 (М+).
2-Этил-6-гидроксиизоникотиновая кислота может быть получена согласно Европейскому патенту 542059.
Пример 160. Синтез 3,5-дихлор-Н-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил] изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 193 мг 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОС'Ч и 68 мг НОВТ, в 10 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 250 мг 3,5-дихлор-Н-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]изоникотинамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): ιη/ζ=472 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 240°С.
Пример 161. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 5-амино-3Н1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 135 мг 5-амино-3Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 289 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕЭС!) и 204 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1, затем 85:15, по объемам), получают 100 мг [4-(3Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 5-амино-3Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=408 (М+).
Пример 162. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 6-метил-2метиламинопиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 90 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 50 мг 6-метил-2-метиламинопиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 64 мг ЕОО и 20 мг НОВТ, в 2 мл ДМФА, при перемешивании в течение 6 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 35 мг №[4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 6-метил-2-метиламинопиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): ιη/ζ=447 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 196°С.
- 52 019027
6-Метил-2-метиламинопиримидин-4-карбоновая кислота может быть получена путем гидролиза соответствующего метилового эфира согласно ^1\Όΐίο;·ι СЫтюа Ас1а, 81(2), 231-235 (1998).
Пример 163. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 5-амино2,6-дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Я,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 172 мг 5-амино-2,6-дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОО и 68 мг НОВТ, в 15 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), получают 210 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(Я,8)-ил]амида 5-амино-2,6-дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): т/х=451 (М+).
Пример 164. Синтез №[4-(9Н-пурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида изоникотиновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, исходя из 2 г 4,5-диаминопиримидина в 150 мл дихлорметана, 3,4 мл триэтиламина и 3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную среду выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном.
Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам), получают 1,1 г (5-аминопиримидин-4-ил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=316 (М+).
Стадия 2.
В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 95°С в течение 5 ч 1,1 г (5-аминопиримидин-4-ил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 55 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 ммк), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), затем обработкой диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 565 мг 4-(9Нпурин-8-ил)флуорен-9-она в виде порошка бледно-желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=298 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,50 (дт, 1=1,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,61 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,86 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,92 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 9,00 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н); 14,5 (с уш., 1Н).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, исходя из 564 мг 4-(9Н-пурин-8-ил)флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 394 мг гидроксиламингидрохлорида и 776 мг ацетата натрия в 12 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом и, наконец, обрабатывают диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 502 мг 4-(9Н-пурин-8-ил)флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/МС): т/х=313 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 6, используя автоклав, исходя из 450 мг 4-(9Н-пурин-8-ил)флуорен-9оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в смеси из 25 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана, в присутствии активированного согласно Ренею никеля, при начальном давлении водорода 1 бар, при температуре 60°С, в течение 20 ч. После отфильтровывания катализатора на целите, концентрирования фильтрата при пониженном давлении, получают, таким образом, 384 мг 4-(9Н-пурин8-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-амина в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ т/х=299 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 4,83 (с, 1Н); 7,17 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,48 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,86 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 9,11 (с, 1Н).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(9Н-пурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, и 129 мг изоникотиновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 288 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС.Ч) и 204 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам), получают 230 мг №[4-(9Н-пурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида изоникотиновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр
- 53 019027 (Ы/ЬСМЗ): η/ζ=404 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,54 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,72 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,88 (д уш., 1=6,0 Гц, 2Н); 8,75 (д уш., 1=6,0 Гц, 2Н); 9,00 (с, 1Н); 9,22 (с уш., 1Н); 9,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 13,95 (муш., 1Н).
Пример 165. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3-аминохинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 189 мг 3-аминохинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕЭС'! и 68 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам), получают 230 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,§)ил]амида 3-аминохинолин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=468 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 234°С.
3-Аминохинолин-4-карбоновая кислота может быть получена согласно 1оигпа1 Не1етосус1ю СНепик1гу, 17(3), 465-473 (1980).
Пример 166. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 6метоксихинолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 300 мг 6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 422 мг ЕЭС'! и 2 97 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам); получают 180 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-ил]амида 6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=483 (М+).
Примеры 167 и 172. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3,4-диаминобензойной кислоты и №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,§)-ил]амида 4амино-3-гидроксибензойной кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 14, исходя из 600 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 424 мг 3,4-динитробензойной кислоты, в присутствии 422 мг ЕЭС'! и 300 мг НОВТ, в 14 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам); получают 215 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,§)ил]амида 3,4-динитро-бензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=492 (М+).
Стадия 2.
В автоклаве емкостью 45 мл, 365 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,§)ил]амида 3,4-динитробензойной кислоты, полученного на стадии 1, растворяют в 60 мл этанола, добавляют 78 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар в течение 20 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 100 мл. После продувок аргоном, автоклав открывают, содержимое отфильтровывают через целит и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам); получают, с одной стороны, 70 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3,4-диаминобензойной кислоты в виде меренги желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=432 (М+); и, с другой стороны, 150 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,§)-ил]амида 4-амино-3гидроксибензойной кислоты в виде меренги желтого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (Е/Ί): η/ζ=433 (М+).
Пример 168. Синтез 3,5-дигидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]бензамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(В,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 308 мг 3,5-дигидроксибензойной кислоты, в присутствии 422 мг ЕЭС'! и 297 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают путем препаративной ВЭЖХ при использовании колонки Кготакй С8, элюируя смесью воды, к которой добавлен 0,1% трифторуксусной кислоты, и метанола (80:20 по объемам), получают 170 мг 3,5дигидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамида в виде меренги бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): η/ζ=483 (М+).
- 54 019027
Пример 169. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 118 мг 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 289 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟΊ) и 204 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам), получают 52 мг [4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЕЬСМ^): т/х=392 (М+).
Пример 170. Синтез [4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 5-амино-2Н1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 144 мг 5-амино-2Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в 5 мл диметилформамида, в присутствии 289 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕЭС!) и 204 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1, затем 8:2, по объемам), получают 124 мг [4-(3Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 5-амино-2Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЕО): т/х=408 (М+).
Пример 171. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 2метилбензоксазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 178 мг 2-метилбензоксазол-4-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОО и 68 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем диизопропиловым эфиром, получают 310 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил] амида 2-метилбензоксазол-4-карбоновой кислоты в виде порошка серого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): т/х=457 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 200°С.
Пример 172. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 4-амино-3гидроксибензойной кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 153 мг 4-амино-3-гидроксибензойной кислоты в 5 мл диметилформамида, в присутствии 289 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΟΟ) и 204 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (8:2, затем 5:5, по объемам), получают 100 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 4-амино-3-гидроксибензойной кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЕО): т/х=433 (М+).
Пример 173. Синтез 2-карбамоил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил] изоникотинамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 175 мг 2-карбамоилизоникотиновой кислоты, в присутствии 210 мг ЕОС и 14 8 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем изопропанолом, получают 160 мг 2-карбамоил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]изоникотинамида в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=446 (М+).
Пример 174. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 3метилового эфира пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(Е,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 183 мг 3-метилового эфира пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОСЧ и 68 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, этилацетатом, затем диизопропиловым эфиром, получают 110 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 3-метилового эфира пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=461 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 196°С.
Пример 175. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 5-гидрокси4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 330 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен
- 55 019027
9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 150 мг 5-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в 3,3 мл диметилформамида, в присутствии 318 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕЭС!) и 224 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1 по объемам), получают 164 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 5-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е0 : ш/х=409 (М+).
Пример 176. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида пиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)амина, полученного согласно примеру 6, и 126 мг пиримидин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕБО и 68 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 6 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем диизопропиловым эфиром, получают 90 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ш/х=404 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 192°С.
Пример 177. Синтез №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9 (Я,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 192 мг 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕБС и 150 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, метанолом, затем диизопропиловым эфиром, получают 122 мг №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ш/х=471 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 258°С.
Пример 178. Синтез 4-гидрокси-Щ4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 139 мг 4-гидроксибензойной кислоты, в присутствии 212 мг ЕБС и 150 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам), получают 283 мг 4-гидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]бензамида в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ш/х=418 (М+).
Пример 179. Синтез 2,4-дигидрокси-Щ4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]бензамида.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 155 мг 2,4-дигидроксибензойной кислоты, в присутствии 212 мг ЕБС и 150 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам), получают 168 мг 2,4-дигидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-ил]бензамида в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ш/х=434 (М+).
Пример 180. [4-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 6-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
К суспензии 5,2 г хлорида алюминия в 4,5 мл безводного дихлорметана добавляют 2,9 мл трихлорацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем добавляют маленькими порциями 2,0 г 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, который может быть получен согласно 8уп111С515, 661 (1992), после чего кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 80 г льда. Пастообразное твердое вещество рекуперируют путем декантации, обрабатывают с помощью 15 мл воды и 8 мл 35%ного раствора гидроксида натрия, затем нагревают при температуре 90°С в течение 15 мин. После охлаждения реакционную среду фильтруют, фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, твердое вещество отфильтровывают и высушивают на воздухе. Таким образом получают твердое вещество бежевого цвета, содержащее 50% 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты, используемое таким, какое есть, на следующей стадии, и характеристики которого следующие:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6) δ в м.д.: 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,16 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 8,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 12,35 (м уш., 1Н); 12,6 (суш., 1Н). Масс-спектр (Е8): т^=197 (МН+).
- 56 019027
Стадия 2.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 216 мг полученной выше сырой 6-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ΕΌΟ и 149 мг НОВТ, в 15 мл ДМФА, при перемешивании в течение 42 ч. Реакционную среду выливают в 75 мл воды, затем экстрагируют 3 раза по 35 мл смеси дихлорметана и метанола (90:10 по объемам). Органические фазу промывают с помощью 35 мл дистиллированной воды, 35 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, наконец, 35 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам). После выпаривания досуха в вакууме, остаток порошкуют с помощью 3,5 мл диэтилового эфира и твердое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 40°С. Получают 200 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6) δ в м.д.: 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,33 (т частично скрытый, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,50 (д частично скрытый, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,59 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,63 (м уш., 1Н); 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,26 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 8,40 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 8,61 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,78 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,07 (м уш., 1Н); 12,35 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 13,45 (м уш., 1Н).
Масс-спектр (Ε8): ιη/ζ=477 (МН+).
Пример 181. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3бензилизоксазол-5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 280 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 200 мг 3-бензилизоксазол-5-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 270 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 190 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 235 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 3-бензилизоксазол-5-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 192-194°С.
Масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=485 (М+).
Пример 182. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 5-(4-гидроксифенил)-3Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 280 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9(К, 8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 200 мг 5-(4-гидроксифенил)-3Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 270 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (ΈΩί'Ι) и 190 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам), потом смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам) и, наконец, смесью дихлорметана и метанола (8:2 по объемам), получают 163 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 5-(4гидроксифенил)-3Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬСМ8): ιη/ζ=485 (М+).
Пример 183. Синтез [4-(5-циано-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
При комнатной температуре перемешивают 20 мг 4,5-диамино-2-фторбензонитрила, который может быть получен согласно \УО-99/26941-А1, 40 мг [4-формил-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, который может быть получен как на стадии 6 примера 234, и 18 мг хлорида трехвалентного железа в виде раствора в 2 мл диметилформамида. Спустя 60 ч перемешивание прекращают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное темное масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смесей дихлорметана и метанола (от 100/0 до 90/10 по объемам), получая 22 мг [4-(5-циано-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов, Ε8Ι+): ιη/ζ=485 (МН+).
Пример 184. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-4метилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 167 мг 2-амино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, которая может быть получена согласно \УО-2004/099156, в 3 мл диметилформамида, в присутствии 289 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 204 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1,
- 57 019027 по объемам), получают 85,2 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2амино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 224-226°С. Масс-спектр (Ы): т/х=438 (М+).
Пример 185. Синтез [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)иламина, полученного согласно примеру 83, и 193 мг 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 213 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ΈΩΟΊ) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), получают 270 мг [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бледножелтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ы/ЬСМ?): т/х=452 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,25 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,12 (с уш., 2Н); 7,21-7,33 (м, 3Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,51-7,60 (м, 4Н); 7,66 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 9,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 12,95 (с, 1Н).
Пример 186. Синтез [4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-5хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-иламина, полученного согласно примеру 71, и 181 мг 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 200 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ΈΩΟΊ) и 64 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки последовательными флэш-хроматографиями на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), затем на геле глинозема 90, элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), получают 186 мг [4-(5-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕБЬСМ?): т/х=470 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,24 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,11 (с уш., 2Н); 7,14 (м частично скрытый, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (м уш., 1Н); 7,50-7,58 (м, 3Н); 7,63 (м уш. частично скрытый, 1Н); 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=7, 5 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 9,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 13,05 (м уш., 1Н).
Пример 187. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида пиримидин5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 127 мг пиримидин-5-карбоновой кислоты, в присутствии 212 мг ЕОС'Ч и 68 мг НОВТ, в 7 мл ДМФА, при перемешивании в течение 15 ч. После последовательных промывок водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем диизопропиловым эфиром, сырую смесь очищают путем препаративной ВЭЖХ при использовании колонки Х1егга КР 18, 5 мкм, элюируя смесью 35% ацетонитрила и буфера NН4НСΟз (20 ммоль, рН 9), получают 67 мг [4(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=404 (М+). Температура плавления (Кофлер) = 192°С.
Пример 188. Синтез [4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-иламина, полученного согласно примеру 71, и 170 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, которая может быть получена согласно ^0-2003/000688, в 3 мл диметилформамида, в присутствии 200 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 64 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), получают 243 мг [4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]-амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬСМ8): т/х=459 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,14 (м, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,38 (м частично скрытый, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,55-7,67 (м, 4Н); 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,79 (м частично скрытый, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (с уш., 1Н); 13,05 (с уш., 1Н).
Пример 189. [4-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид изохинолин-4карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 298 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен
- 58 019027
9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 173 мг изохинолин-4-карбоновой кислоты, в присутствии 211 мг ЕОС'4 и 68 мг НОВТ, в 5 мл ДМФА, при перемешивании в течение 20 ч. После очистки флэшхроматографией на глиноземе, элюируя смесью метанола и дихлорметана (5:95 по объемам), затем путем кристаллизации из 20 мл диизопропилового эфира, получают 40 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида изохинолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 200°С.
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6) δ в м.д.: 6,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,78 (м, 2Н); 7,95 (м, 2Н); 8,23 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,46 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 9,04 (с, 1Н); 9,42 (с, 1Н); 9,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 13,4 (м уш., 1Н). Масс-спектр (Е8): т/ζ 454 (МН+).
Пример 190. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2,3диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 224 мг 2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 212 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕОС'Ч) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 295 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты в виде порошка бледножелтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ т/х=482 (М+).
Пример 191. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3-амино-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 141 мг 3-амино-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 289 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС!) и 204 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки путем ВЭЖХ при использовании колонки ХТЕККА с диоксидом кремния КР18, 5 мкм (30x150 мм), элюируя смесью (75:25) ацетонитрила и буфера с рН 9 (гидроксид аммония/формиат аммония 20 ммоль), получают 8 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]амида 3-амино-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЕй-СМЗ): т/х=407 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,25 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,10 (с уш., 2Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,48-7,59 (м, 3Н); 7,65 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 7,68-7,74 (м, 2Н); 8,37 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 9,01 (с, 1Н); 9,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
Пример 192. Синтез правовращающего энантиомера Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты.
150 мг Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,§)-ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 131, инжектируют в препаративную колонку с хиральной фазой, содержащую 300 мг диоксида кремния \У11е1к 01 КК, 10 мкм. Элюируют смесью нгептана, метанола, этанола и триэтиламина (60:10:30:0,2 по объемам). Рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении первую элюированную фракцию, получают 70,9 мг правовращающего энантиомера, характеристики которого следующие: αϋ 20= + 117,3°±2° (с=0,5; метанол).
Пример 193. Синтез левовращающего энантиомера Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 2-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 192, но рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении вторую элюированную фракцию, получают 68,7 мг левовращающего энантиомера, характеристики которого следующие: αϋ 20 = -77°±2° (с=0,3; метанол).
Пример 194. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нбензимидазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, и 179 мг 1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида, в присутствии 212 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам), получают, таким образом, 144 мг [4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е^ : т/х=442 (М+).
Пример 195. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3-метилхиноксалин-5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, 200 мг 3-метилхиноксалин-5-карбоновой кислоты, 212
- 59 019027 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОО) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). После обработки ди-изопропиловым эфиром получают, таким образом, 308 мг (65%) [4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 3-метилхиноксалин-5-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (ЬСМ8): т/х=468 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 2,59 (с, 3Н); 6,44 (д, 4=7,5 Гц, 1Н); 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,57 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (м уш., 1Н); 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,94 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,25 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,55 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 9,04 (с уш., 1Н); 10,6 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 13,4 (м уш., 1Н).
Пример 196. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хиноксалин5-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, 192 мг хиноксалин-5-карбоновой кислоты, 212 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОО) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду, затем отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который потом промывают водой, затем 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 294 мг [4-(3Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хиноксалин-5-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр ^/^^8): т/х=454 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 7,71 (м, 2Н); 7,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,05 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,32 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 8,62 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,97 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,04 (муш., 2Н); 10,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 13,4 (м уш., 1Н).
Пример 197. Синтез [4-(3Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-фуран-2ил-3Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, 253 мг 2-фуран-2-ил-3Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, 212 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС[) и 68 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 195 мг (65%).
[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-фуран-2-ил-3Н-бензимидазол4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 252°С. Масс-спектр (ЬС/М8): т/х=508 (М+).
Пример 198. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-тиофен-2ил-3Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, 270 мг 2-тиофен-2-ил-3Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, 212 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС[) и 68 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 347 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-тиофен-2-ил-3Нбензимидазол-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого
- 60 019027 следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (ЬСМ8): ιη/ζ=524 (М+).
Пример 199. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хиноксалин6-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, 193 мг хиноксалин-6-карбоновой кислоты, 212 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС'Ч) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 30 6 мг (65%) [4(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида хиноксалин-6-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=454 (М+).
Пример 200. Синтез 4-(9Н-пурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 100 мг 4-(9Н-пурин-8-ил)флуорен-9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 164, 60 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 70 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС'Ч) и 23 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 1 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 53,3 мг 4-(9Н-пурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (ЬСМ8): ιη/ζ=443 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); от 7,58 до 7,66 (м, 3Н); 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,82 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,00 (с, 1Н); 9,22 (с, 1Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,95 (м уш., 1Н).
Пример 201. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-гидроксихиназолин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 400 мг 4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, 283 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕОСЧ), 91 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и 255 мг 2-гидроксихиназолин-4карбоновой кислоты, в 10 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 100 мл воды и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам). Таким образом получают 50 мг (65%) [4(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-гидроксихиназолин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (ЬСМ8): ιη/ζ=470 (М+).
Пример 202. Синтез гидрохлорида [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил] амида 6-(2-аминоэтиламино)никотиновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 14, но исходя из 645 мг 4-(3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен9(К,8)-амина, полученного согласно примеру 6, 456 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕОСЧ), 146 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и 608 мг 6-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)никотиновой кислоты, в 15 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 50 мл воды и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам). Таким образом получают 540 мг (65%) [4(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 6-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)никотиновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬСМ8): ιη/ζ=561 (М+).
Стадия 2. 320 мг полученного выше [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 6-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)никотиновой кислоты растворяют в 10 мл диокса
- 61 019027 на, затем добавляют 2 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и промывают этанолом, затем этиловым эфиром. Таким образом получают 280 мг гидрохлорида [4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 6-(2-амино-этиламино)никотиновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (^Μ8): т^=571 (Μ+).
Пример 203. Синтез [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, исходя из 300 мг 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)иламина, полученного согласно примеру 83, 180 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 213 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), затем смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 202 мг (65%) [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 220°С. Массспектр (ЕЦ : ιη/ζ=441 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (м уш., 1Н); 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,28 (м уш., 2Н); 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,58-7,64 (м, 4Н); 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,76 (д, 4=7,5 Гц, 1Н); 7,76 (м уш. частично скрытый, 1Н); 8,30 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,95 (м уш., 1Н).
Пример 204. Синтез [4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,6 г 3,4-диаминобензотрифторметила в 85 мл дихлорметана, 3,4 мл триэтиламина и 3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре, реакционную среду выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), получают, таким образом, 2,6 г (2-амино-5-трифторметилфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/Μδ): тт^=382 (Μ+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 500 мл, в атмосфере аргона, нагревают, при температуре 120°С в течение 1 ч 15 мин, раствор 2,6 г (2-амино-5-трифторметилфенил)амида 9-оксо-9Нфлуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 130 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), затем смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле. После обработки диизопропиловым эфиром получают 2,1 г 4-(5трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде смолоподобного вещества оранжевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр ^/^^8): ιη/ζ=364 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, Д^СО-Х δ в м.д.): 7,40 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,50 (дт, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,60 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,61-7,71 (м, 3Н); 7,83 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,88 (м, 2Н); 8,08 (с уш., 1Н); 13,5 (м очень уш., 1Н).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 2,1 г 4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-2-она, полученного на предыдущей стадии, 1,2 г гидроксиламингидрохлорида и 2,4 г ацетата натрия в 100 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток обрабатывают последовательно водой, затем толуолом, доводят досуха и, наконец, подвергают обработке диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и промывают два раза. Таким образом получают 2,3 г 4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен2-оноксима (ΖΈ) в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (^.7Μ8): т^=379 (Μ+).
- 62 019027
Стадия 4.
Следуют методике иримера 6. В автоклаве емкостью 528 мл, 2,2 г 4-(5-трифторметил-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), иолученного на иредыдущей стадии, растворяют в смеси из 80 мл этанола и 80 мл тетрагидрофурана, добавляют на шиателе активированный согласно Ренею никель, затем иодвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают ири темиературе 60°С в течение 4 ч. После охлаждения объем иоглощенного водорода составляет 412 мл. После отфильтровывания катализатора на целите, фильтрат концентрируют ири иониженном давлении. Таким образом иолучают 1,73 г 4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде иены серого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ЬС/М8): ιη/ζ=365 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике иримера 14, но исходя из 365 мг 4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-амина, иолученного на иредыдущей стадии, 178 мг 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты, 210 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламиноироиил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,6 мл диметилформамида, ири иеремешивании в течение 20 ч ири комнатной темиературе. Удаляют иолностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают иод вакуумом выиавший осадок, который затем иромывают водой, иотом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, ио объемам). После обработки диизоироииловым эфиром, содержащим небольшое количество дихлорметана, иолучают, таким образом, 221 мг 4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты в виде иорошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: темиература илавления (Кофлер) = 220°С. Масс-сиектр (ЬС/М8): ιη/ζ=509 (М+).
Ή-ЯМР-сиектр (400 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 6,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,54 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,55-7,64 (м, 4Н); 7,70 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,86 (м уш., 1Н); 8,05 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,4 (м уш., 1Н).
Пример 205. Синтез[4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 иримера 1, но исходя из 4,9 г метил-3,4-диаминобензоата в 170 мл дихлорметана, 6,9 мл триэтиламина и 6 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты. После иеремешивания в течение 20 ч ири комнатной темиературе выиавший осадок отфильтровывают, иромывают водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. После обработки диизоироииловым эфиром иолучают, таким образом, 6,5 г (2-амино-5-метоксикарбонилфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде иорошка желтого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ЬС/М8): т^=372 (М+).
Стадия 2. Следуют методике иримера 68. В колбе емкостью 1 л в атмосфере аргона нагревают ири темиературе 135°С в течение 2 ч раствор 6,5 г (2-амино-5-метоксикарбонилфенил)амида 9-оксо-9Нфлуорен-4-карбоновой кислоты, иолученного на иредыдущей стадии, в 230 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха ири иониженном давлении. После обработки диизоироииловым эфиром иолучают 6,1 г метилового эфира 2-(9Н-флуорен-9-он-4-ил)бензимидазол-4-карбоновой кислоты в виде иорошка желтого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ΕΙ): ιη/ζ=354 (М+).
Ή-ЯМР-сиектр (400 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 3,90 (с, 3Н); 7,40 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,50 (дт, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,59 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,82 (дд, 1=1,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,90 (дд, 1=1,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,94 (дд, 1=1,5 и 8,5 Гц, 1Н); 8,31 (с уш., 1Н); 13,1 (м очень уш., 1Н).
Стадия 3.
Следуют методике иримера 5, но исходя из 6,1 г метилового эфира 2-(9Н-флуорен-9-он-4ил)бензимидазол-4-карбоновой кислоты, иолученного на иредыдущей стадии, 3,6 г гидроксиламингидрохлорида и 7 г ацетата натрия в 300 мл этанола, ири иеремешивании в течение 4 ч ири комнатной темиературе, затем в течение 2 ч ири темиературе 80°С. После удаления растворителя ири иониженном давлении, остаток обрабатывают иоследовательно водой, затем толуолом, доводят досуха и, наконец, иодвергают обработке диизоироииловым эфиром. Таким образом иолучают 6,1 г метилового эфира 2-(9Нфлуорен-9-оксимино-4-ил)бензимидазол-4-карбоновой кислоты, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме иорошка бледно-желтого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ΕΙ/С!): ιη/ζ=369 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике иримера 6. В автоклаве емкостью 955 мл, 6,1 г метилового эфира 2-(9Н
- 63 019027 флуорен-9-оксимино-4-ил)бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 230 мл этанола и 230 мл тетрагидрофурана, добавляют на шпателе активированный согласно Ренею никель, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают при температуре 60°С в течение 6 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 979 мл. После отфильтровывания катализатора на целите фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное сырое твердое вещество подвергают обработке диизопропиловым эфиром; таким образом, получают 5,7 г метилового эфира 2-(9Н-флуорен-9(В,8)-амино-4-ил)бензимидазол-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=355 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 2,5 г метилового эфира 2-(9Н-флуорен-9(В,8)-амино-4ил)бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, 1,25 г 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 1,48 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 475 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 25 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 2,35 г [4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 222-226°С. Масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=499 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь 50% 50% таутомеров с: 3,91 (с, 3Н); 6,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,54 (м, 1,5Н); 7,63, (м, 2,5Н); 7,70 (м, 1,5Н); 7,78 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); от 7,84 до 7,99 (м, 1,5Н); 8,19 (с уш., 0,5Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,38 (с уш., 0,5Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,35 (м уш., 1Н).
Пример 206. Синтез[4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В колбе емкостью 30 мл в атмосфере аргона 500 мг [4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9(В,8)-ил]-амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 205, растворяют в 10 мл метанола, затем добавляют 2,4 мл водного 1,25 М раствора гидроксида лития, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную среду охлаждают и подкисляют до рН 4-5 с помощью 1 М водного раствора соляной кислоты. Сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1, затем 8:2, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 210 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=485 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь 50%50% таутомеров с: 6,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,56-7,67 (м, 3,5Н); 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,78 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,82 (м, 0,5Н); 7,87-7,97 (м, 1Н); 8,17 (с уш., 0,5Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,35 (с уш., 0,5Н);
9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,7 (м очень уш., 1Н); 13,25 (м уш., 1Н).
Пример 207. Синтез [4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,932 г 2,3-диаминотолуола, 5,622 мл триэтиламина и 4,85 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 100 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 5 г (2-амино-6метилфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): ш/ζ 328 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч суспензию 5 г (2-амино-6-метилфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 25 мл воды, затем доводят до рН 8 путем добавления водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Выпавший
- 64 019027 осадок отфильтровывают, промывают водой и подвергают обработке диизопропиловым эфиром; получают, таким образом, 4,7 г 4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е^: ιη/ζ=310 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 4,7 г 4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9она, полученного на предыдущей стадии, 3,16 г гидроксиламингидрохлорида и 6,21 г ацетата натрия в 65 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, отфильтровывают, промывают водой, подвергают обработке диизопропиловым эфиром. Таким образом, получают 4 г 4-(4-метил1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 60:40 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 4.
Следуют методике примера 6, но исходя из 4 г 4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, и 0,7 г никеля Ренея, в 100 мл этанола и 100 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 10 ч при температуре 60°С при начальном давлении водорода один бар. После отфильтровывания катализатора затем очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 2,7 г 4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-иламина в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 311 мг 4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, 162 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 211 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС'Ч) и 148 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ), в 7 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), затем обработки дихлорметаном, получают, таким образом, 255 мг [4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (ЬС/М8/Е8+/-): ιη/ζ=455 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-16, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь 50% 50% таутомеров с: 2,55 (с, 1,5Н); 2,62 (с, 1,5Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,90 (д уш., 1=3,5 Гц, 1Н); 7,07 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,17 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,24 (м уш., 1Н); 7,33 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,39 (м уш., 0,5 Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,51 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,51 (м скрытый, 0,5Н); 7,55-7,64 (м, 2,5Н); 7,67 (д, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,70-7,78 (м, 1,5Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (муш., 1Н); 13,4 (муш., 1Н).
Пример 208. Синтез [4-(5-карбоксамидо-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В колбе емкостью 10 мл, 300 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 206, растворяют в 3,5 мл диметилформамида, затем последовательно добавляют 66 мг хлорида аммония, 480 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинофосфония (ΡΥΒОΡ), 125 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), 0,41 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина, затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду и этилацетат, происходит выпадение осадка, который отфильтровывают и затем промывают водой, потом 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 100 мг [4-(5-карбоксамидо-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = > 260°С. Масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=484 (М+).
Пример 209. Синтез №[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида циклогексан-3 -он-4(Р, 8)-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 14, но исходя из 100 мг (1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(Р,8)-ил-амина, полученного согласно примеру 6, 47 мг циклогексан-3-он-4(Р,8)-карбоновой кислоты, 71 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС'Ч) и 50 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 2,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре.
После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), получают, таким образом, 123 мг №[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(Р,8)-ил]амида циклогексан-3-он-4(Р,8)-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е1): ιη/ζ=422 (М+).
Пример 210. Синтез [4-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,1 г 1,2-диамино-3,5-дифторбензола, 3,4 мл триэтиламина и 3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 85 мл дихлорметана.
- 65 019027
После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. После высушивания, затем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 2,8 г (2-амино-3,5-дифторфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка бледножелтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ т/х=350 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 500 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 135°С в течение 10 ч раствор 2,8 г (2-амино-3,5-дифторфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 140 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. После обработки диизопропиловым эфиром получают 2,6 г 4-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка бледно-зеленого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ы): μ/ζ=332 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 2,6 г 4-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9-она, полученного на предыдущей стадии, 1,6 г гидроксиламингидрохлорида и 3,2 г ацетата натрия в 130 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха и, наконец, подвергают обработке диизопропиловым эфиром. Таким образом, получают 1,85 г 4-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Β), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЕЕС/М8) : т/ζ = 347 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 6. В автоклаве емкостью 211 мл, 1,85 г г 4-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 70 мл этанола и 70 мл тетрагидрофурана, добавляют на шпателе активированный согласно Ренею никель, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают при температуре 60°С в течение 6 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 342 мл. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают смесью дихлорметана с небольшим количеством метанола и сушат над сульфатом магния, полученное сырое твердое вещество подвергают обработке диизопропиловым эфиром. Получают, таким образом, 1,32 г 4-(5,7дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-амина в виде порошка серого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ т/ζ = 333 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 330 мг 4-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Я,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 177 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 209 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС.Ч) и 67 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Удаляют полностью диметилформамид, добавляют воду, затем отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным водным насыщенным раствором гидроксикарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 280 мг [4-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 238-240°С. Масс-спектр (ЕЦ ιη/ζ=477 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (м уш., 1Н); 7,16 (т уш., 1=10,5 Гц, 1Н); 7,23-7,41 (м скрытый, 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,52 (м, 2Н); 7,62 (м, 2Н); 7,67 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,78 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,4 (м уш., 1Н).
Пример 211. Синтез [4-(6-сульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В колбе емкостью 250 мл 0,94 г 4-сульфонамидобензол-1,2-диамина растворяют в 15 мл тетрагидрофурана, затем добавляют, последовательно, при температуре 0°С, 1,21 г хлорангидрида флуорен-4-он9-карбоновой кислоты и 0,42 г гидрокарбоната натрия. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь выдерживают при температуре 40°С в течение 2 ч. Добавляют 10 мл воды, затем 10 мл 1 М водного раствора соляной кислоты, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу декантируют, затем доводят до рН 10 путем добавления 1 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза по 20 мл этилацетата. После удаления полностью этилацетата, получают, таким об
- 66 019027 разом, 80 мг сырой смеси, содержащей в большинстве своем (2-амино-4-сульфамоилфенил)амид 9-оксо9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты.
Стадия 2.
В колбе емкостью 10 мл полученную на предыдущей стадии смесь растворяют в 15 мл уксусной кислоты и нагревают в течение 2 ч при температуре 110°С. После охлаждения и удаления растворителя добавляют 5 мл воды и водную фазу доводят до рН 8-9 путем добавления насыщенного раствора гидрокарбоната калия. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам). Получают, таким образом, 58 мг 2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-сульфонамида в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): т/х=376 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 56 мг 2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)-1Н-бензимидазол-5сульфонамида, полученного на предыдущей стадии, 31 мг гидроксиламингидрохлорида и 62 мг ацетата натрия в 5 мл этанола, при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 3 ч при температуре 80°С. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха и, наконец, подвергают обработке диизопропиловым эфиром. Таким образом, получают 50 мг 2-[9(Ζ,Ε)-гидроксиимино-9Н-флуорен-4-ил]1Н-бензимидазол-5-сульфонамида, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка янтарного цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΕΙ/С'Ч): т/х=391 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 6. В автоклаве емкостью 25 мл, 50 мг г 2-[9^3)-гидроксиимино-9Нфлуорен-4-ил]-1Н-бензимидазол-5-сульфонамида, полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 5 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют на шпателе активированный согласно Ренею никель, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают при температуре 60°С в течение 12 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 20 мл. После отфильтровывания катализатора, удаления растворителя при пониженном давлении и очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 45 мг 2-[9(К,8)-амино-9Н-флуорен-4-ил]-1Нбензимидазол-5-сульфонамида в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): т/х=377 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 35 мг 2-[9(К,8)-амино-9Н-флуорен-4-ил]-1Н-бензимидазол-5-сульфонамида, полученного на предыдущей стадии, 16 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 20 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 14 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам) получают, таким образом, 19 мг [4-(6-сульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка янтарного цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): т/г=521 (М+).
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.)в случае этого соединения наблюдают смесь таутомеров 50/50: 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (м уш., 1Н); 7,23-7,38 (м, 4Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,49-7,66 (м, 4Н); 7,70 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,73-7,86 (м, 4Н); 8,15 (м уш., 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,4 (м уш., 1Н).
Пример 212. Синтез [4-(4,5-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 0,793 г 1,2-диамино-3,4-дифторбензола, 1,406 мл триэтиламина и 1,213 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 25 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,7 г (6-амино-2,3-дифторфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε^8/Ε8+/-): т/х=350 (М+).
Стадия 2. Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 115°С в течение 6 ч суспензию 1,7 г (6-амино-2,3-дифторфенил)амида 9-оксо-9Нфлуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 35 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и доводят до рН 8 путем добавления 10%-ного водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, промывают диизопропиловым эфиром; получают, таким образом, 1,5 г 4-(4,5-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка оранжевого цвета, исполь
- 67 019027 зуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΞΙ): т//=332 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1,5 г 4-(4,5-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9-она, полученного на предыдущей стадии, 0,941 г гидроксиламингидрохлорида и 1,85 г ацетата натрия в 25 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают водой, отфильтровывают, промывают водой и подвергают обработке диизопропиловым эфиром. Таким образом, получают 1,5 г 4-(4,5-дифтор-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 4.
Следуют методике примера 6, но исходя из 4 г 4-(4,5-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, и 0,27 г никеля Ренея, в 35 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 10 ч при температуре 60°С при начальном давлении водорода один бар. После отфильтровывания катализатора и очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1 г 4-(4,5-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-иламина в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 333 мг 4-(4,5-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, 162 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 211 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΞΌΟ) и 148 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 7 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (97,5:2,5 по объемам), затем обработки дихлорметаном, получают, таким образом, 296 мг [4-(4,5-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8+/-): ιη/ζ=477 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,33 (м частично скрытый, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,44 (м уш., 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,50 (д частично скрытый, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,63 (м, 2Н); 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,4 (м уш., 1Н).
Пример 213. Синтез [4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 1 г 1,2-диамино-4-(трифторметокси)бензола, 1,3 мл триэтиламина и 1,15 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 30 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После высушивания и обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 485 мг (2-амино-4-трифторметоксифенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΞΙ): ιη/ζ=350 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 135°С в течение 2 ч раствор 1,12 г (2-амино-4-трифторметоксифенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл уксусной кислоты. После охлаждения, доводят досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 550 мг 4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она в виде порошка бледно-желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (βΙ): ιη/ζ=380 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1 г 4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 580 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,1 г ацетата натрия в 50 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам). Таким образом, получают 730 мг 4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Β), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме пенообразного вещества бледно-желтого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е^С/МБ): ιη/ζ=395 (М+).
- 68 019027
Стадия 4.
Следуют методике примера 6. В автоклаве емкостью 111 мл, 730 мг 4-(5-трифторметокси-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 25 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана, добавляют на шпателе активированный согласно Ренею никель, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают при температуре 60°С в течение 4 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 122 мл. После отфильтровывания катализатора на целите фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают дихлорметаном и сушат над сульфатом магния. Получают, таким образом, 640 мг 4-(5трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде пенообразного вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8) : т/ζ = 381 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 300 мг 4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 140 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 166 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОО) и 53 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 213 мг [4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 204-206°С. Масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=525 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого продукта наблюдают смесь таутомеров с: 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,26 (м, 2Н); 7,35 (дт, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57-7,80 (м, 7Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,86 (муш., 1Н); 13,3 (м уш., 1Н).
Примеры 214, 215, 217 и 218. Разделение 4 энантиомеров [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 2-(3-ацетил-2,2-диметилциклобутан-1-ил)уксусной кислоты.
Стадия 1. Выделение пар диастереоизомеров.
180 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 2-(3-ацетил-2,2-диметилциклобутан-1-ил)уксусной кислоты, полученного согласно примеру 145, хроматографируют при использовании колонки с диоксидом кремния СЫга1раск АО, 20 мкм, длиной 35 см и диаметром 8 см, элюируя, с расходом 150 мл/мин, смесью н-гептана, этанола и метанола (85:10:5 по объемам). Рекуперируя первую элюированную фракцию, получают, таким образом, 82,6 мг пары диастереоизомеров А и С. Рекуперируя вторую элюированную фракцию, получают, таким образом, 85 мг пары диастереоизомеров В и Ώ.
Стадия 2. Разделение пар диастереоизомеров.
Хроматографируют, раздельно, 82,6 мг пары диастереоизомеров А и С и 85 мг пары диастереоизомеров В и Ώ, при использовании колонки СЫга1рак 01-Н, длиной 25 см и диаметром 2 см, элюируя сверхкритической подвижной фазой, образованной диоксидом углерода, этанолом и трифторуксусной кислотой (70:30:0,1 по объемам), с расходом 100 мл/мин, при давлении 126 бар. Таким образом получают: 42,3 мг диастереоизомера А (пример 217): αϋ20=+104°±2° (с=0,5; ДМСО); 37,6 мг диастереоизомера С (пример 215): αϋ20=-81,2°±1,8° (с=0,5; ДМСО); 42,3 мг диастереоизомера В (пример 214): αϋ20=+102,3 °±2° (с=0,5; ДМСО); 36,4 мг диастереоизомера Ώ (пример 218): αϋ20 = -91°±2,1° (с=0,5; ДМСО).
Пример 216. Синтез [4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,4 г 3,4-диаминобензонитрила и 30 мл тетрагидрофурана, 4,6 мл триэтиламина и 4 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 115 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 3,8 г (2-амино-5-цианофенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ ιη/ζ=339 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 500 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 135°С в течение 4 ч раствор 3,8 г (2-амино-5-цианофенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 190 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. После обработки диизопропиловым эфиром получают 3,7 г 4-(5
- 69 019027 циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е^С/НБ): ιη/ζ=321 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 7,40 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (дт, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,58 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,65-7,72 (м, 3Н); 7,83 (м, 2Н); 7,90 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,26 (с уш., 1Н); 13,0 (м очень уш., 1Н).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 3,7 г 4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9она, полученного на предыдущей стадии, 2,4 г гидроксиламингидрохлорида и 4,7 г ацетата натрия в 185 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (98:2, затем 95:5, по объемам). Таким образом, получают 2,11 г 4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕС/Ы8/Е8+/-): ιη/ζ=336 (Μ+).
Стадия 4.
В колбе емкостью 100 мл, в атмосфере аргона, 1,58 г эквимолекулярной смеси 4-(5-циано-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 10 мл этанола, 10 мл воды и 10 мл уксусной кислоты, при комнатной температуре добавляют тремя порциями 1,2 г цинка, причем между каждым добавлением перемешивают в течение времени примерно от одного ч до двух ч. Добавляют целит и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1 по объемам), затем смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам). Получают, таким образом, 1,4 г 4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Н,8)-амина в виде порошка белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 1,4 г 4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9 (Н,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 720 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 850 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС'Ч) и 300 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ), в 15 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,6 г [4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты в виде порошка розового цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (ЕС/Ы8/Е8+/-): ιη/ζ=466 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-сЕ, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н);
7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1 =7,5 Гц, 1Н); 7,57-7,67 (м, 4Н); 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 8,22 (с уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,5 (м очень уш., 1Н).
Пример 219. [(6-Хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амид1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1. К смеси 2,84 г 4-хлор-1,2-диаминобензола и 5,6 мл триэтиламина в 80 мл дихлорметана, в атмосфере аргона и при комнатной температуре добавляют маленькими порциями в течение промежутка времени 30 мин 4,35 г хлорангидрида 9-флуоренон-4-карбоновой кислоты. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. После перемешивания в течение 1/2 ч наблюдают появление осадка. На следующий день реакционную среду фильтруют и твердое вещество промывают последовательно с помощью 50 мл дихлорметана, 50 мл воды, 2 раза по 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, 50 мл воды. Твердое вещество желтого цвета обрабатывают с помощью 100 мл толуола и всю совокупность выпаривают досуха в вакууме. Остаток порошкуют в 150 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 40°С в течение 1 ночи. Таким образом получают 3,05 г (2-амино-4-хлорфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 226°С. ТСХ (81О2) Н(=0,6 (метанол-дихлорметан, 10:90 по объемам).
Стадия 2.
Смесь 3,0 г (2-амино-4-хлорфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в 120 мл ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Выдерживают до возврата
- 70 019027 температуры к комнатной и реакционную среду выпаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 75 мл дихлорметана, органическую фазу промывают 2 раза по 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, органическую фазу выпаривают досуха в вакууме. Таким образом получают 3,12 г 4-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде пены бежевого цвета, характеристики которого следующие: ТСХ (81О2) В(=0,6 (метанол-дихлорметан, 10:90 по объемам).
Стадия 3.
При комнатной температуре в атмосфере аргона перемешивают смесь 2,0 г 4-(6-хлор-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она, 1,26 г гидроксиламингидрохлорида и 2,48 г ацетата натрия в 100 мл этанола. На следующий день реакционную среду выпаривают досуха в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 100 мл дихлорметана и промывают с помощью 100 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме. После высушивания при температуре 40°С в вакууме получают 1,88 г 4-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ) в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 200°С (разложение). ТСХ (81О2) В|=0,4 (метанол-дихлорметан, 10:90 по объемам).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого продукта наблюдают смесь изомеров 50%:50% с: 7,21-7,41 (м, 3,5Н); 7,51 (т, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,52 (д уш., 1=8,0 Гц, 0,5Н); 7,56 (т, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,63-7,77 (м, 3,5Н); 7,91 (д уш., 1=7,5 Гц, 0,5Н); 8,43 (д уш., 1=7,5 Гц, 0,5 Н); 8,60 (д уш., 1=8,0 Гц, 0,5Н); 12,5-13,5(м уш., 2Н).
Стадия 4.
При комнатной температуре перемешивают смесь 345 мг 4-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ) в смеси из 2 мл уксусной кислоты, 2 мл этанола и 2 мл воды в присутствии 65 мг цинка в виде порошка. Спустя 1 ч и спустя 3 ч добавляют еще каждый раз 65 мг цинка в виде порошка и выдерживают при перемешивании в течение примерно 4 ч. Добавляют целит, фильтруют через стеклянный фильтр и осадок промывают с помощью 200 мл смеси метанола и дихлорметана (20:80 по объемам). Фильтрат выпаривают досуха в вакууме, добавляют 2 раза по 50 мл толуола и снова выпаривают каждый раз досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам). Таким образом получают 275 мг 4-(6-хлор-1Нимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-амина в виде пены бежевого цвета, характеристики которого следующие: ТСХ (81О2) В|=0,5 (метанол-дихлорметан, 20:80 по объемам).
Стадия 5.
При комнатной температуре перемешивают смесь 238 мг 4-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-амина, 152 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС!), 106 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и 128 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в 5 мл безводного диметилформамида. Спустя 2 ч реакционную среду выпаривают досуха в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 50 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, суспензию порошкуют и осадок отфильтровывают при использовании стеклянного фильтра. Твердое вещество промывают с помощью 80 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 80 мл воды. Твердое вещество обрабатывают с помощью 75 мл толуола и всю совокупность выпаривают досуха в вакууме. Твердое вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (7,5:92,5 по объемам). Таким образом получают 180 мг (6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил] амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде пены бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 212°С (разложение). ТСХ (81О2) В(=0,3 (метанол-дихлорметан, 10:90 по объемам).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н);
7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,64-7,78 (м уш., 2Н); 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,15 (м уш., 1Н).
Пример 220. [(6-Бром-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
К смеси 2 г 4-бром-1,2-диаминобензола и 3,0 мл триэтиламина в 60 мл дихлорметана в атмосфере аргона и при комнатной температуре добавляют маленькими порциями в течение промежутка времени 20 мин 2,36 г хлорангидриада 9-флуоренон-4-карбоновой кислоты. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. После перемешивания в течение '/2 ч наблюдают появление осадка. На следующий день реакционную среду фильтруют и твердое вещество промывают последовательно с помощью 50 мл дихлорметана, 50 мл воды, 2 раза по 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, 50 мл воды. Твердое вещество желтого цвета порошкуют в 100 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 40°С в течение 1 ночи. Таким образом получают 1,61 г (2-амино-4-бромфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: тем
- 71 019027 пература плавления (Кофлер) = 252°С. ТСХ (81О2) Е(=0,5 (метанол-дихлорметан, 10:90 по объемам).
Стадия 2.
Смесь 1,61 г (2-амино-4-бромфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в 80 мл ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Выдерживают до возврата температуры к комнатной и реакционную среду выпаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 50 мл дихлорметана, органическую фазу промывают 2 раза по 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния органическую фазу выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (5:95 по объемам). Таким образом получают 1,5 г 4-(6-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она, характеристики которого следующие: ТСХ (81О2) Е(=0,6 (метанол-дихлорметан, 10:90 по объемам).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 7,39 (дт, 1=1,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,49 (дт, 1=1,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,57 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,63-7,70 (м, 3Н); 7,81 (дд, 1=1,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,86 (дд, 1=1,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,90 (душ., 1=2,0 Гц, 1Н); 13,2 (м уш., 1Н).
Стадия 3.
При комнатной температуре в атмосфере аргона перемешивают смесь 1,13 г 4-(6-бром-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она, 0,628 г гидроксиламингидрохлорида и 1,2 4 г ацетата натрия в 50 мл этанола. На следующий день реакционную среду выпаривают досуха в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 100 мл воды, твердое вещество отфильтровывают, затем промывают с помощью 100 мл воды. После высушивания при температуре 40°С в вакууме получают 1,17 г 4-(6-бром-1Н-бензимидазол2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ), характеристики которого следующие: ТСХ (81О2) Е|=0,4 (метанолдихлорметан, 10:90 по объемам).
Стадия 4.
При комнатной температуре перемешивают смесь 390 мг 4-(6-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ) в смеси из 2 мл уксусной кислоты, 2 мл этанола и 2 мл воды в присутствии 65 мг цинка в виде порошка. Спустя 1/2 ч добавляют еще 65 мг цинка в виде порошка и выдерживают при перемешивании в течение примерно 3 ч. Добавляют целит, фильтруют через стеклянный фильтр и осадок промывают с помощью 200 мл смеси метанола и дихлорметана (20:80 по объемам). Фильтрат выпаривают досуха в вакууме, добавляют 2 раза по 50 мл толуола и снова выпаривают каждый раз досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам). Таким образом получают 69 мг 4-(6-бром-1Н-имидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Е,8)-амина в виде пены бежевого цвета, характеристики которого следующие: ТСХ (8Ю2) Е(=0,5 (метанол-дихлорметан, 20:80 по объемам).
Стадия 5. При комнатной температуре перемешивают смесь 220 мг 4-(6-бром-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-амина, 123 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΟΟ), 87 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и 105 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в 5 мл безводного диметилформамида. Спустя 1,5 ч реакционную среду выпаривают досуха в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 50 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, суспензию порошкуют и осадок отфильтровывают при использовании стеклянного фильтра. Твердое вещество промывают с помощью 75 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 100 мл воды. Твердое вещество обрабатывают толуолом и всю совокупность выпаривают досуха в вакууме. Твердое вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (5:95 по объемам). Таким образом получают 214 мг (6-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 206°С (разложение).
ТСХ (8Ю2) Е(=0,4 (метанол-дихлорметан, 10:90 по объемам).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н);
7,26 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,42 (дд, 1=2, 0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,51 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,56 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,60-7,69 (м, 4Н); 7,76 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,87 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 10,85 (муш., 1Н); 13,15 (м уш., 1Н).
Пример 221. Синтез[4-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 1,5 г 1,2-диамино-4-фтор-5-морфолинобензола в 50 мл дихлорметана и 15 мл тетрагидрофурана, 1,95 мл триэтиламина и 1,7 г хлорангидрида флуорен-4он-9-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 2,2 г (2-амино-5-фтор-4-морфолинофенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): т/х=417 (М+).
- 72 019027
Стадия 2.
Следуют методике иримера 68. В колбе емкостью 500 мл в атмосфере аргона нагревают ири темиературе 135°С в течение 4 ч раствор 2,2 г (2-амино-5-фтор-4-морфолинфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, иолученного на иредыдущей стадии, в 110 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха ири иониженном давлении. Полученное сырое твердое вещество очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (98:2 ио объемам). После обработки диизоироииловым эфиром иолучают 1,8 г 4-(5-фтор-6морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде иорошка желтого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (^^8^8+/-): ιη/ζ=399 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике иримера 5, но исходя из 1,8 г 4-(5-фтор-б-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9-она, иолученного на иредыдущей стадии, 956 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,9 г ацетата натрия в 95 мл этанола, ири иеремешивании в течение 20 ч ири комнатной темиературе, затем ири нагревании ири темиературе 60°С в течение 2 ч. После удаления растворителя ири иониженном давлении, остаток иоследовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха. Сырой иродукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 ио объемам), затем смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (98:2, затем 95:5, ио объемам). После обработки диизоироииловым эфиром иолучают, таким образом, 1,7 г 4-(5-фтор-6морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме иорошка бледно-желтого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ЬС/М8/Б8+/-): т^=414 (М+).
Стадия 4.
Соедуют методике иримера 6. В автоклаве емкостью 211 мл, 1,7 г 4-(5-фтор-6-морфолино-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), иолученного на иредыдущей стадии, растворяют в смеси из 58 мл этанола и 58 мл тетрагидрофурана, добавляют на шиателе активированный согласно Ренею никель, затем иодвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают ири темиературе 60°С в течение 5 ч. После охлаждения, объем иоглощенного водорода составляет 250 мл. После фильтрации через целит фильтрат концентрируют ири иониженном давлении, затем обрабатывают дихлорметаном и сушат над сульфатом магния. Сырой иродукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1 ио объемам), затем смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 ио объемам). После обработки диизоироииловым эфиром иолучают, таким образом, 732 мг 4-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде иорошка белого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ΕΙ/С'Ч): ιη/ζ=400 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике иримера 14, но исходя из 350 мг 4-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина, иолученного на иредыдущей стадии, 156 мг 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты, 184 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламиноироиил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 59 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,5 мл диметилформамида, ири иеремешивании в течение 20 ч ири комнатной темиературе. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают иод вакуумом выиавший осадок, который затем иромывают водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, ио объемам), затем смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1, затем 85:15, ио объемам). После обработки диизоироииловым эфиром, иолучают, таким образом, 127 мг [4-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты в виде иорошка белого цвета, характеристики которого следующие: масссиектр (ЬС/М8/В8+/-): т^=544 (М+).
!Н-ЯМР-сиектр (400 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь таутомеров с: 3,05 (м, 4Н); 3,81 (м, 4Н); 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (м уш., 1Н); 7,10-7,66 (м, 9Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,74 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,85 (м уш., 1Н).
Пример 222. Синтез [4-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Ниирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 иримера 1, но исходя из 1 г 1,2-диамино-4-хлор-5-фторбензола, 1,75 мл триэтиламина и 1,5 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 45 мл дихлорметана. После иеремешивания в течение 20 ч ири комнатной темиературе выиавший осадок отфильтровывают, иромывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки диизоироииловым эфиром иолучают, таким образом, 1,5 г (2-амино-5хлор-4-фторфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде иорошка желтого цвета, ис
- 73 019027 пользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (^^8^8+/-): т/ζ 366 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 500 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 135°С в течение 4 ч раствор 1,5 г (2-амино-5-хлор-4-фторфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 75 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. После обработки диизопропиловым эфиром получают 1,3 г 4(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΕΙ): т/ζ 348 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 7,40 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (м, 2Н); 7,74 (д, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,86 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,91 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 13,0 (м очень уш., 1Н).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1,3 г 4-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 800 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,6 г ацетата натрия в 70 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха. После обработки диизопропиловым эфиром, таким образом, получают 1,1 г 4-(6-хлор-5фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка нечистого белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (^^8/ΕΙ): ιη/ζ=363 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 216. В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона 1,1 г 4-(6-хлор-5фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 6,7 мл этанола, 6,7 мл воды и 6,7 мл уксусной кислоты, при комнатной температуре добавляют в три порции 782 мг цинка, при перемешивании в течение примерно от одного до двух часов между каждым добавлением. Добавляют целит и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола, затем смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 860 мг 4-(6-хлор-5-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде порошка нечистого белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Б8+/-): т/ζ 349 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 350 мг 4-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 178 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 211 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 67 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 296 мг [4-(6-хлор-5-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Б8+/-): т/ζ 493 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н);
7,26 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,66 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,72 (д уш., 1=9,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,88 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,25 (м очень уш., 1Н).
Пример 223. Синтез [4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 1,29 г цис-циклогексан-1,2-диамина в 100 мл дихлорметана, 1,52 г триэтиламина и 1,82 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После обработки как на стадии 1 примера 1, получают 700 мг (2-аминоциклогексил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Б8+/-): ιη/ζ=321 (М+).
- 74 019027
Стадия 2.
В колбе емкостью 25 мл нагревают при температуре 150°С в течение 30 мин 0,68 г (2аминоциклогексил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл полифосфорной кислоты (РРА). После охлаждения нейтрализуют до рН 6 путем добавления 38%-ного водного раствора гидроксида натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам). Получают, таким образом, 0,36 г 4-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8+/-): т/х=303 (М+).
Стадия 3.
В запаянной трубке емкостью 20 мл, 330 мг 4-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 12 мл диметилсульфоксида, затем нагревают при температуре 200°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют 30 мл воды, затем экстрагируют 3 раза по 100 мл этилацетата. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (97:3 по объемам). Получают, таким образом, 210 мг 4 -(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): т//=301 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 5, но исходя из 200 мг 4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 139 мг гидроксиламингидрохлорида и 273 мг ацетата натрия в 22 мл этанола, при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 3 ч при температуре 80°С. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха и, наконец, обрабатывают диизопропиловым эфиром. Таким образом, получают 44 мг 4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9-оноксима (Ζ,Ξ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка янтарного цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: массспектр (ЕЮ): т/х=316 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 6. В автоклаве емкостью 25 мл, 43 мг 4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 4 мл этанола и 4 мл тетрагидрофурана, добавляют на шпателе активированный согласно Ренею никель, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают при температуре 60°С в течение 12 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 12 мл. После отфильтровывания катализатора, концентрирования досуха при пониженном давлении и очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 40 мг 4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-иламина в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8) : т/ζ = 302 (М+).
Стадия 6.
Следуют методике примера 14, но исходя из 35 мг 4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, 20 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 26 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 18 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ), в 4 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (70-230 меш), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10, по объемам), получают, таким образом, 19 мг [4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]-амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты в виде порошка янтарного цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): ιη/ζ=446 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,83 (м, 4Н); 2,55-2,67 (м уш., 4Н); 6,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,90 (дд, 1=1,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,26-7,35 (м, 2Н); 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,44-7,49 (м, 2Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 7,61 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 8,10 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (муш., 1Н); 12,0 (с, 1Н).
Пример 224. Синтез[4-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 1 г 1,2-диамино-4,5-дифторбензола, 1,9 мл триэтиламина и 1,7 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 50 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,4 г (2амино-4,5-дифторфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: массспектр (ЬС/М8/Е8+/-): ιη/ζ=350 (М+).
- 75 019027
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 135°С в течение 4 ч раствор 1,4 г (2-амино-4,5-дифторфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 70 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Полученное сырое твердое вещество очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (98:2 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают 1,1 г 4-(5,6-дифтор-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): т/х=332 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1,1 г 4-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9-она, полученного на предыдущей стадии, 690 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,4 г ацетата натрия в 60 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 830 мг 4-(5,6-дифтор1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-) : т/ζ = 347 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 216. В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона 830 мг 4-(5,6-дифтор1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 5,5 мл этанола, 5,5 мл воды и 5,5 мл уксусной кислоты, при комнатной температуре добавляют в три порции 624 мг цинка, при перемешивании в течение примерно от одного ч до двух ч между каждым добавлением. Добавляют целит и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (98:2 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 653 мг 4-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде порошка белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): т^=333 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 330 мг 4-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 178 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 211 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΟί,Ί) и 67 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 259 мг [4-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): т^=477 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (д уш., 1=3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,51 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,54-7,79 (м, 7Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,2 (м уш., 1Н).
Пример 225. Синтез [4-(5-метил-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты.
В одногорлой колбе емкостью 5 мл 442 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил] амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 92, растворяют в 4 мл диметилформамида. К полученному раствору желтого цвета по каплям добавляют раствор 62 мкл метилиодида в 1 мл диметилформамида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре анализ реакционной среды путем ТСХ и ЬС/М8 показывает полный расход исходного продукта. Масло коричневого цвета, полученное после выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищают флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиент СН2С12/МеОН: от 100:0 до 80:20). Таким образом получают 343 мг [4-(5-метил-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9ил]амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ ιη/ζ=456 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 4,29 (с, 3Н); 6,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,21 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,44 (т частично скрытый, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,58 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,62 (т уш., 1=3,5 Гц, 1Н); 7,67 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,85 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,91 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,15 (д уш., 1=7,0 Гц, 1Н); 8,25 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,29 (д,
- 76 019027
1=5,0 Гц, 1Н); 9,09 (с уш., 1Н); 9,25 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н).
Пример 226. Синтез [2-амино-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 50 мл суспендируют 1,615 г 7-нитро-9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, которая может быть получена согласно \УО-2003/057145, в 30 мл дихлорметана, затем добавляют последовательно 567 мкл оксалилхлорида и 1 каплю диметилформамида. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре, добавляют 0,779 г 1,2-диаминобензола и 1,686 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем 10%-ным насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,6 г (2аминофенил)амида 7-нитро-9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: массспектр (ЬС/М8/Е8+/-): т/г=359 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 130°С в течение 4 ч раствор 1,6 г (2-аминофенил)амида 7-нитро-9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл уксусной кислоты. После охлаждения образовавшуюся нерастворимую часть отфильтровывают, промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 550 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2нитро-9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΞΙ): ιη/ζ=341 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6 + ТФУК-б, δ в м.д.): 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,67 (м, 2Н); 7,84 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,96 (м, 2Н); 8,10 (душ., 1=7,5 Гц, 2Н); 7,33-7,39 (м, 2Н).
Стадия 3.
В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона 550 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-нитро-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, в присутствии 2,513 г железа и 313 мкл 37%-ного водного раствора соляной кислоты, в 3,2 мл воды и 25 мл этанола перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения образовавшуюся нерастворимую часть отфильтровывают на целите, промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Эту нерастворимую часть затем обрабатывают диметилформамидом. После удаления полностью диметилформиамида при пониженном давлении полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам). Получают, таким образом, 0,45 г 2-амино-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка коричневого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии. Масс-спектр (Е^: т^=311 (М+).
Стадия 4.
В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона 0,3 г 2-амино-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9-она, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ацетонитрила, в присутствии 0,631 г третбутилдикарбоната и 11,8 мг 4-диметиламинопиридина, перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в 50 мл этилацетата, затем органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью эьтилацетата и дихлорметана (5:95 по объемам).
Таким образом получают 0,3 г 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил]-7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9-она в виде меренги желтого цвета, используемой такой, какая есть, на следующей стадии. Масс-спектр (Е^: ιη/ζ=511 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 5, но исходя из 300 мг 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил]7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 122 мг гидроксиламингидрохлорида и 240 мг ацетата натрия в 4 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 250 мг 5[ 1 -(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил] -7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е^: ιη/ζ=526 (М+).
Стадия 6.
Следуют методике примера 6, но исходя из 250 мг 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил]7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, и 29 мг никеля Ренея в 4 мл этанола и 4 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 10 ч при температуре
- 77 019027
60°С при начальном давлении водорода 1 бар. После отфильтровывания катализатора и очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 250 мг 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил]-7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9(К,8)-иламина в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 7.
Следуют методике примера 14, но исходя из 250 мг 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2ил]-7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9(К,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, 79 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 103 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 72 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 72 ч при комнатной температуре. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 300 мг {5-[1-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол2-ил]-7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): т/ζ 656 (М+).
Стадия 8. В колбе емкостью 100 мл, в атмосфере аргона, 300 мг {5-[1-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил]-7-(трет-бутоксикарбониламино)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 1,5 мл диоксана, затем приливают по каплям 1,45 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении, реакционную среду обрабатывают водой, доводят до рН 8 путем добавления водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). Получают, таким образом, 15 мг [2-амино-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (БС/М8/Е8+/-): т/х=456 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 5,39 (с уш., 2Н); 6,25 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,39 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 6,81 (с уш., 1Н); 6,93 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,20-7,35 (м, 4Н); 7,48 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,517,64 (м, 4Н); 7,75 (м уш., 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12, 8 (м уш., 1Н).
Пример 227. Синтез [4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
При комнатной температуре и в атмосфере аргона 174 мг боргидрида натрия добавляют к суспензии 70 мг [4-(5-метил-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного как в примере 225, в 7 мл безводного метанола. Исчезновение исходного продукта констатируют путем ТСХ после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавление 2 мл насыщенного раствора хлорида аммония позволяет нейтрализовать избыток гидрида. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, твердый остаток очищают флэшхроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиент СН2С12/МеОН: от 100:0 до 70:30). Получают 70 мг [4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 1Нпирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е8И): т/х=461 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 2,90 (с, 3Н); 3,04 (м уш., 2Н); 3,50 (м уш., 2Н); 4,24 (м уш., 2Н); 6,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,89 (м уш., 1Н); 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,43 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,58 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,61 (т, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,92 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,95 (м уш., 1Н); 12,8 (м уш., 1Н).
Пример 228. Синтез [4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 10 г 1,2-диамино-4-метоксибензола, 20 мл триэтиламина и 17 г хлор-ангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 600 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, водой, затем 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. После обработки ди-изопропиловым эфиром получают, таким образом, 6,2 г (2-амино-4метоксифенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка каштанового цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕТ): т/ζ 344 (М+).
Стадия 2. Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 1 л в атмосфере аргона нагревают при температуре 110°С в течение 5 ч раствор 6,2 г (2-амино-4-метоксифенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 300 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш
- 78 019027 хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (99:1, затем 98:2, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают 5,1 г 4-(5-метокси-1Н-бензимидазол2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е^: ιη/ζ=326 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМС0-б6, δ в м.д.): 3,84 (с, 3Н); 6,92 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,15 (м уш., 1Н); 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,56 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,59 (м уш., 1Н); 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,74-7,79 (м, 2Н); 7,83 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 12,9 (муш., 1Н).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1 г 4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9она, полученного на предыдущей стадии, 640 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,3 г ацетата натрия в 17 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 890 мг 4-(5-метокси-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е^: ιη/ζ=341 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 216. В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона 890 мг 4-(5-метокси1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 5,9 мл этанола, 5,9 мл воды и 5,9 мл уксусной кислоты, при комнатной температуре добавляют в три порции 682 мг цинка, при перемешивании в течение примерно от одного до двух часов между каждым добавлением. Добавляют целит и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 716 мг 4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-амина в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=327 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 330 мг 4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(В,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 180 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 213 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 68 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 278 мг [4(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): ш/ζ 471 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь 50% 50% таутомеров с: 3,84 (с, 3Н); 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,85-6,95 (м, 2Н); 7,05 (д, 1=2,5 Гц, 0,5Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,30 (д, 1=2,5 Гц, 0,5Н); 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,44-7,53 (м, 2,5Н); 7,59-7,67 (м, 4,5Н); 7,74 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,75 (с, 0,5Н); 12,8 (с, 0,5Н).
Пример 229. Синтез [4-(5-гидрокси-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В одногорлой колбе емкостью 5 мл, 2 мг триметилоксорения растворяют в 1 мл диметилформамида. Добавляют 147 мкл 30%-ного пероксида водорода и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. К полученному раствору желтого цвета по каплям добавляют раствор 160 мг [4-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 92, в 1 мл диметилформамида. После перемешивания в течение одного ч при комнатной температуре степень конверсии достигает 50% и более не изменяется. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводит к маслу оранжевого цвета, которое очищают флэшхроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиент СН2С12/МеОН: от 100:0 до 70:30). Получают 83 мг [4-(5-гидрокси-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е8Н): ιη/ζ=459 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМС0-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (м уш., 1Н); 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,48 (т, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,63 (м, 2Н); 7,68 (м, 2Н); 7,79 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=2,0 и 7,0 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,70 (муш.,
- 79 019027
1Н); 9,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,9 (м уш., 1Н); 13,5 (м очень уш., 1Н).
Пример 230. Синтез [4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 1Нлирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона 1 г 4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9-она, полученного на стадии 2 примера 228, растворяют в 15 мл дихлорметана, охлаждают до температуры 0°С и добавляют 7,7 мл трибромида бора в виде 1 М раствора в дихлорметане. После перемешивания в течение 20 ч реакционную среду выливают в воду, нерастворимую часть отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, затем высушивают. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 360 мг 4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=312 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь таутомеров 70%-30% с: 6,77 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 6,90 (с уш., 0,7Н); 7,07 (с уш., 0,3Н); 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,45-7,61 (м скрытый, 1Н); 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,75 (м скрытый, 0,3Н); 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,82 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,85 (м уш. частично скрытый, 0,7Н); 9,10 (с уш., 0,3Н); 9,32 (с уш., 0,7Н); 12,65 (с уш., 0,7Н ); 12,75 (с уш., 0,3Н).
Стадия 2.
Следуют методике примера 5, но исходя из 360 мг 4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 240 мг гидроксиламингидрохлорида и 470 мг ацетата натрия в 18 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, затем толуолом, доводят досуха. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 358 мг 4-(5гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка каштанового цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=327 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 216. В колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона 355 мг эквимолекулярной смеси 4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученной на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 2,5 мл этанола, 2,5 мл воды и 2,5 мл уксусной кислоты, при комнатной температуре добавляют в три порции 283 мг цинка, при перемешивании в течение примерно от одного до двух часов между каждым добавлением. Добавляют целит и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 232 мг 4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-амина в виде порошка нечистого белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=313 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 14, но исходя из 230 мг 4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Я,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 131 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 155 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС.Ч) и 49 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 220 мг [4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=457 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь таутомеров 70%-30% с: 6,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,75 (д уш., 1=9,0 Гц, 0,7Н); 6,80 (д уш., 1=9,0 Гц, 0,3Н); 6,90 (м уш. частично скрытый, 0,7Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,07 (м уш., 0,3Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (м уш. частично скрытый, 0,7Н); 7,44 (м уш. частично скрытый, 0,3Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=8,0 Гц, 0,6Н); 7,58-7,66 (м, 3Н); 7,72 (д уш., 1=8,0 Гц, 1,4Н);
8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,05 (м уш., 0,3Н); 9,26 (м уш. частично скрытый, 0,7Н); 9,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,5 (с уш., 0,7Н); 12,6 (с уш., 0,3Н).
Пример 231. Синтез [4-(5-метиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил] амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 208, но исходя из 200 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Я,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно при
- 80 019027 меру 206, 55 мг метиламингидрохлорида, 321 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (РУБОР), 83 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и 272 мкл Ν,Νдиизопропилэтиламина (ОГРЕА) в 2 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду, отфильтровывают под вакуумом осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 129 мг [4-(5метиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: массспектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=498 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-16, δ в м.д.): 2,84 (д, 1=5,0 Гц, 3Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,57-7,77 (м, 5Н); 7,77 (д, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,82 (д уш., Σ=8,0 Гц, 1Н); 8,21 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,46 (кв уш., 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,2 (м уш., 1Н).
Пример 232. Синтез [4-(5-диметиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил] амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 208, но исходя из 200 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 206, 67 мг диметиламингидрохлорида, 321 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (РУБОР), 83 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и 272 мкл Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ПЕРЕА) в 2,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду, отфильтровывают под вакуумом осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 126 мг [4-(5диметиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 220°С.
Масс-спектр (ЕЮ): ιη/ζ=512 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-16, δ в м.д.): 3,03 (с, 3Н); 3,04 (с, 3Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,20-7,35 (м, 3Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,56-7,67 (м, 4Н); 7,68 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,77-7,82 (м, 2Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (муш., 1Н); 13,15 (м уш., 1Н).
Пример 233. Синтез [4-(5-(2-диметиламиноэтил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В колбе емкостью 10 мл, 200 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 206, растворяют в 2,5 мл диметилформамида, затем добавляют последовательно 100 мкл Ν,Ν-диметилэтилендиамина, 79 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС!) и 28 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), после чего перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду, отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 103 мг [4-(5-(2-диметиламиноэтил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (БС/М8/Е8+/-): ιη/ζ=555 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-16, δ в м.д.): 2,21 (с, 6Н); 2,45 (т, Σ=6,5 Гц, 2Н); 3,41 (φ Σ=6,5 Гц, 2Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, Σ=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,437,86 (м, 2Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,69 (д уш., Σ=8,0 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,82 (д уш., Σ=8,0 Гц, 1Н); 8,20 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,42 (т уш., Σ=6,5 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,2 (м уш., 1Н).
Пример 234. Синтез [4-(4,5,6,7-тетрафтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 16,7 мл метанола, 22,98 мл триэтиламина и 20 г хлорангидрида 9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты в 750 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре добавляют 150 мл воды. Органическую фазу декантируют,
- 81 019027 промывают водой, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 18 г метилового эфира флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): т//=238 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 5, но исходя из 20 г метилового эфира 9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, 17,5 г гидроксиламингидрохлорида и 34,45 г ацетата натрия в 350 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении реакционную среду обрабатывают с помощью 1000 мл этилацетата, промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После обработки диизопропиловым эфиром, таким образом, получают 22 г 4-(метоксикарбонил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 3.
Следуют методике примера 6, но исходя из 22 г 4-(метоксикарбонил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, и 5 г никеля Ренея в 900 мл этанола и 900 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 6 ч при температуре 60°С при начальном давлении водорода один бар. После отфильтровывания катализатора, концентрирования при пониженном давлении и обработки диизопропиловым эфиром получают 20 г метилового эфира 9(К,8)-амино-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества зеленого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.
Стадия 4.
Следуют методике примера 14, но исходя из 10 г метилового эфира 9(К,8)-амино-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, 6,44 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 8,37 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΟί,Ί) и 5,9 г 1гидроксибензотриазола (НОВТ), в 150 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают 12,4 г метилового эфира 9(К,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8+/-): т//=383 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 3,99 (с, 3Н); 6,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,88 (м уш., 1Н); 7,38-7,49 (м, 4Н); 7,62 (м, 2Н); 7,78 (м, 2Н); 8,14 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н).
Стадия 5.
В трехгорлой колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона доводят до температуры кипения с обратным холодильником суспензию 1 г метилового эфира 9 (К,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл безводного тетрагидрофурана, затем добавляют по каплям 7,825 мл 20%-ного раствора диизопропилалюминийгидрида (ОГВАБ-Н) в толуоле. После перемешивания в течение 15 мин при температуре кипения с обратным холодильником снова добавляют 2,6 мл предыдущего раствора ОГВАБ-Н и выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду приливают по каплям к 25 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония, затем экстрагируют 3 раза по 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (97,5:2,5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 200 мг 9(К,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-метанола в виде твердого вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8+/-): т/ζ 355 (М+).
Стадия 6.
В трехгорлой колбе емкостью 100 мл к раствору 500 мг 9(К,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-метанола, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл диметилформамида добавляют 440 мг 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ы-оксида (ТЕМРО) и 278,6 мг хлорида двухвалентного железа и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре при медленном барботировании воздуха в реакционную среду. Затем добавляют дополнительные 220 мг ТЕМРО и 139,8 мг хлорида двухвалентного железа и выдерживают при перемешивании в течение 20 ч, к тому же при барботаже воздуха. После разбавления с помощью 50 мл воды значение рН доводят до 2 путем добавления 5 М водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 380 мг [4-формил9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества
- 82 019027 светло-коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Б8+/-): т/х=353 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,89 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,44 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,45-7,53 (м, 2Н); 7,56-7,70 (м, 3Н); 7,89 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=7,5 Гц, 1Н);
8,29 (д уш., 1=5,0 Гц, 1Н); 8,61 (м, 1Н); 9,23 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 10,6 (с, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н).
Стадия 7.
В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона перемешивают в течение 20 ч и при комнатной температуре суспензию 100 мг [4-формил-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, 51 мг 1,2-диамино-3,4,5,6-тетрафторбензола и
2.35 мг хлорида трехвалентного железа в 6 мл метанола и 2 мл диметилформамида. После удаления растворителя при пониженном давлении реакционную среду обрабатывают смесью воды и дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 15 мг [4-(4,5,6,7-тетрафтор-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка коричневого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Б8+/-): т/х=513 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (м уш., 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,51 (м уш. частично скрытый, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,70 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 14,2 (м уш., 1Н).
Пример 235. Синтез [4-(5-(3-метоксипропил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 233, но исходя из 200 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 206, 84 мкл 3-метоксипропиламина, 79 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 28 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 2,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду, отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 153 мг [4-(5-(3-метоксипропил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 234-236°С. Массспектр (ЬС/М8/Б8+/-): т/х=556 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,81 (м, 2Н); 3,26 (с, 3Н); 3,36 (кв, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,42 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,23 (м уш. частично скрытый, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,40-7,90 (м скрытый, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,83 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,15 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,51 (т уш., 1=6,5 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,2 (м уш., 1Н).
Пример 236. Синтез 4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 233, но исходя из 200 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 206, 50 мкл 1-метилпиперазина, 79 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 28 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 2,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 129 мг 4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (ЬС/М8/Б8+/-): т/ζ 567 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 2,22 (с, 3Н); 2,36 (м уш., 4Н); 3,56 (м уш., 4Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (м уш., частично скрытый, 1Н);
7.35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57-7,83 (м, 5Н); 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,15 (м уш., 1Н).
- 83 019027
Пример 237. Синтез [4-(6-диметилсульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В микроволновом аппарате (Вю1аде) нагревают в течение 1 ч при температуре 220°С 20 мг [4формил-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного на стадии 6 примера 234, и 13,4 мг 4-ЫХ-диметилсульфонамидобензол-1,2-диамина в 1,5 мл нитробензола. После возврата к комнатной температуре добавляют 2 мл воды и экстрагируют 3 раза по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы концентрируют досуха при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам). Получают, таким образом, 2 мг [4-(6-диметилсульфамоил-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка янтарного цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (^/Μ8): ιη/ζ=549 (Μ+).
Пример 238. Синтез [(4-(5-(пирролидин-1-ил)карбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)ил]амида 1Н-пирроло [2, 3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуют методике примера 233, но исходя из 143 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 206, 27 мкл пирролидина, 56 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟ) и 20 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 1,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 89,5 мг [(4-(5-(пирролидин-1-ил)карбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Н,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. масс-спектр (^/Μ8/Ξ8+/-): ιη/ζ=538 (Μ+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,88 (м уш., 4Н); 3,52 (т уш., 1=6,5 Гц, 4Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,47 (м частично скрытый, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,58-7,95 (м, 5Н); 7,68 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,1 (м уш., 1Н).
Примеры 239 и 240.
Разделение энантиомеров метилового эфира 2-{9(Н,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил) амино] -9Н-флуорен-4-ил} -1 Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 153, исходя из 200 мг метилового эфира 2-{9(Н,8)-[(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 205, но используя колонку с хиральной фазой типа Р1гк1е \У11е1к 01 88, элюируя смесью 50% н-гептан-50% этанол-0,1% ТФУК и детектируя элюированные продукты путем УФспектроскопии при длине волны 254 нм, получают, рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении первые элюированные фракции, 63,4 мг правовращающего энантиомера метилового эфира 2{9(Н,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие:
αϋ 20= + 168, 8°±2,2° (с=0,5; ДМСО).
Рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении вторые элюированные фракции, получают 78,9 мг левовращающего энантиомера метилового эфира 2-{9(Н,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, содержащего примерно 1% правовращающего энантиомера, в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие:
αϋ 20 = -155, 75°±2, 1° (с=0,5; ДМСО).
Пример 241. Синтез {{4-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Нфлуорен-9(Н,8)-ил}}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В колбе емкостью 50 мл, в атмосфере аргона, 1 г 4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного как на стадии 2 примера 205, растворяют в 15 мл метанола, затем добавляют 5,9 мл 1,2 М водного раствора гидроксида лития и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Доводят досуха при пониженном давлении, добавляют воду, охлаждают до температуры 10°С, затем подкисляют до рН 4-5 с помощью 1 М раствора соляной кислоты. Сырое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, затем высушивают. Полученное твердое вещество подвергают обработке диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и промывают. Получают, таким образом, 919 мг 4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, харак
- 84 019027 теристики которого следующие: масс-спектр (ЪС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=340 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 234, но исходя из 380 мг 4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 140 мг №(2-аминоэтил)пирролидина, 214 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΌΟ) и 75 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 4 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После обработки сырого продукта диизопропиловым эфиром, отфильтровывания и промывки, получают, таким образом, 472 мг 4-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Нфлуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): ιη/ζ=436 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 380 мг 4-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил]1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 225 мг гидроксиламингидрохлорида и 4 42 мг ацетата натрия в 6 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и промывают. Получают, таким образом, 303 мг 4-{5-[2-(пирролидин-1ил)этиламинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде порошка нечистого белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ьС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=451 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 216. В колбе емкостью 20 мл, в атмосфере аргона, 303 мг 4-{5-[2(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-он-оксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 1,5 мл этанола, 1,5 мл воды и 1,5 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. Добавляют в три порции 175 мг цинка, при перемешивании в течение примерно от одного до двух часов между каждым добавлением. Добавляют целит и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 257 мг 4-{5-[2-(пирролидин-1ил)этиламинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде твердого вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЮ): ιη/ζ=437 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 257 мг 4-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил]1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 95 мг 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 112 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕОО) и 40 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 2,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 196 мг {{4-{5-[2(пирролидин-1 -ил)этиламинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил} -9Н-флуорен-9(К, 8)-ил} }амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): ιη/ζ=581 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,69 (м, 4Н); 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,31 (м скрытый, 4Н); 3,43 (м, 2Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,50-7,89 (м, 4Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,78 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,83 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,19 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,47 (т уш., 1=6,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,2 (м уш., 1Н).
Пример 242. Синтез {4-[5-фтор-6-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Нфлуорен-9 (К,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,86 г 4-фтор-5-(4-метилпергидро1,4-диазепин-1-ил)бензол-1,2-диамина, который может быть получен согласно I. Не1. Сйет., 42(1), 67-71 (2005), 2,81 мл триэтиламина и 2,427 г хлор-ангидрида 9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты в 50 мл дихлорметана, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 950 мг [2-амино-5-фтор-4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)фенил]амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=444 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч суспензию 950 мг [2-амино-5-фтор-4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1
- 85 019027 ил)фенил]амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, иолученного на иредыдущей стадии, в 15 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха ири иониженном давлении. После очистки иутем обработки диизоироииловым эфиром, иолучают, таким образом, 950 мг 4-[5-фтор-6-(4-метилиергидро1,4-диазеиин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-она в виде иорошка оранжевого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ЬС/М8): т/ζ 426 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике иримера 5, но исходя из 950 мг 4-[5-фтор-6-(4-метилиергидро-1,4-диазеиин-1-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-она, иолученного на иредыдущей стадии, 464 мг гидроксиламингидрохлорида и 914 мг ацетата натрия в 45 мл этанола, ири иеремешивании в течение 20 ч ири комнатной темиературе. После удаления растворителя ири иониженном давлении остаток иоследовательно обрабатывают водой, отфильтровывают, иромывают водой, обрабатывают диизоироииловым эфиром и снова растворяют в толуоле. После концентрирования досуха ири иониженном давлении иолучают, таким образом, 950 мг 4[5-фтор-6-(4-метилиергидро-1,4-диазеиин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме иорошка коричневого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии. Масс-сиектр (ЬС/М8): ιη/ζ=441 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике иримера 6, исходя из 950 мг 4-[5-фтор-6-(4-метилиергидро-1,4-диазеиин-1-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), иолученного на иредыдущей стадии, и 135 мг никеля Ренея в 20 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 16 ч ири темиературе 60°С ири начальном давлении водорода 1 бар. После отфильтровывания катализатора, концентрирования досуха ири иониженном давлении, затем очистки иутем обработки диизоироииловым эфиром, иолучают, таким образом, 700 мг 4-[5-фтор-6-(4-метилиергидро-1,4-диазеиин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Нфлуорен-9(К,8)-иламина в виде иорошка оранжевого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии. Масс-сиектр (ЬС/М8): ιη/ζ=427 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике иримера 14, но исходя из 7 00 мг 4-[5-фтор-6-(4-метилиергидро-1,4-диазеиин-1ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-иламина, иолученного на иредыдущей стадии, 162 мг 1Ниирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты, 211 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламиноироиил)-3этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 148 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 7 мл диметилформамида, ири иеремешивании в течение 20 ч ири комнатной темиературе. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 ио объемам), затем обработки метанолом, иолучают, таким образом, 255 мг {4-[5-фтор-6-(4-метилиергидро-1,4диазеиин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты в виде иорошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-сиектр (^^8^8/+/-): ιη/ζ=571 (М+).
Ή-ЯМР-сиектр (300 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 1,96 (м, 2Н); 2,32 (с, 3Н); 2,63 (м, 2Н); 2,73 (м, 2Н);
3,36 (т уш., 1=5,5 Гц, 4Н); 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,90 (д уш., 1=3,5 Гц, 1Н); 7,05 (м уш., 1Н); 7,20-7,80 (м скрытый, 1Н); 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57-7,68 (м, 4Н); 7,72 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,7 (м уш., 1Н).
Примеры 243 и 244. Синтез 2-бром-5-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-она и 2,7дибром-5-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-она.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 100 мл, снабженной механическим иеремешиванием, иеремешивают 4,48 мг 9-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде сусиензии в 40 мл трифторуксусной кислоты и 12 мл концентрированной серной кислоты. К этой реакционной смеси темного цвета добавляют 5,33 г Νбромсукцинимида в течение иериода времени 9 ч. За стеиенью конверсии исходного иродукта следят с иомощью ЬС/М8 и реакцию ирекращают, когда она достигает 75%. Выиавший осадок желтого цвета отфильтровывают ири исиользовании стеклянного фильтра, иромывают 3 раза ио 20 мл трифторуксусной кислоты и 6 раз ио 50 мл воды, иосле чего высушивают в сушильном шкафу ири темиературе 50°С в высоком вакууме. Получают 6,6 г иорошка желтого цвета, образованного смесью в соотношении 55:45 2бром-9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты и 2,7-дибром-9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты, исиользуемой такой, какая есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В колбе емкостью 10 мл сусиендируют 150 мг смеси, иолученной на стадии 1, в 2 мл дихлорметана с добавленными 50 мкл диметилформамида. Добавляют 70 мг оксалилхлорида и реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 30 мин. После разбавления с иомощью 10 мл дихлорметана иолученный раствор добавляют ио каилям, в течение 20 мин и в атмосфере аргона, к сусиензии 61 мг 3,4-диаминоииридина и 102 мг триэтиламина в 2 мл дихлорметана. Выиавший осадок отфильтровывают и иромывают 3 раза ио 20 мл дихлорметана, иолучая 110 мг смеси в соотношении 65:35 (3аминоииридин-4-ил)амида 7-бром-9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты и (3-аминоииридин-4
- 86 019027 ил)амида 2,7-дибром-9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета.
Стадия 3.
Суспензию 80 мг смеси, полученной на стадии 2, в 2 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. К реакционной среде добавляют 30 мл воды, затем доводят до рН 9 путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия. Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают 3 раза по 20 мл воды и высушивают в сушильном шкафу в вакууме при температуре 50°С в течение 4 ч. Полученный порошок желтого цвета очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смесей дихлорметана и метанола (от 100:0 до 90:10 по объемам), получая: 29 мг 2бром-5-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-она (пример 243) в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΕΙ): ιη/ζ=376 (М+);
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 7,62 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,69 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н); 7,72 (дд частично скрытый, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,79-7,86 (м, 3Н); 7,95 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 8,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 9,05 (с уш., 1Н); 13,5 (м очень уш., 1Н);
и 14 мг 2,7-дибром-5-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-она (пример 244) в виде порошка желтого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΕΙ): ιη/ζ=454 (М+).
Пример 245. Синтез [4-(6-диметиламино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В одногорлую колбу емкостью 20 мл вводят последовательно в атмосфере аргона 23 мг Ν4,Ν4диметилбензол-1,2,4-триамина, который может быть получен путем каталитического гидрирования №,№-диметил-2-нитробензол-1,4-диамина в присутствии 10%-ного палладия-на-угле при начальном давлении водорода 5 бар при температуре 20°С, 53 мг (4-формил-9Н-флуорен-9(К,8)-амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного как на стадии 6 примера 234, и 24 мг хлорида трехвалентного железа и 2 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 3 ч при температуре 20°С, раствор концентрируют при пониженном давлении, затем полученный остаток обрабатывают с помощью 4 мл воды. После отфильтровывания под вакуумом полученной нерастворимой части при использовании пористой пластинки, промывки с помощью 2 мл этилацетата и высушивания на воздухе, получают, таким образом, 41 мг [4-(6-диметиламино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка фиолетового цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΕΙ): ιη/ζ=487 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 3,08 (с уш., 6Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,89 (м уш., 1Н); 6,95-7,34 (м уш., 3Н); 7,31 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,41 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,60 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,31 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,9 (м уш., 1Н); 14,8 (м уш., 1Н).
Пример 246. Синтез {4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,06 г 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2диамина, 2,85 мл триэтил-амина и 2,43 г хлорангидрида 9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты в 50 мл дихлорметана, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), затем обработки ди-изопропиловым эфиром получают, таким образом, 4 г [2-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: массспектр (ЬС/М8/В8/+/-): ιη/ζ=412 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона, кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч суспензию 4 г [2-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 9-оксо-9Нфлуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 64 мл уксусной кислоты. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 2,5 г 4-[6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-она в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): т/ζ 394 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 2,5 г 4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]-9Н-флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 1,32 г гидроксиламингидрохлорида и 2,6 г ацетата натрия в 130 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,5 г 4-[6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка коричневого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики котрого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=409 (М+).
- 87 019027
Стадия 4.
Следуют методике примера 6, но исходя из 1,5 г 4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ), полученного на предыдущей стадии, и 229 мг никеля Ренея в 35 мл этанола и 35 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 48 ч при температуре 60°С при начальном давлении водорода один бар. После отфильтровывания катализатора, концентрирования досуха при пониженном давлении и очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,3 г 4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-иламина в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): η/ζ=427 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 416 мг 4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, 162 мг 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 211 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС'Ч) и 148 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 7 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (97,5:2,5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 250 мг {4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил}амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): η/ζ=539 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь таутомеров 50%-50% с: 2,25 (с, 3Н); 2,51 (м частично скрытый, 4Н); 3,15 (м, 4Н); 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,93-7,10 (муш., 1,5Н); 7,15-7,70 (м уш. частично скрытый, 1,5 Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,49 (т частично скрытый, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57-7,64 (м, 3Н); 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,6 (м уш., 0,5Н); 12,65 (м уш., 0,5Н).
Пример 247. [[6-(Метил-4(5)(В,8)-имидазолин-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)ил]амид 1Н-пирроло-[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты.
При комнатной температуре и в атмосфере арргона перемешивают смесь из 94 мг (4-формил-9Нфлуорен-9(В,8)-ил)амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного как на стадии 6 примера 234,60 мг гидрохлорида 2-(3,4-диаминофенил)-4(5)(В,8)-метил-2-имидазолина, который может быть получен согласно патенту ФРГ 2804835, и 43 мг трихлорида железа в 3 мл безводного ДМФА. Спустя 50 ч реакционную смесь выпаривают досуха и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (10:90 по объемам). Получают, таким образом, 105 мг [[6-(метил-4(5)(В,8)-имидазолин-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, в виде пенообразного вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: ТСХ (81О2) ВГ=0,3 (метанол-дихлорметан, 20:80 по объемам).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,41 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); 3,62 (дд, 1=8,0 и 11,0 Гц, 1Н); 4,16 (т, 1=11,0 Гц, 1Н); 4,50 (м, 1Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,90 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,43-7,68 (м скрытый, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,607,66 (м, 2Н); 7,72 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,85-7,98 (м уш., 2Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,46 (м уш., 1Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 10,6 (м уш., 2Н); 11,9 (м уш., 1Н); 13,6 (м уш., 1Н).
Пример 248. Синтез {{4-{5-[(3-диметиламинопропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Нфлуорен-9(В,8)-ил}}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 233, но исходя из 400 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на стадии 1 примера 241, 220 мкл ^№диметил-1,3-диаминопропана, 225 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС!) и 79 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 4 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 273 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8+/-): η/ζ=424 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 5, но исходя из 273 мг 4-[5-(3-диметиламинопропиламинокарбонил)1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 134 мг гидроксиламингидрохлорида и 264 мг ацетата натрия в 10 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток выливают в воду, содержащую несколько мл 7н. раствора аммиака в метаноле, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и доводят досуха при пониженном давлении. Сырой продукт
- 88 019027 обрабатывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и промывают. Получают, таким образом, 229 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде порошка бледно-желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=439 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 216. В колбе емкостью 10 мл в атмосфере аргона 229 мг 4-{5-[(3диметиламинопропил)-аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 1,2 мл этанола, 1,2 мл воды и 1,2 мл уксусной кислоты. При комнатной температуре добавляют в три порции 136 мг цинка. Между каждым добавлением перемешивают в течение примерно от одного до двух часов. Добавляют целит и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 150 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил) аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде порошка нечистого белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЮ): ιη/ζ=425 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 14, но исходя из 150 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил)аминокарбонил]1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 57 мг 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 68 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ΈΟΟ) и 24 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 2,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1, затем 85:15, по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 32 мг {{4-{5[(3-диметиламинопропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}}амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=569 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,70 (м, 2Н); 2,16 (с, 6Н); 2,30 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,32 (м частично скрытый, 2Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=2,0 и 3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,42-7,88 (м скрытый, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (м уш., 1Н); 8,05-8,35 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,55 (м уш., 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,2 (м уш., 1Н).
Пример 249. Синтез {4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,69 г 4-фтор-5-(4-метилпиперазин-1ил)бензол-1,2-диамина, который может быть получен согласно Б Не!. СНет., 42(1), 67-71 (2005), 2,82 мл триэтиламина и 2,43 г хлорангидрида 9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты в 50 мл дихлорметана, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1 г [2-амино-4-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил]амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): тЛ=430 (М+).
Также получают 1 г [2-амино-5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=430 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч суспензию 1 г [2-амино-5-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 9оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты и 1 г [2-амино-4-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученных на предыдущей стадии, в 30 мл уксусной кислоты. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,9 г 4-[5-фтор6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-она, в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: массспектр (БС/М8): ιη/ζ=412 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1,9 г 4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 960 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,89 г ацетата натрия в 95 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 1,95 г 4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ^), в виде сме
- 89 019027 си в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии. Масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=427 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 6, исходя из 1,95 г 4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, и 285 мг никеля Ренея в 4 0 мл этанола и 4 0 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 16 ч при температуре 60°С при начальном давлении водорода один бар. После отфильтровывания катализатора, концентрирования досуха при пониженном давлении и очистки путем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 1,7 г 4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-иламина, в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=413 (М+).
Это соединение содержит около 50% Ν-ацетилированного аналога, который не отделяют на этой стадии.
Стадия 5. Следуют методике примера 14, но исходя из 689 мг 4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-иламина, полученного на предыдущей стадии, в виде 50%ной смеси с Ν-ацетилированным аналогом, 162 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 211 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС'Ч) и 148 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 7 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (97,5:2,5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 175 мг {4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Нфлуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=557 (М+).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 2,26 (с, 3Н); 2,54 (м частично скрытый, 4Н); 3,06 (м, 4Н); 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,10-7,80 (м скрытый, 2Н); 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,59-7,66 (м, 4Н); 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,9 (м уш., 1Н); 12,85 (м уш., 1Н).
Пример 250. Синтез №{4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен9(К,8)-ил}ацетамида.
Во время очистки флэш-хроматографией продукта со стадии 5 примера 249 выделяют побочный продукт. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 135 мг №{4-[5-фтор-6(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}ацетамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=455 (М+).
Пример 251. Синтез {{4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Нфлуорен-9(К,8)-ил}}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 233, но исходя из 500 мг [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на стадии 1 примера 241, 261 мкл 3-диметиламинопропанола, 280 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭСТ), 50 мг Ν, Ν-диметиламинопиридина (ОМАР), в смеси из 4 мл дихлорметана, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1 по объемам), затем дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам), получают, таким образом, 582 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-она в виде смолообразного вещества желтого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=425 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 5, но исходя из 582 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 283 мг гидроксиламингидрохлорида и 561 мг ацетата натрия в 30 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 468 мг 4-{5-[(3диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=440 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 216. В колбе емкостью 20 мл в атмосфере аргона 468 мг 4-{5-[(3диметиламинопропил)-карбонилокси] -1Н-бензимидазол-2-ил} -9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 2,5 мл этанола, 2,5 мл воды и 2,5 мл уксусной кислоты, при комнатной температуре. Добавляют в три порции 278 мг цинка. Между каждым добавлением перемешивают в течение примерно от одного до двух часов. Добавляют целит 54 5 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (4063 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1 по объемам), затем обра
- 90 019027 ботки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 327 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(Е,8)-амина в виде твердого вещества нечистого белого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М§/Е8/+/-): т/х=426 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 14, но исходя из 327 мг 4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(Е,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 124 мг 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 147 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ΞΌΟ) и 52 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 3,5 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 258 мг {{4-{5[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил}}амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): т/х=570 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,90 (м, 2Н); 2,17 (с, 6Н); 2,39 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 4,35 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (м уш., 1Н); 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57-7,64 (м, 3Н); 7,70 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,75 (м уш., 1Н); 7,78 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,28 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,3 (м уш., 1Н).
Пример 252. Синтез [4-(6-нитро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В одногорлую колбу емкостью 20 мл вводят последовательно в атмосфере аргона 23 мг 4-нитробензол-1,2-диамина, 53 мг (4-формил-9Н-флуорен-9-ил)амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного как на стадии 6 примера 234, 24 мг хлорида трехвалентного железа и 2 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 16 ч при температуре 20°С раствор концентрируют при пониженном давлении, затем полученный остаток обрабатывают с помощью 5 мл воды. После отфильтровывания под вакуумом полученной нерастворимой части при использовании пористой пластинки, промывки 4 раза по 2 мл воды и высушивания при температуре 40°С при пониженном давлении, получают 72 мг [4-(6-нитро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-карбоновой кислоты в виде порошка фиолетового цвета, характеристики которого следующие: массспектр (ИЦ т/х=486 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь ротамеров в соотношении 70%-30% с: 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (с уш., 1Н); 7,00-8,00 (м уш. скрытый, 1Н); 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,56 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,58 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н); 7,63 (м, 2Н); 7,72 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,22 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,45 (м уш., 0,3Н); 8,68 (м уш., 0,7Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,86 (м уш., 1Н); 13,7 (м уш., 1Н).
Пример 253. Синтез [4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(Е,8)-ил]амида 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 5 г 1,2-диамино-4-метилбензола, 12 мл триэтиламина и 10 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты в 300 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре, реакционную смесь промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). Получают, таким образом, 11,5 г (2-амино-4-метилфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты в виде твердого вещества оранжевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ т/х=328 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 500 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 110°С в течение 6 ч раствор 11,5 г (2-амино-4-метилфенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 300 мл уксусной кислоты. После охлаждения, доводят досуха при пониженном давлении. Полученное сырое твердое вещество очищают флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (99:1 по объемам). Получают, таким образом, 5,3 г 4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ т/х=310 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1 г 4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9она, полученного на предыдущей стадии, 672 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,3 г ацетата натрия в 45 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток последовательно обрабатывают водой, отфильтровывают и про
- 91 019027 мывают диизопропиловым эфиром. Получают, таким образом, 1 г (95%) 4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме твердого вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЦ ιη/ζ=325 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 6. В автоклаве емкостью 100 мл, 1 г 4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9-оноксима (ΖΈ), полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 40 мл этанола и 40 мл тетрагидрофурана, добавляют на шпателе активированный согласно Ренею никель, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и автоклав нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 142 мл. После отфильтровывания катализатора на целите фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают петролейным эфиром и отфильтровывают. Получают, таким образом, 720 мг 4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-амина в виде твердого вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=311 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 14, но исходя из 370 мг 4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 162 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты, 210 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΟί,Ί) и 148 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 7 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полностью удаляют диметилформамид, добавляют воду и отфильтровывают под вакуумом выпавший осадок, который затем промывают водой, потом 10%-ным водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, водой. Полученное сырое твердое вещество высушивают, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). Получают, таким образом, 290 мг [4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=455 (М+).
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь 50%50% ротамеров с: 2,47-2,51 (с уш., 3 Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=1,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,10 (м, 1Н); 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,30-7,37 (м, 2Н); 7,43-7,67 (м, 7Н); 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,7 (м уш., 0,5Н); 12, 8 (м уш., 0,5Н).
Пример 254. Синтез 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9-она.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 100 мл, снабженной механическим перемешиванием, перемешивают 4,48 г 9Н-флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты в виде суспензии в 40 мл трифторуксусной кислоты и 12 мл концентрированной серной кислоты. К этой реакционной смеси темного цвета добавляют 5,33 г Νбромсукцинимида в течение периода времени 9 ч. Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают при использовании стеклянного фильтра, промывают 3 раза по 20 мл трифторуксусной кислоты и 6 раз по 50 мл воды, после чего высушивают в сушильном шкафу при температуре 50°С в высоком вакууме. Получают 6,6 г порошка желтого цвета, образованного смесью в соотношении 55:45 2-бром-9-оксо-9Нфлуорен-4-карбоновой кислоты и 2,7-дибром-9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, используемой такой, какая есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
В колбе емкостью 250 мл перемешивают 3,80 г смеси, полученной на стадии 1, в 100 мл дихлорметана с добавленным 1 мл диметилформамида. Добавляют 1,93 г оксалилхлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор желтого цвета добавляют по каплям, в течение 20 мин и в атмосфере аргона, к раствору 1,78 г ортофенилендиамина и 3,12 г триэтиламина в 100 мл дихлорметана. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают 2 раза по 50 мл дихлорметана и 50 мл воды, получая после высушивания при температуре 50°С в вакуумном сушильном шкафу 4,90 г смеси в соотношении 60:40 2-аминобензоиламида 7-бром-9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты и 2-аминобензоиламида 2,7-дибром-9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 3.
Суспензию 4,30 г смеси, полученной на стадии 2, в 200 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Выпаривание уксусной кислоты при пониженном давлении приводит к пастообразному веществу желтого цвета, которое обрабатывают с помощью 250 мл воды. Значение рН отстоявшейся жидкости доводят до 9 путем добавления 5н. водного раствора гидроксида натрия. Полученный осадок желтого цвета отфильтровывают на стеклянном фильтре, промывают водой и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С. После перекристаллизации из 100 мл диметилформамида, выделяя продукт путем отфильтровывания при температуре 80°С, получают, таким образом, 1,57 г 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9-она, в виде кристаллов желтого цвета, характеристики которых следующие: масс-спектр (Е0 : т/ζ = 375 (М+).
- 92 019027
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 7,30 (м, 2Н); 7,61 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,69 (м, 2Н); 7,73 (дд, 1=2,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,81 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,92 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 13,0 (м уш., 1Н).
Пример 255. Синтез {{4-{5-[(3-гидроксипропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Нфлуорен-9(К,8)-ил}}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В колбе емкостью 30 мл в атмосфере аргона 300 мг [4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 205, растворяют в 5 мл 3-аминопропанола, затем нагревают при температуре 170°С в течение 2 ч 30 мин. Реакционную среду выливают в воду, содержащую несколько мл 7н. раствора аммиака в метаноле, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу затем промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и доводят досуха при пониженном давлении. Полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 38 мг {{4-{5-[(3-гидроксипропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен9(К,8)-ил}}амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): т/ζ 542 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 1,73 (м, 2Н); 3,38 (кв, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,50 (м, 2Н); 4,49 (т, 1=5,5 Гц, 1Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=1,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,49-7,71 (м скрытый, 1Н); 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,62 (м, 3Н); 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,78 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,82 (м уш., 1Н); 8,00-8,39 (м уш., 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,48 (т уш., 1=6,5 Гц, 1Н); 9,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 13,15 (м уш.,1Н).
Пример 256. Синтез {4-[5-аминометил-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Нпирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
В автоклаве емкостью 67 мл, 425 мг [4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил] амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 216, растворяют в смеси из 15 мл этанола и 15 мл тетрагидрофурана, добавляют на шпателе активированный согласно Ренею никель, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и актоклав нагревают в течение 10 ч при температуре 60°С. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 69 мл. После отфильтровывания катализатора на целите фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученное сырое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам). После обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 220 мг {4-[5-аминометил-1Н-бензимидазол-2-ил]9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = >260°С. Масс-спектр (БС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=470 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-й6, δ в м.д.): 3,93 (с уш., 2Н); 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=1,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (м скрытый, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,42-7,57 (м скрытый, 1Н); 7,47 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,58-7,78 (м, 4Н); 7,70-7,81 (м, 2Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12, 85 (м уш., 1Н).
Примеры 257 и 258. Разделение энантиомеров {4-[5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9 (К,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 153, исходя из 422 мг {4-[5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 216, но используя колонку с хиральной фазой типа СЫга1се1 01, 20 мкм, длиной 25 см и диаметром 5 см, элюируя с помощью сверхкритической подвижной фазы, образованной диоксидом углерода, этанолом и трифторуксусной кислотой (75:25:0,1), с расходом 150 мл/мин, и под давлением 124 бар, и детектируя элюированные продукты путем УФ-спектроскопии при длине волны 254 нм, получают, рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении первые элюированные фракции, 205 мг правовращающего энантиомера {4-[5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: αϋ 20 =+157°±2,3° (с=0,468; ДМСО).
Рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении вторые элюированные фракции, получают 206 мг левовращающего энантиомера {4-[5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}-амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, содержащего примерно 1,2% правовращающего энантиомера, в виде аморфного твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: αϋ 20=-156,7ο±2,2° (с=0,56; ДМСО).
Пример 259. Синтез [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В трехгорлую колбу емкостью 1 л вводят, при перемешивании, 11,8 г 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пи
- 93 019027 римидина и 137 мл толуола, затем 16,11 г 4-метилбензолсульфонилхлорида, 5,2 г тетра-н-бутиламмонийгидросульфата, потом приливают по каплям 275 мл водного раствора, содержащего 30,7 г гидроксида натрия. После выдерживания в течение 30 мин при комнаной температуре добавляют 200 мл этилацетата и 200 мл воды. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получают 22,6 г 4-хлор-7-(4-метилбензолсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т/х=307 (М+).
Стадия 2.
В автоклав вводят последовательно 1 г 4-хлор-7-(4-метилбензолсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, полученного на предыдущей стадии, 0,18 г 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцена, 0,073 г ацетата палладия-(П), 0,53 г ацетата натрия и 20 мл этанола. Перемешивают в течение 24 ч при температуре 100°С при давлении монооксида углерода 20 бар. После выпаривания растворителя и флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (95:5 по объемам), получают 0,78 г этилового эфира 7-(4-метилбензолсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-карбоновой кислоты, в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): т^=345 (М+).
Стадия 3.
0,16 г этилового эфира 7-(4-метилбензолсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 10 мл тетрагидрофурана; затем, при температуре 20°С и в течение 20 мин, приливают 1,38 мл 1 М раствора тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После выдерживания в течение 2 ч при температуре 20°С, реакционную среду обрабатывают с помощью 10 мл воды и 20 мл этилацетата. После декантации органической фазы, промывки водой, высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении, получают 70 мг этилового эфира 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕЛ): ιιι/ζ=191 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,40 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 4,44 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н); 6,89 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 12,5 (м уш., 1Н).
Стадия 4.
В трехгорлой колбе емкостью 100 мл, 100 мг 4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-иламина, полученного как в примере 6, и 64 мг этилового эфира 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 10 мл тетрагидрофурана; затем приливают по каплям 6 мл 2,0 М раствора триметилалюминия в толуоле и перемешивают при температуре 20°С в течение 5 ч. Реакционную среду обрабатывают с помощью 50 мл воды и 50 мл этилацетата. После декантации органической фазы, промывки водой, высушивания над сульфатом магния и концентрирования при температуре 30°С при пониженном давлении получают 133 мг остатка, который суспендируют в 5 мл этилацетата. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают 2 раза по 2 мл этилацетата и высушивают; получают, таким образом, 93 мг [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен9(К,8)-ил]амида 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде сероватого порошка, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 260°С. Масс-спектр (ЕЛ): ιιι/ζ=443 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 6,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,10 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,51 (м скрытый, 1Н); 7,56 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (м скрытый, 1Н); 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,78 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 8,40 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 9,04 (с, 1Н); 9,51 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 12,4 (м уш., 1Н); 13,4 (муш., 1Н).
Пример 260. Синтез метилового эфира 2-{9-[^,Е)-гидроксиимино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В колбе емкостью 500 мл в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч суспензию 3 г моногидрата 4-амино-5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты в 300 мл метанола в присутствии 6 мл концентрированной 98%-ной серной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 200 мл воды, охлаждают на бане со льдом, нейтрализуют до рН 8 с помощью водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром. Получают, таким образом, 2,5 г метилового эфира 4-амино-5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): т/ζ 197 (М+).
Стадия 2.
В автоклаве 2,5 г метилового эфира 4-амино-5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 300 мл этанола и перемешивают в присутствии 179 мг 10%-ного палладия-на-угле в течение 6 ч при температуре 60°С при начальном давлении водорода один бар. После отфильтровывания катализатора, концентрирования фильтрата при пониженном давлении и обработаки
- 94 019027 диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 2,1 г метилового эфира 4,5-диаминопиридин-2карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=167 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике стадии 1 примера 1, но исходя из 2,1 г метилового эфира 4,5-диаминопиридин-2карбоновой кислоты, 3,55 мл триэтиламина и 3,05 г хлорангидрида флуорен-9-он-4-карбоновой кислоты в 50 мл дихлорметана, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 2,5 г метилового эфира 5-амино-4-[(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)карбоксамидо]-пиридин-2-карбоновой кислоты, в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=373 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч суспензию 2,5 г метилового эфира 5-амино-4-[(9-оксо-9Н-флуорен-4ил)карбоксамидо]пиридин-2-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 44 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, нейтрализуют до рН 8 путем добавления водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, обрабатывают диизопропиловым эфиром. Сырой продукт перекристаллизуют из смеси дихлорметана и метанола (7:3 по объемам). Получают 1,5 г метилового эфира 2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты, в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=355 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1,35 г метилового эфира 2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, 792 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,55 г ацетата натрия в 80 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 950 мг (95%) метилового эфира 2-{9-[^,Е)-гидроксиимино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=370 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): в случае этого соединения наблюдают смесь 50%50% изомеров Ζ и Е с: 3,92 (с, 3Н); 7,24 (м, 1Н); 7,31-7,36 (м, 1Н); 7,40 (т, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,49 (д, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,54 (т, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,60 (т, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,72 (д, 1=7,5 Гц, 0,5 Н); 7,76 (д, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,78 (д, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 7,96 (д, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 8,36 (с уш., 1Н); 8,44 (д, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 8,64 (д, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 9,11 (с уш., 1Н); 12,78 (с, 0,5Н); 12,82 (с, 0,5Н); 13,8 (м уш., 1Н).
Пример 261. [4-(6-Амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты.
В автоклав для гидрирования вводят последовательно 3 мг 10%-ного палладия-на-угле, 20 мг [4-(6нитро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-пирроло[4,5-с]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного как в примере 252, 10 мл этилового спирта. Перемешивают в течение 18 ч при температуре 15°С и при начальном давлении водорода 1 бар. После отфильтровывания катализатора, затем концентрирования досуха при пониженном давлении, получают, после высушивания в сушильном шкафу при температуре 40°С, 15 мг [4-(6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е/Ι): ιη/ζ=456 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 6,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,10 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,51 (м скрытый, 1Н); 7,56 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (м скрытый, 1Н); 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,78 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 8,40 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 9,04 (с, 1Н); 9,51 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 12,4 (м уш., 1Н); 13,4 (м уш., 1Н).
Пример 262. Синтез [5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9(В,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 5, но исходя из 1 г 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9она, полученного как в примере 254, 285 мг гидроксиламингидрохлорида и 560 мг ацетата натрия, при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч в 30 мл этанола. Порошок желтого цвета, полученный после выпаривания растворителя при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 80 мл воды, отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 мл воды и высушивают при температуре 50°С в вакуумном сушильном шкафу; получают, таким образом, 530 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9оноксима, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка нечистого белого цвета,
- 95 019027 используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 2.
500 мг 5-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ξ) суспендируют в смеси из 3,5 мл воды, 7 мл этанола и 3,5 мл уксусной кислоты. Добавляют 335 мг цинкового порошка и перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Нерастворимые остатки отфильтровывают на стеклянном фильтре и промывают этанолом. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводит к получению бесцветной пены, которую снова суспендируют в 100 мл воды. Значение рН отстоявшейся жидкости затем доводят до 9 путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия и остающийся осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 50 мл воды и 2 раза по 100 мл диизопропилового эфира. После высушивания при температуре 50°С в вакуумном сушильном шкафу, получают, таким образом, 1,08 г 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9(Я,8)-амина, в виде порошка белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 3.
Следуют методике примера 14, но исходя из 500 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен9(Я,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 237 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 280 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕБО) и 203 мг 1гидроксибензотриазола (НОВТ), в 10 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 1 ч 30 мин. После очистки флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя градиентом смеси дихлорметана и метанола (от 100:0 до 90:10 по объемам), получают, таким образом, 169 мг [5-(1Нбензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9(Я,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка нечистого белого цвета, характеристики которого следующие. Масс-спектр (Е8Ц μ/ζ=520 (М+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,40 (д , 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=1,5 и 3,5 Гц, 1Н);
7,29 (м уш., 2Н); 7,48 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,49 (м скрытый, 1Н); 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,60 (м уш., 1Н); 7,63 (т, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,72-7,80 (м, 4Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,9 (м уш., 1Н); 12,95 (м уш., 1Н).
Примеры 263 и 264. Разделение энантиомеров {4-[5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]9Н-флуорен9(Я,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 153, исходя из 2,65 г {4-[5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]9Н-флуорен9(Я,8)-ил}амида 1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 188, но используя колонку с хиральной фазой типа СЫга1се1 О1, 20 мкм, длиной 35 см и диаметром 5 см, элюируя с помощью сверхкритической подвижной фазы, образованной диоксидом углерода и метанолом (70:30), с расходом 250 мл/мин, и под давлением 120 бар, осуществляя 16 последовательных инжекций и детектируя элюированные продукты путем УФ-спектроскопии при длине волны 254 нм, получают, рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении первые элюированные фракции, 1,15 г правовращающего энантиомера {4-[5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]9Н-флуорен-9(Я,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-
b] пиридин-4-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:
αϋ 20= +146,2°±1,9° (с=0,51; метанол).
Рекуперируя и концентрируя при пониженном давлении вторые элюированные фракции, получают 1,01 г левовращающего энантиомера {4-[5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]9Н-флуорен-9(Я,8)-ил}амида 1Нпирроло-[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:
αϋ 20 = -159,3°±2,1° (с=0,48; метанол).
Пример 265. Синтез метилового эфира 2-{9(Я,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]9Н-флуорен-4-ил}-1Н-имидазо[2,3-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике примера 6, исходя из 800 мг метилового эфира 2-{9-[^,Е)-гидроксиимино]-9Нфлуорен-4-ил}-1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 260, и 135 мг никеля Ренея, в 21 мл этанола и 21 мл тетрагидрофурана, выдерживая в течение 8 ч при температуре 60°С при начальном давлении водорода 1 бар. После отфильтровывания катализатора, концентрирования фильтрата при пониженном давлении и очистки путем обработки диизопропиловым эфиром, получают, таким образом, 700 мг метилового эфира 2-(9(Я,8)-амино-9Н-флуорен-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-
c] пиридин-6-карбоновой кислоты в виде порошка оранжевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (БС/М8): ιη/ζ=356 (М+).
Стадия 2.
Следуют методике примера 14, но исходя из 700 мг метилового эфира 2-(9(Я,8)-амино-9Н-флуорен4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]-пиридин-6-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, 319 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 414 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕБО) и 292 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 14 мл диметилформамида, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на
- 96 019027 силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), и обработки диизопропиловым эфиром, получают 650 мг твердого вещества бежевого цвета, которое содержит смесь сложного метилового эфира и сложного этилового эфира ожидаемого продукта. После дополнительной хроматографии на колонке КготазП С8, 20 мкм, длиной 35 см и диаметром 8 см, элюируя смесью буферного раствора ацетата аммония (рН 4,9) и ацетонитрила (65:35), с расходом 70 мл/мин, и детектируя элюированный продукт путем УФ-спектроскопии при длине волны 254 нм, получают 87 мг метилового эфира 2-{9(Р,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Н-имидазо[2,3-Ь] пиридин-6-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8/Е8/+/-): ιη/ζ=500 (М+).
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-16, δ в м.д.): 3,88 (с, 3Н); 6,39 (д , 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (с, 1Н); 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31 (т, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,36-7,51 (м, 2Н); 7,59 (д, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,69 (д, Σ=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (д, Σ=7,5 Гц, 1Н); 8,01 (м уш., 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,94 (с, 1Н); 9,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,9 (м уш., 1Н).
Пример 266. Синтез [5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-циано-9Н-флуорен-9(Р,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Суспензию 250 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-бром-9Н-флуорен-9-она, полученного на стадии 3 примера 254, и 179 мг цианида меди в 15 мл Ν-метилпирролидинона перемешивают в запаянной трубке при температуре 220°С под воздействием микроволнового излучения в течение 50 мин. Реакционную смесь выливают на 250 мл льда. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре выпавший осадок зеленого цвета отфильтровывают, промывают 3 раза по 50 мл воды, затем высушивают при температуре 50°С в сушильном шкафу в вакууме. Таким образом полученный порошок зеленого цвета обрабатывают с помощью 50 мл диметилформамида и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Нерастворимые остатки отфильтровывают в горячем состоянии и промывают с помощью 50 мл кипящего диметилформамида. Выпаривание фильтрата приводит к получению 210 мг порошка оранжевого цвета, который обрабатывают с помощью 50 мл смеси дихлорметана и метанола (90:10 по объемам). Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Оставшийся осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 2 5 мл дихлорметана и диизопропилового эфира. Получают, таким образом, 140 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9-оксо-9Н-флуорен-2-карбонитрила в виде порошка желтого цвета, который используют без другой очистки.
Стадия 2.
Перемешивают 136 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9-оксо-9Н-флуорен-2-карбонитрила, полученного на предыдущей стадии, в виде суспензии в 3 мл Ν-метилпирролидинона, и добавляют 88 мг гидроксиламингидрохлорида и 173 мг ацетата натрия. Смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч 30 мин. Полученный раствор светло-желтого цвета выливают в 100 мл смеси воды со льдом. Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают водой, затем высушивают при температуре 50°С в сушильном шкафу в вакууме в течение 18 ч. Получают, таким образом, 83 мг порошка желтого цвета, анализ которого путем ЬС/М8 показывает присутствие примерно 30% 5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9^,Е)оксимино-9Н-флуорен-2-карбонитрила и который используют без очистки на следующей стадии.
Стадия 3.
Смесь, полученную на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 2 мл этанола, 1 мл воды и 1 мл уксусной кислоты. Добавляют 58 мг цинкового порошка и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Избыток цинка отфильтровывают при использовании целита и промывают этанолом. Выпаривание фильтрата при пониженном давлении приводит к получению порошка белого цвета, который обрабатывают с помощью 50 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл смеси дихлорметана и метанола (90:10 по объемам). Нерастворимую часть отфильтровывают и водную фазу фильтрата экстрагируют 3 раза по 50 мл смеси дихлорметана и метанола (90:10 по объемам). Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают, таким образом, 33 мг порошка белого цвета, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 4.
Порошок, полученный на предыдущей стадии, растворяют в 3 мл диметилформамида, затем добавляют последовательно 16 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 13 мг гидрата гидроксибензотриазола (НОВТ) и 19 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС.Ч). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводит к получению масла желтого цвета, которое очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смесей дихлорметана и метанола (от 100:0 до 90:10 по объемам). Получают, таким образом, 19 мг [5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-циано-9Н-флуорен-9(Р,8)ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка светло-бежевого цвета, характеристика которого следующая: масс-спектр (ЕЗИО ιη/ζ=467 (М+).
Пример 267. Синтез (3-диэтиламинопропил)амида 2-{9(Р,З)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбонил)амино] -9Н-флуорен-4 -ил} -1Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты.
- 97 019027
Стадия 1. 500 мг 4-(5-Карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)флуорен-9-она, полученного согласно стадии 1 примера 241, растворяют в 10 мл диметилформамида. Добавляют последовательно 191 мг 3диметиламинопропиламина, 225 мг гидрата гидроксибензотриазола (НОВТ) и 281 мг гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС'Ч). Полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Пастообразное вещество желтого цвета, полученное после выпаривания растворителя при пониженном давлении, обрабатывают с помощью смеси из 50 мл воды и 50 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 4 раза по 100 мл раствора, образованного 90 мл дихлорметана и 10 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. Масло желтого цвета, полученное после выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смеси дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (от 100:0 до 90:10 по объемам). Получают 457 мг (3диэтиламинопропил)амида 2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 2. 340 мг (3-Диэтиламинопропил)амида 2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-ил)-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 20 мл этанола. К полученному раствору желтого цвета добавляют 308 мг ацетата натрия и 156 мг гидроксиламингидрохлорида. Суспензию перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Этанол выпаривают при пониженном давлении и полученный порошок белого цвета обрабатывают с помощью 100 мл воды, затем экстрагируют 3 раза по 100 мл раствора, состоящего из 90 мл дихлорметана и 10 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. Объединенные органические фазы затем сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, получают 346 мг (3-диэтиламинопропил)амида 2-{9^,Е)-[гидроксиимино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка нечистого белого цвета.
Стадия 3. 333 мг (3-Диэтиламинопропил)амида 2-{9^,Е)-[гидроксиимино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 2 мл воды, 4 мл этанола и 1,9 мл уксусной кислоты. К полученному бесцветному раствору добавляют 186 мг цинкового порошка. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Масло розового цвета, полученное после выпаривания растворителя при пониженном давлении, растворяют в 90 мл дихлорметана и 10 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. Этот раствор промывают с помощью 100 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу отделяют и снова экстрагируют два раза по 100 мл раствора, состоящего из 90 мл дихлорметана и 10 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 330 мг (3-диэтиламинопропил)амида 2-(9(К,8)-амино-9Н-флуорен-4ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в виде порошка слегка синеватого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Стадия 4. 330 мг (3-Диэтиламинопропил)амида 2-(9(К,8)-амино-9Н-флуорен-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 6 мл диметилформамида. Добавляют 118 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 56 мг гидрата гидроксибензотриазола (НОВТ) и 139 мг гидрохлорида 1- (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС'Ч). Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Смолоподобное вещество желтого цвета, полученное после выпаривания растворителя при пониженном давлении, обрабатывают с помощью смеси из 100 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 90 мл дихлорметана и 10 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем дихлорметаном и метанолом, получая, после высушивания в течение 16 ч при температуре 50°С в сушильном шкафу в вакууме, 112 мг (3-диэтиламинопропил)амида 2-{9(К,8)-[(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие: масс-спектр (Е8Н): ιη/ζ=598 (ΜΗ+).
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-сЕ, δ в м.д.): 3,93 (с, 3Н); 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=1,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,23 (м скрытый, 1Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,57 (м уш., 1Н); 7,62 (м, 4Н); 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 11,85 (м уш., 1Н); 12,9 (м уш., 1Н).
Пример 268. Синтез [4-(6-фтор-5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 1, исходя из 1 г 4-фтор-5-метокси-2-нитрофениламина, который может быть получен согласно С’Нет. Рйагт. Ви11., 37(6), 1517-1523 (1989), в 20 мл дихлорметана и 10 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл триэтиламина и 1,3 г хлорангидрида флуорен-4-он-9-карбоновой кислоты, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч и, наконец, в течение 72 ч при комнатной температуре. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 700 мг (4-фтор-5-метокси-2-нитрофенил) амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЕС/Ы8): ιη/ζ=392 (Μ+).
- 98 019027
Стадия 2.
В колбе емкостью 100 мл в атмосфере аргона нагревают, при температуре 90°С в течение 4 ч, раствор 700 мг (4-фтор-5-метокси-2-нитрофенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, и 300 мг железа в смеси из 45 мл этанола, 5 мл воды и 70 мкл 37%-ного водного раствора соляной кислоты. После охлаждения значение рН доводят до 9 путем добавления водного насыщенного раствора карбоната натрия, отфильтровывают нерастворимую часть, которую промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, доводят досуха при пониженном давлении. Водные фазы экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и доводят досуха при пониженном давлении. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают 200 мг (2-амино-4-фтор-5-метоксифенил)амида 9-оксо9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε/Ι): ιη/ζ=362 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике примера 68. В колбе емкостью 25 мл в атмосфере аргона нагревают при температуре 140°С в течение 1 ч раствор 200 мг (2-амино-4-фтор-5-метоксифенил)амида 9-оксо-9Н-флуорен-4карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 9 мл уксусной кислоты. После охлаждения доводят досуха при пониженном давлении. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром, получают 170 мг 4-(5-фтор-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка бледножелтого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΕΙ): ιη/ζ=344 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике примера 5, исходя из 170 мг 4-(5-фтор-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9-она, полученного на предыдущей стадии, 103 мг гидроксиламингидрохлорида и 203 мг ацетата натрия в 3 мл этанола, при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток обрабатывают последовательно водой, затем толуолом, доводят досуха. Получают, таким образом, 141 мг 4-(5-фтор-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме порошка бежевого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ΕΙ/СТ): тЖ=359 (М+).
Стадия 5.
Следуют методике стадии 4 примера 216. В колбе емкостью 30 мл в атмосфере аргона 140 мг эквимолекулярной смеси 4-(5-фтор-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), полученной на предыдущей стадии, растворяют в смеси из 0,7 мл этанола, 0,7 мл воды и 0,7 мл уксусной кислоты. При комнатной температуре, добавляют в три порции 100 мг цинка, причем между каждым добавлением перемешивают в течение примерно от одного часа до двух. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам), получают, таким образом, 127 мг 4-(5-фтор-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-амина в виде смолоподобного вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=345 (М+).
Стадия 6.
Следуют методике примера 14. В колбе емкостью 10 мл, 127 мг 4-(5-фтор-6-метокси-1Нбензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-амина, полученного на предыдущей стадии, 60 мг 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, 70 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 25 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) растворяют в 2 мл диметилформамида, выдерживают при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2, затем 95:5, по объемам), затем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 95,5 мг [4-(5-фтор-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер) = 200-210°С (смолистое). Масс-спектр (ЬС/М8): ιη/ζ=489 (М+).
Пример 269. Синтез [4-(6-фтор-5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Следуют методике стадии 1 примера 230. В колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона 1,07 г 4-(5фтор-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она, полученного на стадии 3 примера 268, растворяют в 20 мл дихлорметана, охлаждают до температуры 0°С и добавляют 7,8 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. После перемешивания в течение 20 ч реакционную среду выливают в воду, нерастворимую часть отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, потом высушивают. После очистки путем обработки диизопропиловым эфиром получают, таким образом, 914 мг 4-(5-фтор-6гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-она в виде порошка каштанового цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-спектр (Ε^8/Ε8/+/-): тЖ=330 (М+).
- 99 019027
Стадия 2.
Следуют методике иримера 5, но исходя из 914 мг 4-(5-фтор-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9-она, иолученного на иредыдущей стадии, 580 мг гидроксиламингидрохлорида и 1,1 г ацетата натрия в 17 мл этанола, ири иеремешивании в течение 20 ч ири комнатной темиературе. После удаления растворителя ири иониженном давлении, остаток обрабатывают иоследовательно водой, затем толуолом и доводят досуха. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 9:1, ио объемам), иотом обработки диизоироииловым эфиром, иолучают, таким образом, 667 мг 4-(5-фтор-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9оноксима (Ζ,Ε), в виде смеси в соотношении 50:50 изомеров Ζ и Е, в форме иорошка бежевого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масссиектр (ΕΙ/С'Ч): ιη/ζ=345 (М+).
Стадия 3.
Следуют методике стадии 4 иримера 216. В колбе емкостью 30 мл в атмосфере аргона 667 мг эквимолекулярной смеси 4-(5-фтор-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксима (Ζ,Ε), иолученной на иредыдущей стадии, растворяют в смеси из 3,5 мл этанола, 3,5 мл воды и 3,5 мл уксусной кислоты; ири комнатной темиературе добавляют в три иорции 500 мг цинка. Между каждым добавлением иеремешивают в течение иримерно от одного до двух часов. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (9:1, затем 85:15 ио объемам), иолучают, таким образом, 456 мг 4-(5-фтор-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Нфлуорен-9(К,8)-амина в виде иорошка бежевого цвета, исиользуемого таким, какой есть, на следующей стадии, характеристики которого следующие: масс-сиектр (ЬС/М8): ιη/ζ=331 (М+).
Стадия 4.
Следуют методике иримера 14 но исходя из 450 мг 4-(5-фтор-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)9Н-флуорен-9(К,8)-амина, иолученного на иредыдущей стадии, 220 мг 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты, 260 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламиноироиил)-3-этилкарбодиимида (ΕΩΕΙ) и 92 мг 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), в 7 мл диметилформамида, ири иеремешивании в течение 20 ч ири комнатной темиературе. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, ио объемам), затем обработки диизоироииловым эфиром, иолучают, таким образом, 492 мг [4 - (5-фтор-6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты в виде иорошка белого цвета, характеристики которого следующие: темиература илавления (Кофлер) = >260°С. Масссиектр (ЬС/М8): т/^=475 (М+).
Пример 270. Синтез {4-[5-фтор-6-(3-метоксиироиокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона 1 г 3-метокси-1-ироианола в 20 мл тетрагидрофурана охлаждают до темиературы 0°С с иомощью бани со льдом, затем иорциями добавляют 450 мг гидрида натрия в виде 50%-ной дисиерсии в вазелиновом масле. После иеремешивания в течение 15 мин ири темиературе 0°С, добавляют, в течение 5 мин, раствор 1,5 г 4,5-дифтор-2-нитроанилина в 20 мл тетрагидрофурана, затем нагревают ири темиературе около 70°С в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют три раза ио 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и доводят досуха ири иониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (15-20 мкм), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (80:20 ио объемам), иолучают, таким образом, 1 г 4-фтор-5-(3-метоксиироиокси)-2-нитрофениламина в виде твердого вещества красного цвета, исиользуемого таким, какое есть, на следующей стадии, и характеристика которого следующая: масс-сиектр (ЬС/М8): ιη/ζ=244 (М+).
Стадия 2.
В автоклаве емкостью 25 мл, 330 мг 4-фтор-5-(3-метоксиироиокси)-2-нитрофениламина, иолученного на иредыдущей стадии, растворяют в 20 мл этанола, добавляют 40 мг 10%-ного иалладия-на-угле, затем иодвергают начальному давлению водорода 1 бар и выдерживают ири темиературе 20°С в течение 16 ч. После охлаждения объем иоглощенного водорода составляет 91 мл. После отфильтровывания катализатора, затем концентрирования досуха ири иониженном давлении иолучают 290 мг 4-фтор-5-(3метоксиироиокси)бензол-1,2-диамина в виде вязкого масла черного цвета, исиользуемого таким, какое есть, на следующей стадии, и характеристика которого следующая: масс-сиектр (ΕΙ): ιη/ζ=214 (М+).
Стадия 3.
При комнатной темиературе и в атмосфере аргона иеремешивают смесь 100 мг (4-формил-9Нфлуорен-9(К,8)-ил)амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты, иолученного согласно иримеру 234, 60 мг 4-фтор-5-(3-метоксиироиокси)бензол-1,2-диамина, иолученного на иредыдущей стадии, и 46 мг трихлорида железа в 5 мл безводного ДМФА. Сиустя 48 ч реакционную среду выиаривают досуха и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (20-40 мкм), элюируя смесью метанола и дихлорметана (10:90 ио объемам). Получают, таким образом, 58 мг {4-[5-фтор-6-(3-метоксиироиокси)1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)-ил}амида 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты
- 100 019027 в виде твердого вещества оранжевого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер): >260°С. Масс-спектр (ΕΙ): ιη/ζ=547 (М+).
Пример 271. Синтез {4-[6-(3-диметиламинопропокси)-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен9(К,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
В трехгорлой колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона 5,3 г 3-диметиламино-1-пропанола, в виде раствора в 100 мл тетрагидрофурана, охлаждают до температуры 0°С с помощью бани со льдом, затем вводят 2,3 г гидрида натрия в виде 50%-ной дисперсии в вазелиновом масле. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С, быстро добавляют раствор 3 г 4,5-дифтор-2-нитроанилина в 100 мл тетрагидрофурана, затем нагревают при температуре около 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, экстрагируют три раза по 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и доводят досуха при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают пентаном, отфильтровывают и высушивают в вытяжном шкафу. Получают, таким образом, 3,5 г 5(3-диметиламинопропокси)-4-фтор-2-нитрофениламина в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер): 128°С. Масс-спектр (БС/М8): ιη/ζ=257 (М+).
Стадия 2.
В автоклаве емкостью 25 мл, 350 мг 5-(3-диметиламинопропокси)-4-фтор-2-нитрофениламина, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 20 мл этанола, добавляют 40 мг 10%-ного палладия-наугле, затем подвергают начальному давлению водорода 1 бар и выдерживают при температуре 20°С в течение 16 ч. После охлаждения объем поглощенного водорода составляет 123 мл. После отфильтровывания катализатора, затем концентрирования досуха при пониженном давлении получают 280 мг 4-(3диметиламинопропокси)-5-фторбензол-1,2-диамина в виде вязкого масла черного цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии, и характеристика которого следующая: масс-спектр (ΕΙ): т/ζ 227 (М+).
Стадия 3.
При комнатной температуре и в атмосфере аргона перемешивают смесь 100 мг (4-формил-9Нфлуорен-9(К,8)ил)-амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты, полученного согласно примеру 234, 65 мг 4-(3-диметиламинопропокси)-5-фторбензол-1,2-диамина, полученного на предыдущей стадии, и 46 мг трихлорида железа в 5 мл безводного диметилформамида. Спустя 48 ч реакционную среду выпаривают досуха, затем остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (20-40 мкм), элюируя смесью дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле (95:5, затем 9:1, по объемам). Получают, таким образом, 42 мг {4-[6-(3-диметиламинопропокси)-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9 (Я,8)-ил}амида 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета и характеристики которого следующие: температура плавления (Кофлер): 226°С. Масс-спектр (ΕΙ): т/ζ 560 (М+).
Пример 272. Фармацевтическая композиция.
Получают таблетки, отвечающие следующему составу:
продукт примера 87 0,2 г эксципиент для конечной таблетки до 1 г (перечень эксципиентов: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).
Пример 273. Фармацевтическая композиция.
получают таблетки, отвечающие следующему составу:
продукт примера 92 0, 2 г эксципиент для конечной таблетки до 1 г (перечень эксципиентов: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).
Биологические тесты, позволяющие характеризовать с биологической точки зрения продукты согласно изобретению.
Неорганический фосфат, высвобождающийся в процессе гидролиза АТФ за счет АТФазной активности Нкр82, количественно определяли по методу с малахитовым зеленым. В присутствии этого реагента происходит образование комплекса неорганический фосфат-молибдат-малахитовый зеленый, который поглощает при длине волны 620 нм. Тестируемые продукты инкубировали в реакционном объеме 30 мкл, в присутствии 1 мкМ Нкр82 и 250 мкМ субстрата (АТФ), в буфере, состоящем из 50 мМ Нерек№1ОН (рН 7,5), 1 мМ дитиотреитола, 5 мМ МдС12 и 50 мМ КС1, при температуре 37°С в течение 60 мин. Параллельно, в том же самом буфере получали гамму неорганического фосфата, составляющую от 1 до 40 мкМ. АТФазную активность затем обнаруживали путем добавления 60 мкл реагента Ьюто1 дгееи (ТеЬи). После инкубации в течение 20 мин при комнатной температуре определяли коэффициент поглощения различных лунок с помощью аппарата для прочтения микропланшетов при 620 нм. Концентрацию неорганического фосфата в случае каждого образца затем рассчитывали, исходя из эталонной кривой. АТФазную активность Нкр82 выражали в виде концентрации неорганического фосфата, продуцируемого за 60 мин. Действие различных тестируемых продуктов выражали в виде процента ингибирования АТ- 101 019027
Фазной активности.
В вышеуказанном тесте соединение А000187458 имеет ингибирующую на 50% концентрацию (050), равную 2,5 мкМ.
Образование АДФ за счет АТФазной активности Н§р82 использовали для разработки другого метода оценки ферментативной активности этого фермента путем применения системы ферментного сочетания, образуемой пируваткиназой (РК) и лактатдегидрогеназой (ЬОН). В случае этого спектрофотометрического метода кинетического типа, РК катализирует образование АТФ и пирувата из фосфоенолпирувата (РЕР) и АДФ, продуцируемого Н8Р82. Образовавшийся пируват, субстрат ЬОН, затем превращается в лактат в присутствии ЫАОН. В этом случае, снижение концентрации ЫАОН, определяемое по уменьшению коэффициента поглощения при длине волны 340 нм, пропорциональоно концентрации АДФ, продуцируемого Н8Р82.
Тестируемые продукты инкубировали в реакционном объеме 100 мкл буфера, состоящего из 100 мМ Нере8-Ыа0Н (рН 7,5), 5 мМ МдС12, 1 мМ дитиотреитола, 150 мМ КС1, 0,3 мМ ЫАОН, 2,5 мМ РЕР и 250 мкМ АТФ. Эту смесь подвергали прединкубации при температуре 37°С в течение 30 мин перед добавлением 3,77 единиц ЬОН и 3,77 единиц РК. Реакцию инициировали путем добавления тестируемого продукта, в изменяемых концентрациях, и Н§р82 в концентрации 1 мкМ. Затем непрерывно осуществляли измерение ферментативной активности Н§р82 при использовании аппарата для прочтения микропланшетов, при температуре 37°С, при длине волны 340 нм. Начальную скорость реакции получали путем измерения наклона касательной к началу зарегистрированной кривой. Ферментативную активность выражали в мкМ образующегося АДФ в минуту. Действие различных тестируемых продуктов выражали в процентах ингибирования АТФазной активности согласно нижеуказанной кодификации:
А: 1С50 < 1 мкм
В; 1 мкМ < 1С50 < 10 мкм
С: 10 мкМ < 1С50 < 100 мкм
Таблица результатов
Пример Структура Н5р82, АТФаэа, 1С50 мкМ Пример Структура Н5р82. АТФаза, 1С50 мкМ
1 В 2 С
3 С 4 ,на С
5 в 6 С
7 с 8 В
9 в 10 в
11 .2НС1 в 12 с
13 с 14 А
14А правовращающий энантиомер А 14В левовращающий энантиомер С
15 В 10 С
17 в 18 с
- 102 019027
19 КГ 'οη V/ в
21 Λγ-Ογ-Й Ан у «Гр. в
23 ΓΙ т (θ-ΝΗ ΚΓ А
25 С1 В
27 лКККй Ст 0 ? В
29 όφ . НС1 С
31 В
33 В
35 с
20 В
22 с
24 ,'. ТРд инг Б
26 ,ТРА В
25 лХкл ΖΛ-ΝΗ ΉΓί-*1 ТгА с
30 с
32 с
34 ΕγνζΛ '‘-•<А-В \=/ о н'а 0^~ Л^! в
зе в
- 103 019027
37 и о в 38 В
39 в 40 ΝΗ* ίΑ- В
41 А 42 В
43 С 44 α в
4δ α?^Λσϊ В 46 ' г В
47 А 48 В
49 9/ Γ '/ N 0 Μ ^α С 50 сшэ. он н'° в
51 α^ο 4¾ Ρ В 52 г^он Е с
- 104 019027
53 ΟΉΟ В 54 ооо ... В
55 „ -'Λ νΟΛ/ А 56 ооо . Ο>σ в
57 ’Жкч νη2 В 5В о Г2 хг? СХт Ή'ζχ & в
59 4$ °Ο/% ЫНз χ В 60 ООО Го'Х^о^0 в
61 ш-о ΝΚ, в 62 ΟΉΟ %, νη2 в
63 °1Я « ΝΗ* в 64 ΐΡγΫ1 к/ 0 й^Г с
65 4^οΒ- °· σ-ж ΝΗ2 в 66 ООО А
- 105 019027
67 ОУр А 68 оя 64 с
69 Ж ЦТ 0 С 70 РХЖМ~> сгЧн в
71 Χ0ΝΗ2 С 72 ©УР 6х в
73 СУр Д^у-^МН КГ 1-1 А 74 с
75 с 76 Гр Н λ с
77 °ΐξ^~4 в 70 0т и й ° с
79 р^он Р с 80 ОУр » с
81 Сс^-о в 82 Ссур бХх А
63 Сс№ н(я Γθ1 с 84 10) в
- 106 019027
85 £Χ№ __ Η 0 'Ων в 86 Ис>-О η ГЛ Р<ЧН в
87 ср-р в 88 срр в
89 в 90 ОРр , (Гр в
91 ίΎ^-Ο (ТДдЛ А 92 ιτννο ιΓτι4 λρη 0 А
93 он В 94 «ΟΡρ ΓΥΊΗ ζ^όη Οο-ΧΡ В
95 ορ·ρ РРр' В 96 Срр В
97 СфО Гу* тД?н в 96 ργνο ЛЧнВк в
- 107 019027
99 т-о γυτΑ т А 100 Сго^О с
101 ОАО В 102 ан> 0¾ Вг А
103 гГЧУ-О 'У ΑΛνη °>0 но А 104 Сфп Чз η2ν А
105 £ЙКЭ ч В 106 А В
107 ДУ ЛА °н С юа ОАО Ж <А А
109 “ΎΑ-Ο Ж сз он с 110 ан? н / V лА<· нн 0
111 СФр П Д к 0ртХ^н А 112 Ζ ЧЯ Ас В
- 108 019027
113 СсН? в
115 СЕЮ с
117 в
119 СЕН? 0 в
121 Сф-ό он в
123 в
125 н 1 \ А
114 0% В
116 ίΎΤ ,АН в
118 А
120 анэ 0 В
122 мСсУ-О А
124 В
126 °>О 0^ΝΗ= В
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) в которой А1, А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СКа, либо один означает СКа, а три других, одинаковых или разных, означают Ν, или СКа, или ΝΚΒ, где КЬ означает алкил, алкоксил или ОН;
    К^ и К\ являются такими, что либо один из К^ и К\ означает атом водорода, а другой из К! и К\ выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, СТ3, гидроксила, меркаптогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, КН-0Н, КН-С0-Н, КН-С0-Оалкила, ΝΠ-00-ΝΠ2, карбоксила, ΟΝ, С0ΝΊΚ Х-(СН2)ш-алкила, Х-(СН2)ш-циклоалкила, Х^СН^-гетероциклоалкила, Х-(СН2)ш-арила или Х-(СН2)ш-гетероарила, где X означает простую связь, СН2, СН=СН, СН2-О, СН2-ЫН, СН2-С(О), СН2С(О)-О, СН2-С(0)^, СН2^-(СО), СН2^-8(0), СН2^-8(О)2, О, 8, ЫН, 0-С(0), 0(0)-ΝΠ, -\Нс(0), -ИН-С(0)-С(0)-, -МН-С(0)-МН, ИН-С8, ЯН-8(О) или ЯН-8(О)2, -ЯН-С0-СН2-0-, -ЯН-С0-СН2-8СН2-С0-КН-, ^^0-(^)2-802-, -НН-С0-СН2-К(СНэ)-С0-, где ш=0, 1 или 2, либо К1 и К'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =0, =8 , =Ν-04, =Ν-ΝΠ2, =N-NН-С0-NН2, =СН-0Н, =¥1-(СН2)ш-арнл или =¥1-(СН2)ш-гетероарил, в котором Υι означает СН, СН-СО, СН-С0-ИН, Ν, Ν-0 или Ν-ΝΚ-, где ш=0, 1 или 2;
    причем радикалы алкил, алкокси, алкилтио, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, гидроксила, цианогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, карбоксила или алкоксикар
    - 109 019027 бонила, тетразолила, -ΝΗ2, ^Н(алкил), ^(алкил)(алкил), -8О2^Н-СО^Н-алкила, -8('):-ΝΙ Ι-ί'ϋ-ΝΙ Iфенила, -С(О)-ИН2, СО-алкила, -С(О)-ИН(алкил), -С(О)^(алкил)(алкил), СО-КН-алкил-О-алкил, -ΝΗС(О)-(алкил), ^(алкил^ЦОНалкил), -ΝΗ-СООалкила, ΝΗ-^-ΝΗ^ алкила, ацила, алкилтиогруппы, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила и феноксигруппы, которые сами возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов гидроксила, алкоксила, алкила, -ΝΗ2, ^Щалкил) и ^(алкил)(алкил);
    Я2 и Я'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, СГ3, алкила;
    р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1 -3;
    Яа выбирают из группы, состоящей из Н, атомов фтора, хлора, брома или иода, СГ3, гидроксила, ОСГ3, 8Ο2-NΗ2, 8Ο2-NΗ(алкил), 8О2^(алкил)2, меркаптогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, NΗ(алкил), Халкил^, ΝΗ^Η, ΝΙ1-СО-11, ΝΙЬСО-ΝΙК карбоксила или алкоксикрабонила, СН СО-ΝΗ^ У^СН^-алкила, У^СН^-циклоалкила, У^СН^-гетероциклоалкила, У-(СН)п-арила или Υ-(ΠΗ2)ηгетероарила, где Υ означает простую связь или же = О, 8, ΝΗ, О-С(О), С(Ο)-NΗ, -ССО^СНз)-, СО, ΝΗС(О), ΝΗ^) или ΝΗ^^, где п=0, 1, 2 или 3;
    причем алкильный радикал представляет собой линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода;
    причем алкоксильный радикал представляет собой линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода;
    причем алкилтиогруппа представляет собой линейный или разветвленный радикал, включающий самое большее 12 атомов углерода;
    причем циклоалкильный радикал представляет собой карбоциклический, моно- или бициклический
    3-10-членный радикал;
    причем арильный радикал является 6-10-членным и представляет собой ненасыщенные, моноциклические или образованные конденсированными циклами карбоциклические радикалы;
    гетероциклоалкильный и гетероарильный радикалы являются 4-10-членными, 1-4 гетероатома которых выбирают среди О, 8, Ν или NЯ3, где Я3 означает Н или алкил, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
    А], А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СЯа, либо один означает СЯа, а три других, одинаковых или разных, означают Ν или СЯа, где Яа означает Н, фтор, хлор, бром, йод, гидроксил или алкоксил, или NЯЬ, где ЯЬ означает СН3 или ОН;
    где алкоксил определен в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  3. 3. Соединение формулы (I) (*2)Р в которой А], А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СЯа, либо один означает СЯа, а три других, одинаковых или разных, означают Ν или СЯа, где Яа означает Н; галоген, гидроксил или алкоксил; или NЯЬ, где ЯЬ означает алкил, алкоксил или ОН;
    Я] и Я'1 являются такими, что либо один из Я1 и Я'1 означает атом водорода; а другой из Я1 и Я'1 выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, СГ3, гидроксила, меркаптогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, NΗ-ΟΗ, ΝΙ1-СО-11, NΗ-СΟ-ΟΗ, ΝΗ-СО-Оалкила, ΝΗ-^-ΝΗ^ карбоксила, СИ СО-ΝΗ^ Х-(СН2)т-алкила, Х-(СН2)т-циклоалкила, Х-(СН2)т-гетероциклоалкила, Х-(СН2)тарила или Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает простую связь, СН2, СН=СН, СН2-О, С11:-ΝΙ Η СН2-С(О), СН2-С(О)-О, СΗ2-С(Ο)-NΗ, СН^^СО), СΗ2-NΗ-8(Ο), СΗ2-NΗ-8(О)2, О, 8, ΝΗ, О-С(О), ^^ΝΗ, -ΝΗ-ССО), -ΝΗ^Ο-^)-, -ΝΗ^^-ΝΗ, ΝΗ<8, ΝΗ^) или NΗ-8(Ο)2, где т=0, 1 или 2;
    либо Я1 и Я'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =О, =8, =^ОН, =Ν-ΝΗ2, =N-NΗ-СΟ-NΗ2, =СН-ОН, =Υ1-(СΗ2)т-арил или =Υ1-(СН2)т-гетероарил, в котором Υι означает СН, СН-СО, ^-^-ΝΗ, Ν, Ν-О или Ν-ΝΗ-, где т=0, 1 или 2;
    либо Я1 и Я'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =О; =8; =N-ΟΗ; =Ν-ΝΗ2; Ν-ΝΙЬСО-ΝΙΙ2; ^Η^Η; =Υ1-(СН2)т-арил или =Υ1-(СΗ2)т-гетероарил, в котором Υι означает
    - 110 019027
    СН, СН-СО, СН-СО-ИН, Ν, Ν-0 или Ν-МН-, где т=0, 1 или 2, в которых радикалы алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1;
    причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  4. 4. Соединение формулы (Ι) по п.1, в которой
    А1, А2, Аз и А4 являются такими, что либо все 4 означают СКа, либо один означает СКа, а три других, одинаковых или разных, означают Ν или СКа, где Ка выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, меркаптогруппы, аминогруппы, У-(СН2)п-алкила, У-(СН2)п-циклоалкила, У-(СН2)пгетероциклоалкила, У-(СН2)п-арила или У-(СН2)п-гетероарила, где У=О и п=0, 1, 2 или 3;
    причем другие заместители К!, К[, К2, К'2 вышеуказанного соединения формулы (Ι) выбирают среди любого из указанных выше значений;
    причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  5. 5. Соединение формулы (Ι) по любому из других пунктов, в которой
    А1, А2, Аз и А4 являются такими, что либо все 4 означают СКа, либо один означает СКа, а три других, одинаковых или разных, означают Ν или СКа, где Ка выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, гидроксила, У-(СН2)п-алкила, У-(СН2)п-циклоалкила, У-(СН2)пгетероциклоалкила, У-(СН2)п-арила или У-(СН2)п-гетероарила, где У=О и п=2 или 3;
    причем другие заместители К!, К'!, К2, К'2 вышеуказанного соединения формулы (Ι) выбирают среди любого из указанных выше значений;
    причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  6. 6. Соединение формулы (Ι) по любому из других пунктов, в которой
    А1, А2, Аз и А4 являются такими, что либо все 4 означают СКа, либо один означает СКа, а три других, одинаковых или разных, означают Ν или СКа, где Ка означает Н, галоген, выбранный из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксил или алкоксил;
    причем другие заместители К!, К'!, К2, К'2 вышеуказанного соединения формулы (Ι) выбирают среди любого из указанных выше значений;
    причем радикалы алкоксил является таким, как определен в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  7. 7. Соединение формулы (Ι) по любому из других пунктов, в которой К2 и К'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, метила, этила;
    р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
    причем другие заместители А!, А2, Аз, А4, К! и К'! вышеуказанного соединения формулы (Ι) выбирают среди любого из указанных в п.1 значений;
    и причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  8. 8. Соединение формулы (Ι) по любому из других пунктов, в которой К2 и К'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, метила, этила;
    р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
    причем другие заместители А!, А2, Аз, А4, К! и К'! вышеуказанного соединения формулы (Ι) выбирают среди любого из указанных выше значений;
    и причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неоргани- 111 019027 ческих и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  9. 9. Соединение формулы (I) по любому из других пунктов, в которой Р2 и Р'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, метила, р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1 -3;
    причем другие заместители Аь А2, А3, А4, Р1 и Р\ вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных выше значений;
    и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  10. 10. Соединение формулы (I) по любому из других пунктов, в которой
    Р1 и Р'1 являются такими, что: либо один из Р1 и Р'1 означает атом водорода, а другой из Р1 и Р'1 выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, гидроксила, аминогруппы, ΝΗ-СО-Н, ΝΗ-СО-ОН, ΝΗ-СО-Оалкила, ΝΗ^-Ν^, карбоксила, ΟΘ-ΝΗ2, Х-(СН2)т-алкила, Х-(СН2)тциклоалкила, Х-(СН2)т-гетероциклоалкила, Х-(СН2)т-арила или Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает простую связь, СН2, СН=СН, СН2-С(О), ΝΗ, О-С(О), С(О)-ЛН, -ΝΗ-ЦО), -ЛН-С(О)-С(О)-, -ЛН-С(О)ΝΗ; ΝΗ-СЗ, 1ХН-8(О) или ΝΗ-δ^Ε где т=0;
    причем другие заместители А!, А2, А3, А4, Р2 и Р'2 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из указанных в п.1 значений;
    либо Р1 и Р'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =О, =δ, =ΝΌΗ, =Ν-ΝΗ2, =№ХН-СО-ХН2, =СН-ОН, ^-(СН2)т-арил или =Υ1-(СΗ2)т-гетероарил, в котором Υ1 означает СН, СН-СО, СН-СО-ΝΗ, Ν, Ν-О или Ν-ΝΗ-, где т=0, 1 или 2, причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1, и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  11. 11. Соединение формулы (I) по п.1, в котором
    А!, А2, А3 и А4 являются такими, что либо все 4 означают СРа, либо один означает СРа, а три других, одинаковых или разных, означают Ν, или СРа, или ΝΡό, где РЬ означает СН3 или ОН;
    Ра выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, СН2^Н2, атома фтора, хлора, брома или иода, СЕ3, гидроксила, ОСЕ3, 8О2-ЛН2, 8О2-^СН3)2, меркаптогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, ΝΗ(ΘΗ3), Ν^Η3)2, ΝΗ-ОН, ΝΗ-СО-Н, ΝΗ^Ό-Ν^, карбоксила или алкоксикарбонила, СО2-СН3, СО2-(СН2)3НСН3)2, СН СО-ЛН2, СО-(СН3)2, СО-СН3, СО-(СН2)3-О-СН3, морфолинила, пиперазинил-СН3, имидазолинил-СН3, диазепин-СН3, -СО-пиперазинил-СН3, -СО-пирролидинила, Υ-(СΗ2)η-алкила, Υ-^Η^циклоалкила, Υ-(СΗ2)η-гетероциклоалкила, Υ-(СΗ2)η-арила или Υ-(СΗ2)η-гетероарила, где Υ означает простую связь или же =О, С(О)-ХН, -С(О)НСН3)-, СО, где п=0, 1, 2 или 3;
    Р1 и Р'1 являются такими, что один из Р1 и Р'1 означает атом водорода, а другой из Р1 и Р'1 выбирают из группы, состоящей из Х-(СН2)т-гетероциклоалкила, Х-(СН2)т-арила и Х-(СН2)т-гетероарила, и в особенности, Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает О-С(О), -ЛН-С(О) или ΝΗ-СЗ, ХН-СО-Сн2-О-, -ΝΗСО-СН2-8-СН2-СО-ЛН-, -1ХН-СО-(СН2)2-БО2-, -NΗ-СО-СΗ2-N(СНз)-СО- и т=0;
    либо Р1 и Р'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =№ОН или =Ν-ΝΗ2;
    причем радикалы алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются такими, как определены в п.1,
    Р2 и Р'2, одинаковые или разные, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, атома фтора, хлора, брома или иода, метила, этила;
    р и р', одинаковые или разные, означают целые числа 1-3;
    и причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  12. 12. Соединение формулы (I) по любому из других пунктов, в котором
    Р1 и Р'1 являются такими, что один из Р1 и Р'1 означает атом водорода, а другой из Р1 и Р'1 выбирают из группы, состоящей из Х-(СН2)т-гетероциклоалкила, Х-(СН2)т-арила и Х-(СН2)т-гетероарила, и в особенности, Х-(СН2)т-гетероарила, где X означает -О-С(О), -ΝΗ-ί’(Ό) или ΝΗ-СЗ и т=0;
    либо Р1 и Р'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют радикал =№ОН или =ΝΝΗ2;
    другие заместители Аь А2, А3, А4, Р2 и Р'2 вышеуказанного соединения формулы (I) выбирают среди любого из вышеуказанных значений;
    - 112 019027 и причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  13. 13. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-12, выбранное из соединений, имеющих следующие названия:
    4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксим (Ζ,Ε);
    №[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-илиден]гидразин, смесь изомеров Е и Ζ в соотношении 60/40;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
    4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-оноксим (Е);
    трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-пиразол-4карбоновой кислоты;
    трифторацетат №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]сукцинамида;
    трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-бензотриазол-
    5-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индол-4-карбоновой кислоты; трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
    2-ацетиламино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты;
    2-амино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    2-этил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; [4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
    2-хлор-№[4-(3Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой
    1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пирикислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    2-гидроксиметил-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]-3-метилизоникотинамид;
    гидрохлорид [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1,8-нафтиридин-4карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид дин-3-карбоновой кислоты;
    2- бром-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    3- гидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    3- амино-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)илкарбамоил]пиридин-2карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]-2-метиламиноизоникотинамид; №[4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин7-карбоновой кислоты;
    4- (3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)иловый эфир изоникотиновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид изоникотиновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид карбоновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид вой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин2-трет-бутоксикарбониламино3-хлор-6-метоксихинолин-43 -гидроксихинолин-4-карбоно 2 -амино -5 -хлорпиримидин-4 - 113 019027
    4-карбоновой кислоты;
    иравовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Ниирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 9Н-иурин-6-карбоновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 2-амино-6-метилииримидин-4карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 5-амино-3Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 6-метил-2-метиламиноииримидин-4-карбоновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты;
    3,5-дигидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]бензамид;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид ииримидин-4-карбоновой кислоты;
    4-гидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]бензамид;
    2,4-дигидрокси-№[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]бензамид;
    [4-(5-циано-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин4-карбоновой кислоты;
    [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 2-амино-5-хлорииримидин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 2-амино-5-хлорииримидин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 3-амино-1Н-ииразол-4-карбоновой кислоты;
    иравовращающий энантиомер №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 2-амино-5-хлорииримидин-4-карбоновой кислоты;
    левовращающий энантиомер №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 2амино-5-хлорииримидин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 3-метилхиноксалин-5-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хиноксалин-5-карбоновой кислоты; [4-(9Н-иурин-8-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-метоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-карбокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты;
    [4-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты;
    [4-(5-карбоксамидо-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин4-карбоновой кислоты;
    [4-(6-сульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4карбоновой кислоты;
    [4-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    диастереоизомер Ό [4-(3Н-имидазо[4,5-с]ииридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 2-(3-ацетил2,2-диметилциклобутан-1-ил)уксусной кислоты;
    [(6-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-иирроло[2,3-Ь]ииридин-4-карбоновой кислоты;
    - 114 019027 [4-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
    [4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [2-амино-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-гидрокси-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
    [4-(5-метиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-диметиламинокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-(2-диметиламиноэтил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
    [4-(4,5,6,7-тетрафтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(5-(3-метоксипропил)аминокарбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
    [4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
    [4-(6-диметилсульфамоил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-((5-(пирролидин-1-ил)карбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    правовращающий энантиомер 2-{9(К,8)-[(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино] -9Нфлуорен-4-ил}-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;
    {{4-{5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламинокарбонил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -9Н-флуорен9(К,8)ил}}амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(6-диметиламино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-карбоновой кислоты;
    {4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амид 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [6-(метил-4(5)-имидазолин-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    {{4-{5-[(3-диметиламинопропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)ил}} амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    {4-[5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    {{4-{5-[(3-диметиламинопропил)карбонилокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)ил}} амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    {{4-{5-[(3-гидроксипропил)аминокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-9Н-флуорен-9(К,8)ил}}амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    правовращающий энантиомер {4-[5-циано-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амида 1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4 -карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4карбоновой кислоты;
    [4-(6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоновой кислоты;
    правовращающий энантиомер {4-[5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амида 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 2-{9(К,8)-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)амино]-9Н-флуорен-4-ил}-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты;
    [4-(6-фтор-5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(6-фтор-5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    - 115 019027 {4-[5-фтор-6-(3-метоксипропокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амид 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    {4-[6-(3-диметиламинопропокси)-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-флуорен-9(К,8)ил}амид 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  14. 14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, выбранное из соединений, имеющих следующие названия:
    4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Ζ^);
    Ы-[4-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-илиден]гидразин, смесь изомеров Е и Ζ в соотношении 60/40;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты;
    4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Е);
    трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-пиразол-4карбоновой кислоты;
    трифторацетат Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]сукцинамида;
    трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-бензотриазол5-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты; Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)-ил]амид 1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
    трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
    2-ацетиламино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты; 2-амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; 2-этил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; [4-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; 2-хлор-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    2-гидроксиметил-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]-3-метилизоникотинамид;
    гидрохлорид [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1,8-нафтиридин-4карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    2- бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    3- гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    3- амино-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9 (К,8)ил]изоникотинамид;
    метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)илкарбамоил]пиридин-2карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты; Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]-2-метиламиноизоникотинамид; Ы-[4-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин7-карбоновой кислоты;
    4- (3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-иловый эфир изоникотиновой кислоты;
    причем вышеуказанное соединение формулы (I) находится в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (I).
  15. 15. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-14, выбранное из соединений, имеющих следующие
    - 116 019027 названия:
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты;
    правовращающий энантиомер [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида хинолин-5-карбоновой кислоты;
    4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)флуорен-9-оноксим (Е);
    трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида 1Н-бензотриазол-
    5-карбоновой кислоты;
    №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    трифторацетат [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амида хинолин-5карботиокислоты;
    2-ацетиламино-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-4-карбоновой кислоты;
    2-амино-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид; 2-этил-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    2- бром-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    3- гидрокси-Ы-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    3- амино-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    метиловый эфир 4-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)илкарбамоил]пиридин-2карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин7-карбоновой кислоты;
    4- (3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-иловый эфир изоникотиновой кислоты;
    причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  16. 16. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-15, выбранное из соединений, имеющих следующие названия:
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид хинолин-5-карбоновой кислоты; №[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    2-амино-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    2- этил-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]амид 2-аминопиримидин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    3- амино-И-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]изоникотинамид;
    [4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9(К,8)ил]амид 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин7-карбоновой кислоты;
    причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  17. 17. Применение соединения формулы (Ι) по пп.1-12 в качестве лекарственного средства, причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
  18. 18. Применение соединения формулы (Ι) по пп.13-16 в качестве лекарственного средства, причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
    - 117 019027
  19. 19. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из соединений по пп.1-16.
  20. 20. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие дополнительно действующие начала других лекарственных средств противораковой химиотерапии.
  21. 21. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.19, 20, в качестве лекарственных средств для химиотерапии раковых заболеваний.
  22. 22. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования активности белка Н8Р90.
  23. 23. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-22 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι), при котором белок Н8Р90 находится в клеточной культуре.
  24. 24. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι), при котором белок Н8Р90 находится у млекопитающего.
  25. 25. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-24 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, характеризующегося дерегуляцией активности белка Н8Р90.
  26. 26. Применение соединения формулы (Ι) по п.25, при котором предотвращаемое или подвергаемое лечению заболевание имеется у млекопитающего.
  27. 27. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-26 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, относящегося к следующей группе: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, фибротические нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические нарушения, аллергии, астма, тромбозы, заболевания нервной системы, ретинопатии, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация, онкологические заболевания, раковые заболевания.
  28. 28. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-27 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний.
  29. 29. Применение соединения формулы (Ι) по п.28, при котором подвергаемым лечению заболеванием является рак в форме солидных опухолей или лейкозов.
  30. 30. Применение соединения формулы (Ι) по п.29, при котором подвергаемым лечению заболеванием является резистентный к цитотоксическим агентам рак.
  31. 31. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-30 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний, среди которых раковые заболевания легкого, молочной железы и яичника, глиобластомы, хронические миелоидные лейкозы, острые лимбобластические лейкозы, раковые заболевания предстательной железы, поджелудочной железы и ободочной кишки, метастатические меланомы, опухоли щитовидной железы и почечные карциномы.
  32. 32. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-31 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для химиотерапии раковых заболеваний.
  33. 33. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-32 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии раковых заболеваний, используемых индивидуально или в комбинации.
  34. 34. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-33 или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного соединения формулы (Ι) для получения лекарственных средств, предназначенных для использования индивидуально или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией или, альтернативно, в комбинации с другими терапевтическими агентами.
  35. 35. Применение соединения формулы (Ι) по п.34, при котором терапевтическими агентами могут быть обычно используемые противоопухолевые средства.
  36. 36. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-35 в качестве ингибиторов Н8Р90, причем вышеуказанное соединение формулы (Ι) находится в любых таутомерных и возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также в виде аддитивных солей фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований вышеуказанного соединения формулы (Ι).
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702531A 2005-05-19 2006-05-19 Производные флуорена, содержащие их композиции и применение EA019027B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0505037A FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2005-05-19 Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
PCT/FR2006/001137 WO2006123061A2 (fr) 2005-05-19 2006-05-19 Derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702531A1 EA200702531A1 (ru) 2008-04-28
EA019027B1 true EA019027B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=36036699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702531A EA019027B1 (ru) 2005-05-19 2006-05-19 Производные флуорена, содержащие их композиции и применение

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7674795B2 (ru)
EP (1) EP1888579B1 (ru)
JP (1) JP4964874B2 (ru)
KR (1) KR101288696B1 (ru)
CN (1) CN101203518B (ru)
AR (1) AR054125A1 (ru)
AT (1) ATE518859T1 (ru)
AU (1) AU2006248825B2 (ru)
BR (1) BRPI0611424A2 (ru)
CA (1) CA2608378C (ru)
CR (1) CR9515A (ru)
DO (1) DOP2006000112A (ru)
EA (1) EA019027B1 (ru)
FR (1) FR2885904B1 (ru)
GT (1) GT200600206A (ru)
HN (1) HN2006018410A (ru)
IL (1) IL187163A (ru)
JO (1) JO2753B1 (ru)
MA (1) MA29493B1 (ru)
MX (1) MX2007014443A (ru)
MY (1) MY149037A (ru)
NO (1) NO20076460L (ru)
NZ (1) NZ563239A (ru)
PA (1) PA8675701A1 (ru)
PE (1) PE20061367A1 (ru)
TN (1) TNSN07389A1 (ru)
TW (1) TWI386406B (ru)
UA (1) UA93203C2 (ru)
UY (1) UY29549A1 (ru)
WO (1) WO2006123061A2 (ru)
ZA (1) ZA200709856B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5306986B2 (ja) 2006-03-16 2013-10-02 エボテック （ユーエス） インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用
FR2907453B1 (fr) * 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
EP2221896A4 (en) * 2007-11-22 2012-04-18 Idemitsu Kosan Co ORGANIC EL ELEMENT
JP5794912B2 (ja) * 2008-03-31 2015-10-14 カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ 供与体−受容体フルオレン骨格、それの方法及び使用
GB0809314D0 (en) * 2008-05-22 2008-07-02 Summit Corp Plc Compounds for treating muscular dystrophy
US8362268B2 (en) 2008-05-30 2013-01-29 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
FR2932484B1 (fr) * 2008-06-16 2010-06-18 Sanofi Aventis Nouveaux derives de pyrroloindole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
CN105012282A (zh) * 2008-07-02 2015-11-04 不列颠哥伦比亚癌症局分支机构 二缩水甘油醚衍生物治疗剂和它们的使用方法
AR074797A1 (es) 2008-10-10 2011-02-16 Japan Tobacco Inc Compuesto de fluoreno , composiciones farmaceuticas , inhibidores de pdhk y pdhk2 , metodos de tratamiento , usos de los mismos y kit comercial
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
US9388112B2 (en) 2010-01-06 2016-07-12 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012145330A1 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use
CN102442973A (zh) * 2011-09-22 2012-05-09 华东理工大学 催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法
WO2013114118A2 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Cambridge Display Technology Limited Polymer
US9365510B2 (en) 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
EA201492184A1 (ru) 2012-05-25 2015-07-30 Берг Ллк Способы лечения метаболического синдрома путем модулирования белка теплового шока (hsp) 90-бета
CA2904985C (en) 2013-03-15 2021-07-20 Japan Tobacco Inc. Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor
CN105358522A (zh) 2013-05-10 2016-02-24 不列颠哥伦比亚癌症局分支机构 雄激素受体调节剂的酯衍生物及其使用方法
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2015031984A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 British Columbia Cancer Agency Branch Halogenated compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
KR102280686B1 (ko) 2014-02-11 2021-07-22 삼성전자주식회사 카바졸계 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
RU2020139890A (ru) * 2014-04-14 2022-01-18 Арвинас Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
CA2951265A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Berg Llc Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (hsp) 90-beta
WO2019060720A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Case Western Reserve University COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING SERUM CHOLESTEROL AND PCSK9
WO2016090373A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating s-nitrosylation
US11426386B2 (en) 2014-12-05 2022-08-30 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating S-nitrosylation
WO2016112455A1 (en) 2015-01-13 2016-07-21 British Columbia Cancer Agency Branch Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
RU2704807C9 (ru) * 2015-06-04 2021-02-24 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
RU2736722C2 (ru) 2016-07-29 2020-11-19 Джапан Тобакко Инк. Способ получения соединения пиразоламида
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
WO2020005938A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating tissue injury
CN113038947A (zh) * 2018-09-21 2021-06-25 卡斯西部储备大学 醛酮还原酶抑制剂及其用途
CN113195441A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 埃萨制药股份有限公司 雄激素受体调节剂及其使用方法
CN109574917B (zh) * 2018-12-03 2020-12-08 武汉尚赛光电科技有限公司 一种芴酮衍生物及其制备和应用
BR112021011578A2 (pt) 2018-12-31 2021-08-31 Biomea Fusion, Llc Inibidores irreversíveis de interação menina-mll
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
CN110981795B (zh) * 2019-12-18 2021-02-12 武汉世纪久海检测技术有限公司 一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法
JP2023522040A (ja) 2020-04-17 2023-05-26 エッサ ファーマ，インコーポレイテッド Ｎ末端ドメインアンドロゲン受容体阻害剤の固体形態およびその使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004072080A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity
WO2005034950A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Vernalis (Cambridge) Limited Pyridothiophene compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6015796A (en) * 1995-06-14 1997-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused imidazole derivatives and medicinal composition thereof
RU2317988C2 (ru) * 2000-08-14 2008-02-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, применение фармацевтической композиции и способ ингибирования активности катепсина s
US7247734B2 (en) * 2001-12-21 2007-07-24 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
GB0228417D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
CA2509565A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
JP4921162B2 (ja) 2003-02-11 2012-04-25 ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド 熱ショックタンパク質の阻害剤としてのイソオキサゾール化合物類
GB0309637D0 (en) 2003-04-28 2003-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
CN100567242C (zh) * 2003-06-27 2009-12-09 协和发酵麒麟株式会社 Hsp90家族蛋白质阻断剂
JP4783731B2 (ja) 2003-08-29 2011-09-28 ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド ピリミドチオフェン化合物
WO2005063222A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤
FR2884252B1 (fr) * 2005-04-08 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004072080A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity
WO2005034950A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Vernalis (Cambridge) Limited Pyridothiophene compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANIN, Y.L.: "Heat Shock Protein 90 Inhibitors. A Text Book Example of Medicinal Chemistry?", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, no. 24, 2005, pages 7503-7512, XP002373723, the whole document *
WALTER S. ET AL.: "Molecular chaperones-cellular machines for protein folding", ANGEWANDTE CHEMIE, WILEY-VCH, WEINHEIM, DE, vol. 41, no. 7, 2 April 2002 (2002-04-02), pages 1098-1113, XP002337733, ISSN: 1433-7851, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20080153837A1 (en) 2008-06-26
PE20061367A1 (es) 2007-01-08
TWI386406B (zh) 2013-02-21
CA2608378A1 (fr) 2006-11-23
AR054125A1 (es) 2007-06-06
WO2006123061A2 (fr) 2006-11-23
NO20076460L (no) 2008-02-19
JO2753B1 (en) 2014-03-15
ZA200709856B (en) 2009-12-30
UY29549A1 (es) 2006-12-29
KR101288696B1 (ko) 2013-07-22
JP2008540620A (ja) 2008-11-20
FR2885904A1 (fr) 2006-11-24
HN2006018410A (es) 2010-03-05
WO2006123061A3 (fr) 2007-01-11
CN101203518B (zh) 2013-07-24
PA8675701A1 (es) 2006-12-07
CR9515A (es) 2008-02-21
DOP2006000112A (es) 2007-01-31
CA2608378C (fr) 2013-12-31
MA29493B1 (fr) 2008-05-02
EA200702531A1 (ru) 2008-04-28
MX2007014443A (es) 2008-02-11
NZ563239A (en) 2011-01-28
ATE518859T1 (de) 2011-08-15
UA93203C2 (ru) 2011-01-25
EP1888579B1 (fr) 2011-08-03
TNSN07389A1 (en) 2009-03-17
CN101203518A (zh) 2008-06-18
BRPI0611424A2 (pt) 2010-09-08
JP4964874B2 (ja) 2012-07-04
US7674795B2 (en) 2010-03-09
EP1888579A2 (fr) 2008-02-20
MY149037A (en) 2013-07-15
AU2006248825B2 (en) 2012-02-23
GT200600206A (es) 2006-12-26
KR20080025375A (ko) 2008-03-20
AU2006248825A1 (en) 2006-11-23
IL187163A0 (en) 2008-02-09
FR2885904B1 (fr) 2007-07-06
TW200716633A (en) 2007-05-01
IL187163A (en) 2014-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019027B1 (ru) Производные флуорена, содержащие их композиции и применение
TWI527800B (zh) 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
JP6434968B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
RU2681209C2 (ru) Модуляторы серин-треонинпротеинкиназ и parp
US7705151B2 (en) 1,6 Naphthridines useful as inhibitors of SYK kinase
EP2590950B1 (en) N-cyclyl-3-(cyclylcarbonylaminomethyl)benzamide derivatives as rho kinase inhibitors
US7547779B2 (en) Preparation of 1,6-disubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
US20070004771A1 (en) Preparation of 1,6,7-trisubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
US20040110763A1 (en) Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
US9073926B2 (en) Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
PL209412B1 (pl) Środek leczniczy obejmujący pochodne chinolinonu w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, oraz zastosowanie pochodnych chinolinonu do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym
EP2943198A2 (en) 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
SK4322003A3 (en) Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
BR112014004631B1 (pt) Derivados de heterociclo bicíclico, seus usos, combinação e composição farmacêuticas
KR20200028424A (ko) Rock 억제제로서의 페닐아세트아미드
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
AU2019319835A1 (en) Indole and azaindole inhibitors of PAD enzymes
US20220204482A1 (en) Compounds and methods for treating cancer
WO2000034277A1 (fr) Composes de sulfamide et utilisations de ces derniers en tant que medicaments
EP2391624B1 (en) Azaquinazolinediones useful as chymase inhibitors
CN109666022B (zh) 三氮唑衍生物及其制备方法和用途