CN102442973A

CN102442973A - 催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法

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Publication number: CN102442973A
Application number: CN2011102835492A
Authority: CN
Inventors: 梁鑫淼; 王心亮; 柯燕雄; 方成斌; 张志光; 梁图
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2011-09-22
Filing date: 2011-09-22
Publication date: 2012-05-09

Abstract

本发明涉及一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，具体步骤为，以伯醇化合物作为起始原料，加入催化剂以及氧化剂，在有机溶剂中氧化成醛，再分别与邻苯二胺化合物、或邻氨基苯硫酚化合物，经“一锅法”氧化闭环反应生成相应的苯并咪唑、苯并噻唑化合物，反应温度为0～150℃；反应时间为1～36h。本发明的优点：该方法对于一般的苄醇、芳香烯丙醇、含N、O、S等杂原子的芳香伯醇都适用，操作简单，所得产品质量好，收率较高，催化剂便宜易得，原材料成本低。

Description

催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法

【技术领域】

本发明涉及有机合成技术领域，具体地说，是一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法。

【背景技术】

苯并咪唑、苯并噻唑类杂环化合物具有广泛的生物活性如抗癌、抗真菌、抗寄生虫、抗风湿病、消炎、治疗低血糖和生理紊乱等等，在农药、医药和化工等领域有着广泛的应用。因此，几十年来对这两类化合物的合成方法的研究从未间断，至今仍十分活跃。

一种传统的合成方法主要是以羧酸及其羧酸衍生物为起始原料，分别与邻苯二胺、邻氨基苯硫酚类化合物经缩合闭环反应而制得相应的苯并咪唑、苯并噻唑及其衍生物。但因其常需要强酸、高温(＞180℃)和较长反应时间，反应条件比较苛刻，正逐渐被新的合成方法所取代。

另一种传统的合成方法主要在以醛为起始原料，在较低的温度下分别与邻苯二胺、邻氨基苯硫酚类化合物先反应生成Schiffbase(希夫碱)，再经氧化剂氧化闭环反应合成相应的苯并咪唑类、苯并噻唑及其衍生物。常用的氧化剂主要有MnO₂、Pb(OAc)₄(醋酸高铅)、DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌)、Oxone(过硫酸氢钾制剂)等等，但由于所使用的氧化剂往往需要大大过量，导致后处理繁琐，严重污染环境，收率也不是太高。

为此，近年来，为适应“绿色化学”的要求，人们不断努力开发更加高效且环境友好的合成新方法，集中采用新的催化剂和氧化体系，诸如硝酸铁或CAN(硝酸铈铵)等为催化剂的过氧化氢的绿色氧化体系，以及活性炭、氯化铁、或4-MeO-TEMPO(4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基)等为催化剂的空气或氧气的绿色氧化体系。

相对于不稳定的醛类化合物，使用更加便宜、化学性质稳定的醇作为起始原料，具有更绿色、更经济的优势。因此，本发明了提供一种对环境污染少，成本低，原料易于保存的新的合成方法。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法；利用4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-OH-TEMPO)或其类似化合物和过渡金属硝酸盐作为催化剂，在空气或氧气存在的条件下，催化氧化伯醇类化合物先生成相应的醛，再分别与邻苯二胺类化合物、或邻氨基苯硫酚类化合物经“一锅法”氧化闭环生成苯并咪唑、苯并噻唑及其衍生物的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，以伯醇化合物作为起始原料，加入催化剂以及氧化剂，在有机溶剂中氧化成醛，再分别与邻苯二胺化合物，邻氨基苯硫酚化合物，经“一锅法”氧化闭环反应生成相应的苯并咪唑、苯并噻唑化合物，其中，反应温度为0～150℃；反应时间为1～36h；产物的结构通式为：

式中

R₁为H，卤素，硝基，酯基，酰胺基，环酰胺、C1-6烷基，取代或未取代的芳酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香杂环基，取代或未取代的芳烷基；

R₂为取代或未取代的苯基，(未)取代的呋喃基，(未)取代的噻吩基，(未)取代的吡啶基，(未)取代的烯丙基。

所述的伯醇类化合物包括芳香苄醇，芳香烯丙醇、含N、O、S等杂原子的芳香伯醇；

所述的催化剂为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-OH-TEMPO)化合物和过渡金属硝酸盐；

所述的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-OH-TEMPO)或其类似化合物包含2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(TEMPO)，4-乙酰氨基基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-AcNH-TEMPO)，4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-MeO-TEMPO)，4-乙酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-AcO-TEMPO)，4-苯酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-BzO-TEMPO)等；

所述的过渡金属硝酸盐中的过渡金属为铁、铜、铬、锰、钴、铈等中的一种或多种；

所述的氧化剂为空气或者氧气；空气或氧气压力为0.1～1.0MPa；

所述的邻苯二胺化合物为邻苯二胺和取代邻苯二胺；

所述的邻氨基苯硫酚化合物为邻氨基苯硫酚和取代邻氨基苯硫酚；

所述的有机溶剂为苯、甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、α，α，α-三氟乙醇中一种或多种混合。

所述的伯醇化合物、邻苯二胺化合物或邻氨基苯硫酚化合物、4-OH-TEMPO或其类似化合物、过渡金属硝酸盐的摩尔比为100∶100-120∶0.1-20∶0.1-20。

与现有技术相比，本发明的积极效果是：

本发明的优点是使用氧气或空气作为氧化剂，反应最后的副产物为水(H₂O)，对环境无污染；该方法避免了其他一些强氧化剂的反应后，副产物多，对环境污染严重，后处理麻烦等缺点。是一种合成苯并咪唑、苯并噻唑及其衍生物的绿色、经济的方法。

【具体实施方式】

以下提供本发明催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法的具体实施方式。

实施例1

2-苯基-1H-苯并咪唑的合成

反应在装有磁子的具有Teflon衬里的316L不锈钢釜(100mL)中进行，釜中的空气在反应前未经氧气置换。先将10mL二氯甲烷加入到高压釜中，再将10.0mmol苯甲醇和0.1mmol TEMPO加入到10mL溶剂中，然后再加入0.15mmol硝酸铁[Fe(NO₃)₃·9H₂O]，密封。将釜充空气压力至0.8MPa，转移到已预先升温至80℃的油浴中，反应0.5小时后停止搅拌，降至室温，小心地放压。取样分析采用Agilent 7890N气相色谱仪，HP-5气相色谱柱(30m×0.25mm)，FID检测器，检测器温度为300℃，进样口温度为300℃，炉温采用程序升温：70℃保持2分钟，然后以10℃/min升温至300℃，300℃保持2分钟；确定苯甲醇已完全转化苯甲醛，选择性100％。

然后往高压釜中小心加入1mmol邻苯二胺，密闭并将釜充空气压力至0.8MPa，再在80℃油浴中搅拌反4小时后，TLC监测苯甲醛已转化完全，然后通过旋转蒸发仪将反应液旋干，过柱之后得到产物。对比标准化合物的¹H NMR和¹³C NMR，确证得到目的产物——2-苯基-1H-苯并咪唑，收率为94％。

产品核磁数据：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.20(m，2H)，7.47-7.57(m，5H)，8.21(d，J＝8.4Hz)，12.92(s，1H，NH)；¹³C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)：δ110.63，120.06，124.61，125.14，127.20，127.65，128.94，131.54，142.16，150.79，163.05。

实施例2

试验方法和步骤同实施例1，但所用过渡金属盐为硝酸铜[Cu(NO₃)₂·2.5H₂O]，反应温度为80℃，第一步反应1小时后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应6小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为92％。

实施例3

试验方法和步骤同实施例1，但所用过渡金属盐为硝酸铬[Cr(NO₃)₃·9H₂O]，反应温度为80℃，第一步反应1小时后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应6小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为93％。

实施例4

2-苯基-1H-苯并咪唑的合成

反应在装有磁子的25mL 长颈单口圆底烧瓶中进行。先将1mmol苯甲醇，0.03mmol 4-OH-TEMPO，0.03mmol硝酸铁[Fe(NO₃)₃·9H₂O]依次加入圆底烧瓶中，最后加入3mL乙腈。密闭并使烧瓶顶部与一充满氧气的气球直接相通。转移到60℃的油浴中搅拌反应，反应15分钟后，反应液变为黄色浑浊混合液，TLC点样跟踪，苯甲醇已完全转化苯甲醛。并用移液枪吸取20uL反应液，溶于2mL乙腈中，再将其经过有机膜过滤，滤液分析采用Agilent 7890N气相色谱仪后，确定苯甲醇已完全转化苯甲醛，选择性100％。

然后往反应液中小心加入1mmol邻苯二胺，密闭并使烧瓶顶部再与一充满氧气的气球直接相通，再在60℃油浴中搅拌反5小时后，TLC监测苯甲醛已转化完全，然后通过旋转蒸发仪将反应液旋干，过柱之后得到目标产物——2-苯基-1H-苯并咪唑，收率91％。

实施例5

试验方法和步骤同实施例4，但所用的催化剂是4-MeO-TEMPO，反应温度为60℃，第一步反应10分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应5小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为90％。

实施例6

试验方法和步骤同实施例4，但所用的催化剂是4-AcO-TEMPO，反应温度为60℃，第一步反应10分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应5小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为93％。

实施例7

试验方法和步骤同实施例4，但所用的催化剂是4-BzO-TEMPO，反应温度为60℃，第一步反应10分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应5小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为89％。

实施例8

试验方法和步骤同实施例4，但所用的催化剂是4-AcNH-TEMPO，反应温度为60℃，第一步反应10分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应5小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为93％。

实施例9

试验方法和步骤同实施例4，但所用溶剂为乙酸，反应温度为60℃，第一步反应15分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应4小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为95％。

实施例10：

试验方法和步骤同实施例4，但所用溶剂为环己烷，反应温度为70℃，第一步反应60分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应10小时，2-苯基-1H-苯并咪唑收率为85％。

实施例11

试验方法和步骤同实施例4，但所用溶剂为甲苯，反应温度为80℃，第一步反应60分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应8小时；2-苯基-1H-苯并咪唑收率为81％。

实施例12

试验方法和步骤同实施例4，但所用过渡金属盐为硝酸铈铵[(NH₄)₂Ce(NO₃)₆]，反应温度为60℃，第一步反应15分钟后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应5.5小时；2-苯基-1H-苯并咪唑收率为92％。

实施例13

试验方法和步骤同实施例4，但所用过渡金属盐为硝酸钴[Co(NO₃)₂·6H₂O]，反应温度为80℃，第一步反应2小时后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应6小时；2-苯基-1H-苯并咪唑收率为92％。

实施例14

试验方法和步骤同实施例4，但所用过渡金属盐为硝酸锰[Mn(NO₃)₂]，反应温度为80℃，第一步反应4小时后苯甲醇完全转化成苯甲醛，再向其中加入邻苯二胺，反应8小时；2-苯基-1H-苯并咪唑收率为92％。

实施例15

试验方法和步骤同实施例4，但用4-硝基-邻苯二胺代替邻苯二胺，反应18小时；5-硝基-苯基-1H-苯并咪唑收率为80％。

实施例16-25

试验方法和步骤同实施例4，用不同的伯醇代替苯甲醇作为起始原料。具体结果见表1。

表1

注：a)t₁：催化氧化醇的反应时间，t₂：催化氧化闭环的反应时间；

b)溶剂为乙酸。

实施例26

2-苯基-1H-苯并噻唑的合成

试验方法和步骤同实施例4，但用邻氨基苯硫酚代替邻苯二胺，反应8小时；2-苯基-1H-苯并噻唑收率85％。

产品核磁数据：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.52(m，4H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08-8.12(m，3H)；¹³C NMR(100.6MHz，CDCl₃)：δ121.75，123.38，125.32，126.45，127.70，129.16，131.77，133.77，135.21，154.29，168.20。

实施例27-30

试验方法和步骤同实施例26，用不同的伯醇代替苯甲醇作为起始原料。

具体结果见表2。

表2

注：a)t₁：催化氧化醇的反应时间，t₂：催化氧化闭环的反应时间。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims

1.一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，具体步骤为，以伯醇化合物作为起始原料，加入催化剂以及氧化剂，在有机溶剂中氧化成醛，再分别与邻苯二胺化合物或邻氨基苯硫酚化合物，经“一锅法”氧化闭环反应生成相应的苯并咪唑、苯并噻唑化合物，反应温度为0～150℃；反应时间为1～36h；产物的结构通式为：

式中

R₁为H，卤素，硝基，酯基，酰胺基，环酰胺、C1-6烷基，取代或未取代的芳酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香杂环基，取代或未取代的芳烷基中的一种；

R₂为取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的烯丙基中的一种。

2.如权利要求1所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的伯醇化合物包括芳香苄醇，芳香烯丙醇、含N、O、S杂原子的芳香伯醇。

3.如权利要求1所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的催化剂为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-OH-TEMPO)或其类似化合物和过渡金属硝酸盐。

4.如权利要求3所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-OH-TEMPO)或其类似化合物包含2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(TEMPO)，4-乙酰氨基基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-AcNH-TEMPO)，4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-MeO-TEMPO)，4-乙酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-AcO-TEMPO)，4-苯酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(4-BzO-TEMPO)。

5.如权利要求3所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的过渡金属硝酸盐中的过渡金属为铁、铜、铬、锰、钴、铈中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的氧化剂为空气或者氧气；空气或氧气压力为0.1～1.0MPa。

7.如权利要求1所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的邻苯二胺化合物为邻苯二胺和取代邻苯二胺。

8.如权利要求1所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的邻氨基苯硫酚化合物为邻氨基苯硫酚和取代邻氨基苯硫酚。

9.如权利要求1所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、α，α，α-三氟乙醇中一种或多种混合。

10.如权利要求1所述的一种催化氧化伯醇闭环合成苯并咪唑和苯并噻唑化合物的方法，其特征在于，所述的伯醇化合物、邻苯二胺化合物或邻氨基苯硫酚化合物、4-OH-TEMPO或其类似化合物、过渡金属硝酸盐的摩尔比为100∶100-120∶0.1-20∶0.1-20。