CN103232407B - 一种制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种具有工业应用价值的制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，在冰醋酸反应体系中加入醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物，反应后过滤；将滤液降温至0—5℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液，调至体系pH=7.0±0.5；用有机溶剂萃取，蒸馏除去有机溶剂得2-甲基苯并噻唑衍生物。与现有技术相比，本发明工艺操作简单易行，不使用催化剂，生产成本低、效率高反应周期短，耗能少，因此本发明可实现工业化规模生产，有机溶剂可重复使用，减少环境污染。

Description

一种制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备精细化工原料、医药中间体2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，尤其涉及一种由2-氨基苯硫酚卤化物制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法。
背景技术
目前，苯并噻唑类衍生物广泛应用于农药、医药等领域。其修饰产物2-甲基苯并噻唑衍生物是医药、染料、颜料、农药的重要中间体，该类化合物的合成一直受到人们的高度关注。李焱等[李焱等，有机化学. 2006, 26(6): 878-884]对国内外2-取代苯并噻唑的合成进展进行了较为详细的描述，以2-甲基-5-氯苯并噻唑为例，主要有下述合成方法。
(1) [JACS. 1931, 53: 2654-2657]报道了一种合成2-甲基-5-氯苯并噻唑的方法。该方法是2-氨基-4-氯苯硫酚为原料，以吡啶为催化剂，先合成2-甲基-5-氯-2,3-二氢苯并噻唑，然后在FeCl3存在下生成2-甲基-5-氯苯并噻唑：
该合成方法需使用乙醛和吡啶，实际生产中容易造成大气气味污染，破坏生态环境，脱氢反应收率不高。
(2) [Chemistry Letters. 1987, 5: 839-840]报道了以5-氯-2-碘苯胺和氧化钙为原料，以DMF为溶剂，在复合贵金属催化剂存在下与硫代乙酰胺缩合生成2-甲基-5-氯苯并噻唑，典型的化学反应方程式如下：
此制备方法收率97%，但反应使用5-氯-2-碘苯胺原料和贵金属(Ph2P)2-ferrocene、[Pd2(dba)3]·CHCl3作为催化剂，材料成本高，不易于实现工业化生产。
(3) [JACS. 2010, 132(40): 14076-14078]和[Organic Letters. 2011, 13(18): 4974-4976]报道了以2-甲基-5-三氟甲磺酰基苯并噻唑为原料，在贵金属催化剂下制备2-甲基-5-氯苯并噻唑：
该反应同样使用了昂贵的原料2-甲基-5-三氟甲磺酰基苯并噻唑和贵金属催化剂Pd2(dba)3，材料成本高，难以应用于工业化生产。
(4) [Tetrahedron. 2003, 59(26): 4851-4856]报道了采用对氯异硫腈酸酯和2-甲基-2-苯乙基-1,3-二氧六环-4,6-二酮为原料，制备2-甲基-5-氯苯并噻唑：
此方法所用的原料2-甲基-2-苯乙基-1,3-二氧六环-4,6-二酮不易得到，难以工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有工业应用价值的制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法。
本发明通过以2-氨基苯硫酚卤化物和醋酐为原料，在一定条件下实现一步酰化缩合生成2-甲基苯并噻唑衍生物，依次包括下列步骤：
A．在冰醋酸反应体系中加入醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物，于80—200℃反应后，降至室温，过滤；
B．将滤液降温至0—5℃，缓慢滴加质量浓度1—20%的氢氧化钠水溶液，调至体系pH=7.0±0.5；
C．用有机溶剂萃取，蒸馏除去有机溶剂得2-甲基苯并噻唑衍生物。
本发明中，2-氨基苯硫酚卤化物的结构式为：
、、或者，式中X=Cl或Br。
本发明可由如下反应原理表征：
（A）                                 （B）                                              （C）
式中X=Cl，Br，化合物（A）和（B）中，X为苯环上3、4、5或6号位取代基，形成的产物（C）中，X为苯环上相应的4、5、6或7号位取代基。
本发明中，醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物摩尔比优选为0.8—2.0︰1。
醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物的反应温度优选为110—150℃，反应时间优选为0.5—2.0小时。
氢氧化钠水溶液的质量浓度优选为2—10%。
用于萃取的有机溶剂是常温常压下为液态的有机物，优选的是二氯甲烷、苯、乙醚或者己烷。
与现有技术相比，本发明工艺操作简单易行，不使用催化剂，生产成本低、效率高反应周期短，耗能少，因此本发明可实现工业化规模生产，有机溶剂可重复使用，减少环境污染。
具体实施方式
实施例1
在反应瓶中加入31.93克（0.20mol）2-氨基-4-氯苯硫酚，185.00ml冰醋酸，26.50ml（0.28mol）醋酸酐，于120℃条件下反应1小时，降至室温，过滤。滤液于冰水浴中降温至2℃，控制温度2℃并缓慢滴加3wt%的氢氧化钠溶液，调至体系pH=7.0。然后用各100ml二氯甲烷分两次萃取，有机相合并，常压蒸馏回收溶剂后，再进行减压蒸馏去除有机溶剂，收集产品，得2-甲基-5-氯苯并噻唑39.32克，经检验纯度为99.5%，产率91.14%。
实施例2
在反应瓶中加入31.93克（0.20mol）2-氨基-5-氯苯硫酚，300.00ml冰醋酸，37.80ml（0.40mol）醋酸酐，于130℃条件下反应1.5小时，降至室温，过滤。滤液于冰水浴中降温至3℃，控制温度3℃并缓慢滴加5wt%的氢氧化钠溶液，调至体系pH=7.0。然后用各100ml二氯甲烷分两次萃取，有机相合并，常压蒸馏回收溶剂后，再进行减压蒸馏去除有机溶剂，得2-甲基-6-氯苯并噻唑（纯度99.5%）39.91克，产率92.50%。
实施例3
在反应瓶中加入40.83克（0.20mol）2-氨基-3-溴苯硫酚，185.00ml冰醋酸，26.50ml（0.28mol）醋酸酐，于120℃条件下反应1.5小时，降至室温，过滤。滤液于冰水浴中降温至3℃，控制温度3℃并缓慢滴加8wt%的氢氧化钠溶液，调至体系pH=7.0。然后用各100ml二氯甲烷分两次萃取，有机相合并，常压蒸馏回收溶剂后，再进行减压蒸馏去除有机溶剂，得2-甲基-4-溴苯并噻唑（纯度99.5%）47.18克，产率90.65%。
实施例4
在反应瓶中加入40.83克（0.20mol）2-氨基-6-溴苯硫酚，300.00ml的冰醋酸，37.80ml（0.40mol）醋酸酐，于130℃条件下反应1小时，降至室温，过滤。滤液于冰水浴中降温至2℃，控制温度2℃并缓慢滴加5wt%的氢氧化钠溶液，调至体系pH=7.0。然后用各100ml己烷分两次萃取，有机相合并，常压蒸馏回收溶剂后，再进行减压蒸馏去除有机溶剂，得2-甲基-7-溴苯并噻唑（纯度99.5%）46.88克，产率90.07%。

Claims (5)

1.一种制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，其特征在于，依次包括下列步骤：
A．在冰醋酸反应体系中加入醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物，于110—150℃反应后，降至室温，过滤；
B．将滤液降温至0—5℃，缓慢滴加质量浓度1—20%的氢氧化钠水溶液，调至体系pH=7.0±0.5；
C．用有机溶剂萃取，蒸馏除去有机溶剂得2-甲基苯并噻唑衍生物；
所述2-氨基苯硫酚卤化物为：
、、或者，式中X=Cl或Br。
2.根据权利要求1所述制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，其特征在于，所述按醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物摩尔比为0.8—2.0:1。
3. 根据权利要求1所述制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，其特征在于，所述醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物的反应时间为0.5—2.0小时。
4.根据权利要求1所述制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液的质量浓度2—10%。
5.根据权利要求1所述制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，其特征在于，所述萃取用的有机溶剂为二氯甲烷、苯、乙醚或己烷。
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