CN100537576C - 一种噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐(V)的方法。所述的噻吩并四氢吡啶乙酸盐制备方法包括如下步骤：式(VII)化合物在20-50%的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1-11atm压力条件下、80-200℃碱解得所述产物(V)；采用本发明所述的制备方法能够简单、高效地得到噻吩并四氢吡啶乙酸盐，为氯吡格雷等噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的制备提供了重要中间体。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐的制备方法，属于化学制药领域。
(二)背景技术
如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐是制备噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物如氯吡格雷的重要中间体。中国专利申请CN1487943A采用式(IV)化合物在酸催化剂(如盐酸)作用下，在合适溶剂中反应得到式(V)化合物的酸化形式(VI)，但该方法收率较低(40％以下)，限制了其工业应用。
(三)发明内容
本发明提供了一种工艺简单、收率高的制备如式(VI)的噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐(V)的方法。
所述的噻吩并四氢吡啶乙酸盐(V)制备方法包括如下步骤：式(VII)化合物在20—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—11atm压力条件下、80—200℃碱解得所述产物；
其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为2-氯；M为碱金属离子，优选为钠或钾离子。
所述的相转移催化剂如：季铵盐、季膦盐、分子量为200-3000的聚乙二醇、冠醚，优选为：三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800，催化剂用量一般为反应原料式(VII)化合物质量的0.1—10％，优选为0.5—5％。
所述的碱解反应推荐在碱水与有机溶剂的混合溶液中进行，所述的有机溶剂如C1—C8的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇、正丁醇，再优选为正丁醇。有机溶剂的用量按每1g式(IV)化合物计算为1～5ml。
所述碱水溶液的浓度是相当重要的，碱水溶液优选为35——50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们任意比例的混合液，碱与式(VII)化合物的当量比为1—20：1，优选为15—20：1。
所述碱解反应的压力均指绝对压力，优选为1—3atm，反应温度优选为90—120℃。
所述式(VII)化合物为光学异构体R或者S，化合物在30—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—3atm压力条件下、于90—200℃碱解2—72小时，得所述式(V)消旋化合物。为彻底使式(VII)化合物的任何(手性)光学异构体R或者S在碱解过程中同时彻底消旋化，应当提高反应温度和压力并延长(消旋化)反应时间。
式(V)化合物经过简单的酸化处理即得到化合物(VI)。
本发明还提供了一种如式(VI)的噻吩并四氢吡啶乙酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(IV)化合物在20—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—11atm压力条件下、于80—200℃碱解得噻吩并四氢吡啶乙酸盐；
(2)噻吩并四氢吡啶乙酸盐经酸化即得噻吩并四氢吡啶乙酸；
其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，M为碱金属离子。
所述的式(VII)化合物可由式(IV)化合物在5—20％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于60—130℃碱解制得；这里所用的相转移催化剂为下列之一：季铵盐、季膦盐、分子量为200-3000的聚乙二醇、冠醚。
其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子。
采用本发明所述的制备方法能够简单、高效地得到噻吩并四氢吡啶乙酸(VI)及其盐(V)，为氯吡格雷等噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的制备提供了重要中间体。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将50％的氢氧化钠溶液320g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率93％。
目标产物的消旋体用醋酸将体系调节到pH＝4～5。充分搅拌冷却，过滤，干燥，得白色固体粉末化合物即为(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸。
实施例2 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
以正丁醇为溶剂，其它同实施例1步骤，得到目标产物63g，收率96％。
产物的消旋体用醋酸将体系调节到pH＝4～5。充分搅拌冷却，过滤，干燥，得白色固体粉末化合物即为(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸。
实施例3 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将50％的氢氧化钠溶液320g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂18冠6，0.20g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物63g，收率96％。
实施例4 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将35％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG400 1.5g置于合适的反应瓶中，体系压力4atm。然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率93％。
实施例5 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将35％的氢氧化钠溶液450g和150ml的正丁醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂18冠6，0.20g置于合适的反应瓶中，体系压力2atm。然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物63g，收率96％。
实施例6 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将40％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG600 1.5g置于合适的反应瓶中，体系压力2atm。然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物63g，收率96％。
实施例7 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将40％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG800 1.5g置于合适的反应瓶中，体系压力2atm。然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物62g，收率94.5％。
实施例8 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
将50％的氢氧化钾溶液360g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物65g，收率94.5％。
实施例9 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
将50％的氢氧化钾溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG400，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物66g，收率96％。
实施例10 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
将40％的氢氧化钾溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG800，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物64g，收率93％。
实施例11 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
将40％的氢氧化钾溶液360g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂18冠6，0.20g置于合适的反应瓶中，体系压力2atm，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物65g，收率94.5％。
实施例12 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钾盐的合成
将35％的氢氧化钾溶液450g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂PEG600，1.5g置于合适的反应瓶中，体系压力4atm，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物65g，收率94.5％。
实施例13 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺的合成
将5％的氢氧化钠溶液450g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应20个小时，停止反应。冷却到室温，加入600ml水，以乙酸丁酯萃取(150ml X 2)，洗涤、干燥乙酸丁酯相，减压去溶剂，得(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺61g，收率95.6％。
所得产物用IR光谱、质谱和1H—NMR鉴别如下：
IR光谱(cm—1)：1650(s，—C＝0)，2333(—NH)
质谱(m/z)：307.2(M+H)+
1H—NMR(CDCl3)：δ 7.4—7.5(4H，m)，7.2(1H，d)，7.0(1H，s)，6.6(1H，d)，6.0(1H，s)，4.9(1H，d)，3.6(2H，q)，2.9(4H，m)熔点(Mp)：126-127.5℃。
实施例14 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺的合成
将10％的氢氧化钠溶液450g和100ml的乙醇，60g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化PEG400，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却到室温，加入600ml水，以乙酸丁酯萃取(150ml X 2)，洗涤、干燥乙酸丁酯相，减压去溶剂，得(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺60g，收率94.2％。
实施例15 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺的合成
将20％的氢氧化钠溶液450g和100ml的正丁醇，60g的(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙腈，相转移催化剂18冠6，0.2g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应10个小时，停止反应。冷却到室温，，加入600ml水，以乙酸丁酯萃取(150ml X 2)，洗涤、干燥乙酸丁酯相，减压去溶剂，得(±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺62g，收率97.2％。
实施例16 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成
将50％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率94.6％。
实施例17 (±)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酸钠盐的合成以(S)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺代替(R)-(2—氯苯基)—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5—基)乙酰胺，其它同实施例16，得到目标产物61g，收率94.6％。
Claims (10)
1、一种如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐的制备方法，包括如下步骤：式(VII)化合物在20—50％的碱水溶液和有机溶剂的混合溶液中、相转移催化剂作用下于1—11atm压力条件下、80—200℃碱解得所述产物，所述的有机溶剂为C1—C8的醇或它们的任意组合，有机溶剂的用量按每1g式(VII)化合物计算为1～5ml；
其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，M为碱金属离子。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的X为2-氯，M为钠或钾离子。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂为下列之一：季铵盐、季膦盐、分子量为200-3000的聚乙二醇、冠醚，催化剂用量为反应原料式(VII)化合物质量的0.1—10％。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂为下列之一：三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800，催化剂用量为反应原料式(VII)化合物质量的0.5—5％。
5、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一或是大于一种的任意组合：甲醇、乙醇、正丁醇。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为正丁醇。
7、如权利要求1—6之一所述的制备方法，其特征在于所述的碱水溶液为35—50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们的混合液，所述碱与式(VII)化合物的当量比为1—20：1。
8、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述碱与式(VII)化合物的当量比为15—20：1。
9、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱解反应的压力为1—3atm，反应温度为90—120℃。
10、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述式(VII)化合物为光学异构体R或者S，化合物在30—50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1—3atm压力条件下、80—200℃碱解2—72小时，得所述式(V)消旋化合物。
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