CN109503400A - 一种5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种5‑氨基乙酰丙酸盐的制备方法，包括如下步骤：物质A与酸化试剂酸解得到5‑氨基乙酰丙酸盐。本发明各种原材料廉价易得，避免了使用毒性较大、污染严重的原材料，工艺路线简单，反应条件温和，降低能耗，适合工业化生产，产物的附加值高，具有潜在的工业应用前景。

Description

一种5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法。

背景技术

5-氨基乙酰丙酸(简称ALA)是生物合成四吡咯的前体，而四吡咯是生物体合成血红素、细胞色素、维生素B12等必不可少的物质。ALA对人畜无毒性，在环境中易降解、无残留，广泛应用于许多领域，如医药、农业、和食品行业，可做为除草剂、落叶剂、杀虫剂、抗癌药物的中间体和第二代光动力药等。

5-氨基乙酰丙酸传统制备主要包括生物法和化学法。生物法主要有两种：(1)琥珀酰辅酶和氨基乙酸(甘氨酸)在ALA合成酶的作用下合成获得ALA；(2)谷氨酸和α-酮戊二酸在三酶循环下反应获得ALA。

化学法中可用于合成ALA的起始原料很多，从上一世纪50年代开始，研究者就先后以马尿酸、琥珀酸、四氢糠胺及乙酰丙酸等为原料合成了ALA；还有以糠醛和乙酰丙酸为原料的路线，糠醛和乙酰丙酸都可以从可再生生物质资源水解获得。以琥珀酸为原料的反应途径是先将琥珀酸转化为琥珀酸单酯，并在单酯中引入一个-CN，然后用Zn作催化剂还原得到ALA；以四氢糠胺为原料的反应路径一般是先将四氢糠胺进行氨基保护，常用的氨基保护剂是环状基团(如邻苯二甲酰亚胺)和线性基团(如脂肪族酰基类)，得到N-取代糠胺，该途径的不足是氧化反应需进行两步，要耗费昂贵的化学氧化剂，且KMnO₄不能回收利用，带来了废液处理方面的难度。上述方法合成ALA有几个比较突出的问题：(1)反应历程比较长，一般需要经过4-5步反应；(2)反应中需要采用一些有毒、价格比较昂贵的原料，提高了生产成本，对环境也有一定的污染；(3)ALA的结构式中含有一个活泼的氨基和羧基，反应过程中必须对羧基或氨基进行保护，增加了反应步骤和生产成本；(4)由于反应步骤多、副产物多，产物的分离提纯存在一定的难度，最终产物得率不高。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，本发明各种原材料廉价易得，避免了使用毒性较大、污染严重的原材料，工艺路线简单，反应条件温和，降低能耗，适合工业化生产，产物的附加值高，具有潜在的工业应用前景。

本发明提出的一种5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，包括如下步骤：物质A与酸化试剂酸解得到5-氨基乙酰丙酸盐，其中，物质A、5-氨基乙酰丙酸盐的结构式如下：

其中，Z为如下结构式中的一种：

L为HCl、H₂SO₄、HNO₃、H₃PO₄、R-SO₃H、中的一种，其中，R-SO₃H中的R为烃基。

优选地，物质A为物质B发生卤仿反应得到，物质B的结构式如下：

其中，Z为如下结构式中的一种：

优选地，物质B为物质C与氨化试剂发生氨化反应得到，物质C的结构式如下：

其中，X为-Cl、-Br、-I中的一种。

优选地，物质C为物质D与卤代试剂发生取代反应得到，物质D的结构式如下：

其中，R’为-H、-OMe、-OH、中的一种。

优选地，酸化试剂包括盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、磷酸、硝酸、磺酸中的至少一种。

优选地，卤仿反应的卤仿试剂为溴的氢氧化钠水溶液、碘的氢氧化钠水溶液、次卤酸盐中的至少一种。

优选地，溴的氢氧化钠水溶液、碘的氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠水溶液的浓度为1-10mol/l。

优选地，氨化试剂为邻苯二甲酰亚胺、六亚甲基四胺、N-卤代酰亚胺、氨气、尿素、氨水中的至少一种。

优选地，卤代试剂为卤化氢、卤化磷、N-溴代琥珀酰亚胺，卤化亚砜中的至少一种。

优选地，取代反应的反应温度为20-130℃。

优选地，取代反应的反应温度可以为20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130℃。

优选地，取代反应的反应压力为0.5-2MPa。

优选地，取代反应的反应压力可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2MPa。

优选地，取代反应的反应时间为1-12h。

优选地，取代反应的反应时间可以为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12h。

优选地，卤仿反应的反应温度为0-100℃。

优选地，卤仿反应的反应温度可以为0、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100℃。

优选地，卤仿反应的反应压力为0.1-10MP。

优选地，卤仿反应的反应压力可以为0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10MP。

优选地，卤仿反应的反应时间为0.1-24h。

优选地，卤仿反应的反应时间可以为0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24h。

优选地，氨化反应的反应温度为50-100℃。

优选地，氨化反应的反应温度可以为50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100℃。

优选地，氨化反应的反应压力为0.1-5MPa。

优选地，氨化反应的反应压力可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5MPa。

优选地，氨化反应的反应时间为1-20h。

优选地，氨化反应的反应时间可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20h。

上述水均为纯化水或自来水。

上述酸化、卤仿、氨化、取代反应均为本领域的常规反应，其操作步骤已经成熟，可按照本领域常规方法进行操作，也可以按照如下步骤操作。

卤仿反应和酸解的操作步骤为：将物质B、卤仿试剂混匀，调节温度，保温反应，用乙酸乙酯萃取，取水相，用酸化试剂调节pH，搅拌析晶，纯化得到5-氨基乙酰丙酸盐。

上述纯化得到5-氨基乙酰丙酸盐的操作步骤为：过滤取滤饼，水洗，烘干得到5-氨基乙酰丙酸盐。

氨化反应的操作步骤为：将物质C、氨化试剂、仲丁醇混匀，升温，搅拌，加入浓盐酸和甲醇，继续搅拌，纯化得到物质B。

上述纯化得到物质B的操作步骤为：继续搅拌后，冷却至室温，过滤取滤液，浓缩，得到物质B。

氨化试剂为氨气时，在氨气氛围中进行反应。

取代反应的操作步骤为：将卤代试剂、浓硫酸、物质D混匀，回流反应，纯化得到物质C。

上述纯化得到物质C的操作步骤为：回流反应后，加水混匀分层，取有机层，依次用稀硫酸、水、碳酸钠水溶液洗涤，干燥，精馏得到物质C。

本发明以1-R’-2,5-己二酮即物质D为原料，与卤代试剂发生取代反应得到物质C，再与氨化试剂发生氨化反应得到物质B，再经卤仿反应得到物质A，最后经酸解得到5-氨基乙酰丙酸盐。本发明各种原材料廉价易得，避免了使用毒性较大、污染严重的原材料，工艺路线简单，反应条件温和，降低能耗，适合工业化生产，产物的附加值高，具有潜在的工业应用前景。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

取代反应：

将体积分数为48％的溴化氢水溶液、浓硫酸、2,5-己二酮混匀，回流5.5h，加水混匀分层，取有机层，先用少量稀硫酸洗涤，再依次用水、质量分数为10wt％碳酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，精馏得到1-溴己烷-2,5-二酮即物质C，其中，溴化氢水溶液、浓硫酸的重量比为24：6.2，2,5-己二酮、溴化氢水溶液的摩尔重量(mol/g)比为0.055：24；1-溴己烷-2,5-二酮的收率为87.4％。

实施例2

氨化反应：

将1-溴己烷-2,5-二酮、六亚甲基四胺、仲丁醇混匀，升温至60℃，搅拌12h，加入浓盐酸和甲醇，继续搅拌2h，冷却至室温，过滤取滤液，浓缩，得到物质B，其中，1-溴己烷-2,5-二酮、六亚甲基四胺的摩尔比为1：2，六亚甲基四胺与仲丁醇的摩尔体积(mol/ml)比为0.05：40，仲丁醇、盐酸和甲醇的体积比为4：5：20，物质B的收率为79.1％。

实施例3

卤仿反应和酸解：

将实施例2得到的物质B、质量分数为7wt％氢氧化钠水溶液混匀，调节温度为0℃，滴加有效氯含量为5wt％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕后，保温反应2h，加入50mL乙酸乙酯萃取2次，取水相，用浓盐酸调节pH＝1，搅拌30min析晶，过滤取滤饼，水洗，烘干得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，其中，物质B、次氯酸钠的摩尔比为1：5，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的收率为86.9％。

实施例4

将2,5-己二酮改为1-羟基-2,5-己二酮，其他与实施例1相同，得到物质C的收率为80.6％。

实施例5

将2,5-己二酮改为2,5-二氧代己基乙酸酯，其他与实施例1相同，得到物质C的收率为85.1％。

实施例6

将溴化氢改为氯化亚砜，其他与实施例1相同，得到物质C的收率为77.6％。

实施例7

将六亚甲基四胺改为尿素，其他与实施例2相同，得到物质B的收率为75.1％。

实施例8

将六亚甲基四胺改为氨气，在氨气氛围下，50℃反应24h，其他与实施例2相同，得到物质B的收率为54.5％。

实施例9

将质量分数为7wt％氢氧化钠水溶液改为溴的氢氧化钠水溶液，其中，氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/l，将浓盐酸改为浓硫酸，其他与实施例3相同，得到5-氨基乙酰丙酸硫酸盐的收率为89.7％。

实施例10

将质量分数为7wt％氢氧化钠水溶液改为碘的氢氧化钠水溶液，其中，氢氧化钠水溶液的浓度为10mol/l，其他与实施例3相同，得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的收率为70.1％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：物质A与酸化试剂酸解得到5-氨基乙酰丙酸盐，其中，物质A、5-氨基乙酰丙酸盐的结构式如下：

其中，Z为如下结构式中的一种：

L为HCl、H₂SO₄、HNO₃、H₃PO₄、R-SO₃H、中的一种，其中，R-SO₃H中的R为烃基。

2.根据权利要求1所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，物质A为物质B发生卤仿反应得到，物质B的结构式如下：

其中，Z为如下结构式中的一种：

3.根据权利要求2所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，物质B为物质C与氨化试剂发生氨化反应得到，物质C的结构式如下：

其中，X为-Cl、-Br、-I中的一种。

4.根据权利要求3所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，物质C为物质D与卤代试剂发生取代反应得到，物质D的结构式如下：

其中，R’为-H、-OMe、-OH、中的一种。

5.根据权利要求1-4任一项所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，酸化试剂包括盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、磷酸、硝酸、磺酸中的至少一种。

6.根据权利要求2-5任一项所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，卤仿反应的卤仿试剂为溴的氢氧化钠水溶液、碘的氢氧化钠水溶液、次卤酸盐中的至少一种；优选地，溴的氢氧化钠水溶液、碘的氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠水溶液的浓度为1-10mol/l。

7.根据权利要求3-6任一项所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，氨化试剂为邻苯二甲酰亚胺、六亚甲基四胺、N-卤代酰亚胺、氨气、尿素、氨水中的至少一种。

8.根据权利要求4-7任一项所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，卤代试剂为卤化氢、卤化磷、N-溴代琥珀酰亚胺，卤化亚砜中的至少一种；优选地，取代反应的反应温度为20-130℃；优选地，取代反应的反应压力为0.5-2MPa；优选地，取代反应的反应时间为1-12h。

9.根据权利要求2-8任一项所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，卤仿反应的反应温度为0-100℃；优选地，卤仿反应的反应压力为0.1-10MP；优选地，卤仿反应的反应时间为0.1-24h。

10.根据权利要求3-9任一项所述5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法，其特征在于，氨化反应的反应温度为50-100℃；优选地，氨化反应的反应压力为0.1-5MPa；优选地，氨化反应的反应时间为1-20h。