CN107936029A - 一种合成瑞博西尼的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成瑞博西尼的方法，包括如下步骤：(1)将式III化合物与式IV化合物在第一金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式V化合物；(2)将所述的式V化合物进行自身环合反应得到式VI化合物；(3)将所述的式VI化合物与二甲胺在第二金属催化剂的作用下发生氧化酰胺化反应得到式VII化合物；(4)将所述的式VII化合物与式VIII化合物发生取代反应得到式IX化合物；(5)将所述的式IX化合物在酸性条件下脱保护基得到式X化合物，即瑞博西尼。相对于现有技术，本发明方法避免使用贵金属催化剂或者有毒氰化钠试剂等，反应条件温和，合成步骤少，反应选择性好，总体收率较高，产品液相纯度高，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。

Description

一种合成瑞博西尼的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成瑞博西尼的方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华公司研发的高效口服抗癌药物。作为高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果，该药物用于乳腺癌晚期治疗，具有显著的疗效，因此瑞博西尼具有广阔的市场前景。

瑞博西尼的化学名为7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，具体结构如下：

目前报道合成瑞博西尼的方向主要有两个，一个是对中间体母环A的合成研究，另一个是中间体B与C之间的缩合反应研究。

原研公司的PCT专利WO2010020675A公开报道了瑞博西尼关键中间体母环A的制备方法见路线一。该路线存在选用原料价格较为昂贵，且反应步骤较长，偶联反应收率比较低，导致最终产品收率较低，使用了较多的贵金属催化剂，工艺成本较高，不利于工业化生产。

美国专利US20120115878A公开了一种瑞博西尼关键中间体母环A的制备方法见路线二。该路线虽然选取了丙炔醇作为侧链进行偶联，但是该步反应收率仍然比较低，且也使用了较大剂量的贵金属催化剂，工艺成本较高；在环化过程中，由于羟基的电负性作用，可能会有六元环副产物形成；另外醇氧化制备酰胺的过程中使用了大量二氧化锰固体作为氧化剂，工艺放大操作不便，而且使用了剧毒的氰化钠，不宜大规模生产，以及不利于劳动者的健康，对工业化生产带来了巨大的困难。

CN 105037236 A公开了一种瑞博西尼的制备方法，该方法以N，N-二甲基-2-羰基-丙酰胺和溴素作起始原料，经卤代、取代、环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合制得瑞博西尼，见路线三。尽管该方法为制备瑞博西尼过程中提供了新的构建嘧啶环方法，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第五步与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低、反应时间长，不利于工业化生产。

综上，瑞博西尼的合成中存在产率低、合成复杂、成本高且不利用工业化生成等问题，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种合成瑞博西尼的方法，该合成方法收率高、纯度高、合成步骤少、简单，适于工业化生产。

技术方案：本发明所述的合成瑞博西尼的方法，包括如下步骤：

(1)将式III化合物与式IV化合物在第一金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式V化合物；

(2)将所述的式V化合物进行自身环合反应得到式VI化合物；

(3)将所述的式VI化合物与二甲胺在第二金属催化剂的作用下发生氧化酰胺化反应得到式VII化合物；

(4)将所述的式VII化合物与式VIII化合物发生取代反应得到式IX化合物；

(5)将所述的式IX化合物在酸性条件下脱保护基得到式X化合物，即瑞博西尼；

式中VIII表示：

其中，X₁、X₂分别独立的选自F、Cl、Br、I。

步骤(1)所述第一金属催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜、氯化钯、醋酸钯中的一种或几种，优选碘化亚铜。式III化合物与第一金属催化剂的投料摩尔比为1∶(0.1-0.3)，优选1∶0.2。

步骤(1)在配体和溶剂存在下反应，用到的配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、6-甲基吡啶甲酸中的一种或几种，优选三乙胺。式III化合物与配体的投料摩尔比为1∶(0.1-0.5)，优选1∶0.1。

步骤(1)所用的溶剂为乙醇、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或几种，优选乙醇；反应温度为50～110℃，优选60～80℃。

步骤(2)使用碱参与环合反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙胺、四丁基氟化铵、三乙胺中的一种或几种，优选四丁基氟化铵。式V化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.2-2)，优选1∶0.5。

步骤(2)中，反应温度为50～100℃，优选60℃；环合反应中的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或几种；优选乙醇。

步骤(3)所述第二金属催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、五水硫酸铜、氯化铜中的一种或几种，优选醋酸铜。式VI化合物与第二金属催化剂的投料摩尔比为1∶(0.02-0.1)，优选1∶0.05。

步骤(3)的反应中还使用有机氧化剂、添加剂和亲电取代试剂。

步骤(3)使用的有机氧化剂为过氧化叔丁醇、过氧化苯甲酰或者两者的混合物，优选过氧化叔丁醇。式VI化合物与有机氧化剂的投料摩尔比为1∶(0.2-2)，优选1∶0.5；式VI化合物与二甲胺的投料摩尔比为1∶(1.2-2)，优选1∶1.5。

步骤(3)所使用的添加剂为四丁基碘化铵、N-碘代丁二酰亚胺、碘化钾、碘单质中的一种或几种，优选四丁基碘化铵，式VI化合物与添加剂的投料摩尔比为1∶(0.02-1)，优选1∶0.02；所使用的亲电取代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺，优选N-氯代丁二酰亚胺，式VI化合物与亲电取代试剂的投料摩尔比为1∶(0.1-0.5)，优选1∶0.2。

步骤(3)中，反应温度为60-110℃，优选75℃；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环中的一种或几种，优选1，4-二氧六环。

步骤(4)中，所述式VII化合物与式VIII化合物4-（6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的投料摩尔比为1∶(1-3)，优选1∶(1.2-1.5)；反应温度为40-100℃，优选60-80℃；使用碱参与反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或几种，优选碳酸钾。式VII化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.45-0.55)，优选为1∶0.5；反应溶剂为二氯甲烷。

步骤(5)所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸。步骤(5)为本领域公知的技术，本领域技术人员能够通过常规的实验确定步骤(5)的物料比、反应温度、反应时间。

步骤(1)中，所述的式III化合物是由式I化合物和环戊胺在碱性条件下发生取代反应制备得到：

其中，X₁、X₂、X₃分别独立的选自F、Cl、Br、I。

所述式I化合物和环戊胺的投料摩尔比为1∶(1-2)，优选1∶(1-1.2)；反应温度为40-100℃，优选40-60℃。使用碱参与反应，所述的碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾中的一种或几种，优选三乙胺；式I化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.2-2)，优选1∶0.4；反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或几种。

优选地，本发明所述合成瑞博西尼的方法包括如下步骤：

(1)将式I-1化合物2，4-二氯-5-溴嘧啶和环戊胺在碱性条件下发生取代反应得到式III-1化合物2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶；

(2)将所述的式III-1化合物与式IV化合物丙炔在金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式V-1化合物2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶；

(3)将所述的式V-1化合物进行自身环合反应得到式VI-1化合物2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶；

(4)将所述的式VI-1化合物与二甲胺在金属催化剂的作用下发生氧化酰胺化反应得到式VII-1化合物N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

(5)将所述的式VII-1化合物与式VIII化合物4-(6-氨基吡啶)哌嗪-1-甲酸叔丁酯发生取代反应得到式IX化合物7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

(6)将所述的式IX化合物在酸性条件下脱保护基得到式X化合物，即瑞博西尼；

式中VIII表示：

有益效果：相对于现有技术，本发明方法避免使用贵金属催化剂或者有毒氰化钠试剂等，反应条件温和，合成步骤少，反应选择性好，总体收率较高，产品液相纯度高，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

(1)2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)的制备

于反应瓶中加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(I)(11.4g，50mmol)，三乙胺(2.24g，20mmol)和二氯甲烷(150mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢滴入环戊胺(II)(4.257g，50mmol)，滴加完后升温至45℃反应6小时，TLC检测反应完成。反应结束加水150mL淬灭反应，有机相用饱和食盐水洗2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)11.0g；收率80％；纯度为99.8％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝275.98(M+H)。

(2)2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶(V-1)的制备

于反应瓶中加入2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)(8.249g，30mmol)、碘化亚铜(1.1427g，6mmol)做催化剂、三乙胺(0.303g，3mmol)做配体、乙醇(40ml)为溶剂，瓶口密封严密，抽真空后，向反应瓶中通入丙炔，在70℃搅拌反应20h。TLC检测反应结束。用水淬灭反应，用饱和氯化铵水溶液洗涤2次、食盐水洗涤1次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶(V-1)5.641g；收率80％；纯度为99.8％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝236.094(M+H)。

(3)2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶(VI-1)的制备

于反应瓶中加入中间体2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶(V-1)(7.052g，30mmol)，四丁基氟化铵(3.921g，15mmol)，30mL乙醇溶剂，升温至60℃，搅拌反应16小时。TLC检测反应结束。用饱和食盐水洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用乙酸乙酯和正己烷(1∶1，V/V)重结晶得化合物2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶(VI-1)6.135g；收率87％；纯度为99.7％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝235.09(M+H)。

(4)N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(VII-1)的制备

于反应瓶中依次加入40％二甲胺水溶液(4.057g)、亲电取代试剂N-氯代丁二酰亚胺(0.8g，6mmol)，1，4-二氧六环(40ml)为溶剂，瓶口密封严密，在室温下搅拌3h。之后向该反应液中依次加入中间体(VI-1)(7.05g，30mmol)、醋酸铜(0.272g，1.5mmol)做催化剂、过氧化叔丁醇(1.351g，15mmol)做氧化剂、四丁基碘化铵(0.222g，0.6mmol)做添加剂，在75℃搅拌反应24h。TLC检测反应结束。用水淬灭反应，用饱和氯化铵水溶液洗涤2次、食盐水洗涤1次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(VII-1)7.448g；收率85％；纯度为99.6％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝293.116(M+H)。

(5)7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(IX)的制备

于反应瓶中加入中间体N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(VII-1)(4.38g，15mmol)、碳酸钾(1.036g，7.5mmol)和二氯甲烷20mL，升温至60℃，搅拌反应30分钟。降至室温，加入4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VIII)(5.28g，18mmol)，再次升温至60℃，搅拌反应1小时。TLC检测反应结束。用水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，有固体析出，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)重结晶，真空干燥得到类白色固体7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(IX)6.89g；收率86％；纯度为99.6％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝535.313(M+H)。

(6)瑞博西尼(X)的制备

将上述得到的中间体7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(IX)(5.353g，10mmol)溶于30ml二氯甲烷溶液，加入15ml盐酸(2mol/L)，在室温下搅拌1h，停止反应后进行减压蒸馏，得到的浓缩物溶于5ml的乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠洗涤有机相至pH为7-8，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用正己烷进行重结晶，真空干燥得到白色固体产物瑞博西尼(X)4.26g；收率98.0％；纯度为99.8％(HPLC面积归一法)；质谱(EI)：m/z 435.261(M+H)。

实施例2

(1)2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶和环戊胺的投料摩尔比为1∶1；反应温度为40℃。使用的碱为吡啶；化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶与碱的投料摩尔比为1∶0.2；反应溶剂为二甲基甲酰胺。

(2)2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶(V-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)与催化剂的摩尔比为1∶0.1。配体选自三苯基膦，2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)与配体的投料摩尔比为1∶0.1。所用的溶剂为二甲基甲酰胺；反应温度为50℃。

氯化钯(1.063g，6mmol)做催化剂，最终所得化合物2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶(V-1)5.994g；收率85％；纯度为99.8％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝236.094(M+H)。

(3)2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶(VI-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：式V-1化合物与碱的投料摩尔比为1∶0.2；反应温度为50℃；溶剂选自二甲基甲酰胺。

使用的碱为碳酸钾(2.073g，15mmol)最终所得化合物2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶(VI-1)4.584g；收率65％；纯度为99.7％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝235.09(M+H)。

(4)N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(VII-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：式VI-1化合物与催化剂的投料摩尔比为1∶0.02；使用的有机氧化剂为过氧化苯甲酰，式VI-1化合物与氧化剂的投料摩尔比为1∶0.2；式VI-1化合物与二甲胺的投料摩尔比为1∶1.2；所使用的添加剂为N-碘代丁二酰亚胺，式VI-1化合物与添加剂的投料摩尔比为1∶0.02；所使用的亲电取代试剂为N-碘代丁二酰亚胺，式VI-1化合物与亲电取代试剂的投料摩尔比为1∶0.1。反应温度为60℃；反应溶剂为二氯甲烷。

溴化亚铜(0.215g，1.5mmol)做催化剂、最终所得化合物N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(VII-1)7.448g；收率50％；纯度为99.6％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝293.116(M+H)。

(5)7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(IX)的制备

同实施例1，不同之处在于：所述式VII-1化合物与式VIII-1化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的投料摩尔比为1∶1，反应温度为40℃；使用的碱为碳酸钠。

(6)瑞博西尼(X)的制备

同实施例1，不同之处在于：所用的酸为硫酸。

最终所得白色固体产物瑞博西尼(X)4.37g；收率98.3％；纯度为99.8％(HPLC面积归一法)；质谱(EI)：m/z 435.261(M+H)。

实施例3

(1)2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶和环戊胺的投料摩尔比为1∶2；反应温度为100℃。使用的碱为N-甲基吗啡啉；化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶与碱的投料摩尔比为1∶2；反应溶剂为二甲基亚砜。

(2)2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶(V-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)与催化剂的摩尔比为1∶0.3。配体选自三叔丁基膦。2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(III-1)与配体的投料摩尔比为1∶0.5。所用的溶剂为二甲基亚砜；反应温度为110℃。

碘化亚铜(1.1427g，6mmol)做催化剂，最终所得化合物2-氯-4-环戊胺基-5-(丙炔基)嘧啶(V-1)4.937g；收率70％；纯度为99.8％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝236.094(M+H)。

(3)2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶(VI-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：式V-1化合物与碱的投料摩尔比为1∶2；反应温度为100℃；溶剂选自甲苯；

使用的碱为四丁基氟化铵(3.921g，15mmol)，最终所得化合物2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶(VI-1)6.135g；收率87％；纯度为99.7％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝235.09(M+H)。

(4)N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(VII-1)的制备

同实施例1，不同之处在于：式VI-1化合物与催化剂的投料摩尔比为1∶0.1；式VI-1化合物与氧化剂的投料摩尔比为1∶2；式VI-1化合物与二甲胺的投料摩尔比为1∶2；所使用的添加剂为碘化钾，式VI-1化合物与添加剂的投料摩尔比为1∶1；所使用的亲电取代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，式VI-1化合物与亲电取代试剂的投料摩尔比为1∶0.5；反应温度为100℃；反应溶剂为1，2-二氯乙烷。

最终所得化合物N，N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(VII-1)7.624g；收率87％；纯度为99.6％(HPLC面积归一法)；质谱(ESI)：m/z＝293.116(M+H)。

(5)7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(IX)的制备

同实施例1，不同之处在于：所述式VII-1化合物与式VIII-1化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的投料摩尔比为1∶3；反应温度为100℃；使用的碱为氢氧化钠。

(6)瑞博西尼(X)的制备

同实施例1，不同之处在于：所用的酸为磷酸。

最终所得白色固体产物瑞博西尼(X)4.32g；收率98.8％；纯度为99.8％(HPLC面积归一法)；质谱(EI)：m/z 435.261(M+H)。

Claims (10)

1.一种合成瑞博西尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将式III化合物与式IV化合物在第一金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式V化合物；

(2)将所述的式V化合物进行自身环合反应得到式VI化合物；

(3)将所述的式VI化合物与二甲胺在第二金属催化剂的作用下发生氧化酰胺化反应得到式VII化合物；

(4)将所述的式VII化合物与式VIII化合物发生取代反应得到式IX化合物；

(5)将所述的式IX化合物在酸性条件下脱保护基得到式X化合物，即瑞博西尼；

式中VIII表示：

其中，X₁、X₂分别独立的选自F、Cl、Br、I。

2.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，步骤(1)所述第一金属催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜、氯化钯、醋酸钯中的一种或几种；在配体和溶剂存在下反应，用到的配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、6-甲基吡啶甲酸中的一种或几种；所用的溶剂为乙醇、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或几种；式III化合物与第一金属催化剂的投料摩尔比为1∶(0.1-0.3)，式III化合物与配体的投料摩尔比为1∶(0.1-0.5)，反应温度为50～110℃。

3.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，步骤(2)使用碱参与环合反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙胺、四丁基氟化铵、三乙胺中的一种或几种；环合反应中的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或几种；式V化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.2-2)，反应温度为50～100℃。

4.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，步骤(3)所述第二金属催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、五水硫酸铜、氯化铜中的一种或几种；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环中的一种或几种；式VI化合物与第二金属催化剂的投料摩尔比为1∶(0.02-0.1)，式VI化合物与二甲胺的投料摩尔比为1∶(1.2-2)，反应温度为60-110℃。

5.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，步骤(3)的反应中还使用有机氧化剂、添加剂和亲电取代试剂，所述有机氧化剂为过氧化叔丁醇、过氧化苯甲酰或者两者的混合物；所述添加剂为四丁基碘化铵、N-碘代丁二酰亚胺、碘化钾、碘单质中的一种或几种；所述亲电取代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺；式VI化合物与有机氧化剂的投料摩尔比为1∶(0.2-2)；式VI化合物与添加剂的投料摩尔比为1∶(0.02-1)；式VI化合物与亲电取代试剂的投料摩尔比为1∶(0.1-0.5)。

6.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为60-110℃，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，步骤(4)中，使用碱参与反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种，式VII化合物与式VIII化合物的投料摩尔比为1∶(1-3)，式VII化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.45-0.55)，反应温度为40-100℃。

8.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的式III化合物是由式I化合物和环戊胺在碱性条件下发生取代反应制备得到：

其中，X₁、X₂、X₃分别独立的选自F、Cl、Br、I。

9.根据权利要求8所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，所述取代反应中，反应温度为40-100℃；使用碱参与反应，所述的碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾中的一种或几种；反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或几种；式I化合物和环戊胺的投料摩尔比为1∶(1-2)，式I化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.2-2)。

10.根据权利要求1所述的合成瑞博西尼的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将式I-1化合物和环戊胺在碱性条件下发生取代反应得到式III-1化合物；

(2)将式III-1化合物与式IV化合物在金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式V-1化合物；

(3)将所述的式V-1化合物进行自身环合反应得到式VI-1化合物；

(4)将所述的式VI-1化合物与二甲胺在金属催化剂的作用下发生氧化酰胺化反应得到式VII-1化合物；

(5)将所述的式VII-1化合物与式VIII化合物发生取代反应得到式IX化合物；

(6)将所述的式IX化合物在酸性条件下脱保护基得到式X化合物，即瑞博西尼；

式中VIII表示：