CN103201275A - 7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(1)制备7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺及其盐的方法；(2)7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的新颖盐；(3)包含所述物质的药物组合物；及(4)使用所述物质的治疗方法。

Description

7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的盐及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及：(1)制备7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺及其盐的方法；(2)7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的新颖盐；(3)包含所述物质的药物组合物；及(4)使用所述物质的治疗方法。
【背景技术】
式(I)的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺
Figure BDA00003165879900011
及其合成具体描述于WO2010/020675A1，实施例74中。WO2010/020675揭示式(I)化合物具有宝贵的药理学性质且例如可作为：(1)细胞周期调节蛋白依赖性激酶(具体而言，选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9的细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；及(2)肝糖原合酶激酶-3(GSK-3)的调节剂及/或抑制剂。
WO2010/020675并未揭示或提示7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐。
【发明内容】
本发明涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐。该琥珀酸盐具有式(II)的结构
Figure BDA00003165879900021
本发明还涉及一种制备式(II)化合物的方法。
本发明进一步涉及一种制备式(I)化合物的方法。
本发明进一步亦涉及一种制备式(III)化合物的方法：
Figure BDA00003165879900022
本发明进一步亦涉及一种制备式(IV)化合物的方法：
Figure BDA00003165879900023
本发明进一步涉及药物组合物，该药物组合物含有式(II)的盐及至少一种药物上可接受的运载体、稀释剂、载体或赋形剂。
本发明还涉及一种治疗对细胞周期调节蛋白依赖性激酶(具体而言，选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9的细胞周期调节蛋白激酶)的抑制具有反应的疾病的方法，该方法包括将治疗上有效量的式(II)化合物给予需此治疗的个体的步骤。
【附图简要说明】
图1显示式(II)化合物的动态蒸汽吸附(DVS)等温曲线图(0-90-0%相对湿度(RH)循环)。
图2显示在式(II)化合物的DVS后的X射线粉末衍射(XRPD)(0-90-0%RH循环)。
图3显示在DVS后的式(II)化合物的差式扫描量热法(DVS)(0-90-0%RH循环)。
图4显示在DVS后的式(II)化合物的热失重分析(TGA)(0-90-0%RH循环)。
图5显示式(II)化合物的DVS等温曲线图(0-80-0%RH循环)。
图6显示式(II)化合物的DVS后的XRPD(0-80-0%RH循环)。
【发明详述】
本发明涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐。
该琥珀酸盐具有式(II)结构：
Figure BDA00003165879900031
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐可以是非水合物、水合物或其混合物的形式。
在一个实施例中，该琥珀酸盐大于99.9%是非水合物的形式。
在一个实施例中，该琥珀酸盐大于99%是非水合物的形式。
在一个实施例中，该琥珀酸盐大于97%是非水合物的形式。
在一个实施例中，该琥珀酸盐大于95%是非水合物的形式。
在一个实施例中，该琥珀酸盐大于90%是非水合物的形式。
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐的非水合物形式具有良好的稳定性、非吸湿性及良好的溶解性。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物及式(II)化合物的方法：
制备式(I)化合物和式(II)化合物的工艺流程图
本发明进一步关于一种制备式(III)化合物的方法。
Figure BDA00003165879900042
相较先前制造式(III)化合物的方法，本发明方法将式(III)化合物(即A1)的总体产率从4%提高至30%。此外，本改良方法不需要先前方法所需的五个管柱纯化步骤。
本发明亦进一步关于制备式(IV)化合物的方法：
Figure BDA00003165879900051
在本发明的式(IV)化合物(即A2)合成中，发展出使用正丁醇为溶剂将A2d中的氯取代为A2c的简易方法。此方法可以提高产率且免掉了为进一步加工对式(IV)化合物进行层析纯化。
总之，本发明发展出用以制造起始物质A1(式(III)化合物)、A2(式(IV)化合物)、游离碱A4(式(I)化合物)及琥珀酸盐A6(式(II)化合物)的可放大生产规模、更安全、更简单、产率更高及成本效益更高的方法。相较先前的合成方法，该总体工艺缩短合成步骤且将总产率自0.9%提升至12%。
本发明进一步关于药物组合物，该药物组合物包含式(II)的盐及至少一种药物上可接受的运载体、稀释剂、载体或赋形剂。
本发明还涉及一种治疗对细胞周期调节蛋白依赖性激酶(具体而言，选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9的细胞周期调节蛋白依赖性激酶)的抑制具有反应的疾病的方法，该方法包括将治疗上有效量的式(II)化合物给予需此治疗的个体的步骤。
所述对细胞周期调节蛋白依赖性激酶的抑制具有反应的疾病包括(但不限于)乳癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌或膀胱癌、或更广泛意义上的肾、脑或胃癌；白血病、增生、胃癌、结肠癌、喉癌、淋巴系统癌、生殖泌尿道癌、骨癌、前列腺癌、小细胞型肺癌、神经胶质瘤癌、结肠直肠癌、肾癌、上皮癌、肝癌、食道癌、造血系统癌、淋巴瘤、骨髓瘤、甲状腺滤泡状癌；间质来源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡状癌；卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、外套细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤。
“治疗上有效量”是意欲表明本发明的盐给予有需要的个体时，足以藉由抑制细胞周期调节蛋白依赖性激酶的活性缓解病情而达到治疗效果的量。在治疗上具有效果的本发明特定化合物的量会随着诸如病情及其严重度、有需要个体的本身状态等因素而变化，该量可由此技术中一般具有技能的技术人员常规地决定。
“至少一种药物上可接受的运载体、稀释剂、载体或赋形剂”可轻易地由此技术中一般具有技能的技术人员选定，且由所需给药方式决定。适宜的给药方式的说明性实施例包括经口、经鼻、非经肠、局部、经皮、及经直肠。本发明的药物组合物可为熟悉此项技术者认为适合的任何药物形式。适宜的药物形式包括固体、半固体、液体、或冻干的制剂，如片剂、粉末剂、胶囊剂、栓剂、混悬剂、脂质体及喷雾剂。
现在将以参考下列实施例来说明本发明的特定实施方式。应了解揭示此等实施例仅为说明本发明且不应以任何方式限制本发明的范围。
实施例1制备化合物A1(即式(III)化合物)
根据下列合成流程图制备化合物A1
Figure BDA00003165879900061
(即式(III)化合物，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺)。
合成流程图
各步骤的细节提供于下列步骤1.1至1.4中。步骤1.5是任选的纯化步骤。
1.15-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺（A1f）：
Figure BDA00003165879900072
将250g(1.097mol，140.4mL，1.0当量)的5-溴-2,4-二氯嘧啶(A1h)及1127g(1250mL)的乙酸乙酯进料至5L的经氮气吹扫且适当配备的4-颈圆底烧瓶中。在20℃温度下搅拌该内容物并添加283.5g(2.194mol，382.0mL，2.0当量)的N,N-二异丙基乙胺。60分钟内添加溶解于1127g(1250mL)乙酸乙酯中的102.8g(1.207mol，119mL，1.1当量)环戊胺溶液。观察到从18℃至36℃的放热现象。将该溶液加热至40℃。保持此温度至少达6小时或直至以HPLC分析法确认所有起始物质(A1h)皆耗尽的时候。将所得浆液冷却至25℃且添加500g(500mL)的水，搅拌该内容物15分钟，并让相分离。移除底层(水性)且使用500g(500mL)水再一次洗涤有机层。搅拌该样品达15分钟，且让相分离。移除底层(水性)。使该有机相浓缩至(大气压)体积为1500mL(批料温度=82℃)。添加684g(1L)庚烷且将其再浓缩至体积为1500mL(批料温度=85℃)。再次，添加684g(1L)庚烷且将其再浓缩至体积为1500mL(批料温度=96℃)。使该样品冷却至50℃并加入晶种。继续冷却至4℃且将该温度保持在4℃达1小时。将固体过滤且使用137g(200mL)冷庚烷(4℃)冲洗滤饼一次。在50℃温度下干燥该等固体达16小时，以提供259.0g(经校正88.0%)呈白色结晶固体状、mp=95-96℃的化合物A1f。
1.23-[2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基]丙-2-炔-1-基-醇（A1d）
将200g(0.723mol，1.0当量)的5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(A1f)及2303g(2600mL)的四氢呋喃进料至5L的经氮吹扫、适当配备的4-颈圆底烧瓶中。搅拌该混合物，将其加热至回流(67℃)，且收集200mL馏份。使该样品冷却至25℃，并添加52.7g(0.940mol，55.6mL，1.3当量)的炔丙醇(A1e)、570.3g(1.808mol，2.5当量)的三水合四丁基氟化铵及25.4g(0.036mL，0.05当量)的双(三苯基膦)二氯化钯。搅拌该样品且将其加热至回流(67℃)且在此温度下保持达2小时或直至以HPLC分析法确认剩余5至7%的起始物质(A1f)之时。将该样品冷却至25℃且在减压(100mbar，最大内部温度30℃)下浓缩至体积为1150mL，以移除四氢呋喃。进料541g(600mL)的乙酸乙酯。再次使该样品在减压(100mbar，最大内部温度30℃)下浓缩至体积为1150mL，以移除残留的四氢呋喃。添加2706g(3000mL)的乙酸乙酯及溶于1500g(1500mL)水的63g重碳酸钠溶液。在25℃温度下搅拌该样品达10分钟且让相分离。使用1500g(1500mL)水将有机相(顶部)冲洗一次。搅拌该样品达10分钟且让相分离。在减压(100mbar，最高内部温度30℃)下使该有机相(顶部)浓缩至体积为625mL，以移除乙酸乙酯。将1582g(2000mL)的丙酮添加至该浓缩物中。搅拌该样品，将其加热至回流(58℃)且在此温度下保持30分钟。然后使其冷却至40℃且经以硅藻土过滤垫过滤加以澄清化。使用158g(200mL，2x每次冲洗100mL)的丙酮冲洗该烧瓶及滤饼两次。在减压(100mbar，最大内部温度30℃)下使该样品浓缩至体积为460mL。然后使其冷却至4℃且在此温度下维持1小时。将固体过滤且使用158g(2×100mL)的冰冷丙酮(4℃)冲洗滤饼两次。在50℃温度下干燥该固体达16小时，以提供85.6g(经校正47.4%)呈棕黄色结晶固体状、mp=162-163℃的化合物A1d。
1.3(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(A1c)
Figure BDA00003165879900091
将100g(纯度：98%，0.389mol，1.0当量)的3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇(A1d)、880g(1000mL)的过氧化游离四氢呋喃及753g(856mL)的四丁基氟化铵(1.0M THF溶液)进料至5L的干燥及经氮吹扫的4-颈圆底烧瓶中。在25℃温度下搅拌该内容物达10分钟，且然后将溶液加热至60℃。保持此温度达1.5小时直至以HPLC分析法确认起始物质(A1d)≤2.5±0.5%。使所得溶液冷却至低于30±3℃，且在减压下进行蒸馏以移除THF。添加79g(100mL)2-丙醇。搅拌该样品达15分钟，且然后在30分钟内缓慢添加1000g(1000mL)水。在20±3℃温度下搅拌该样品达30分钟且然后过滤。使用200g(2×100mL)水冲洗滤饼两次。在50℃温度下干燥固体达16小时，以提供棕黄色、结晶固体状、mp=174-176℃的化合物A1c。
1.42-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺 (A1)
Figure BDA00003165879900101
将97.3g氰化钠、2,500g(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(A1c)、16,680g(19.5L)二甲胺、A1a(2.0M THF溶液)及28,320g(30.0L)无水N,N-二甲基甲酰胺进料至干燥、经氮吹扫的ACE-100L反应器中。在20±3℃温度下搅拌该混合物达15分钟。然后添加2.06kg的二氧化锰(IV)。将深色浆液搅拌30分钟且每隔30分钟分三份添加12.36kg的二氧化锰(IV)(第一份：2.06kg；第二份：4.12kg；及第三份：6.18kg)。添加最后一份后，保持该样品达1小时且然后添加6.18kg的二氧化锰(IV)。保持该样品达1小时。然后抽取该反应混合物样本。若以HPLC分析法确认起始物质(A1c)≤1.0±0.5%，则认为该反应完全。然后将该反应混合物经以硅藻土垫过滤以移除二氧化锰(IV)。然后使用23L的乙酸乙酯漂洗该反应器及滤饼。在减压_45±3℃，20mbar下将滤液与馏份合并以移除THF、二甲胺及乙酸乙酯。在减压(70±5℃，5mbar)下进一步蒸馏该样品以移除DMF。使用35L的乙酸乙酯稀释该浓缩物。使用硫酸亚铁水溶液(在14L的水中含1kg FeSO4·7H2O)、15L的水及最后使用15L的10%NaCl水溶液冲洗所得的深色溶液。每次冲洗后让相分离。蒸馏(45℃，50mbar)有机相以共沸方式移除水。所得的粗制A1(2,788g深色黏稠半固体残余物)可直接用于随后的步骤。
1.5步骤：从粗制A1中分离纯A1：
可视需要藉由下列方法1或2来纯化来自步骤1.4的粗制A1。
方法-1：
将10g粗制A1及9mL1-丙醇温和地加热直至获得均质深色溶液。将该溶液冷却至25±3℃且缓慢添加30至40mL己烷。将样品加入晶种并搅拌直至观察到结晶。另外缓慢地添加50至60mL己烷。所添加的己烷总体积约90mL。在22±3℃温度下保持该浆液达2小时，然后使其冷却至4℃且另外保持2小时。将固体过滤。根据需要使用己烷冲洗烧瓶及滤饼。在50℃温度及50mbar压力下干燥该滤饼，以提供6.35g淡棕黄色结晶固体状的纯化A1。回收率：63.5%。
方法2：
制备溶于10mL EtOAc的10g粗制A1的溶液，且将其装载至100g硅胶床上。使用300mL EtOAc/己烷(2/8)洗脱该管柱且丢弃洗脱液。然后使用800mL EtOAc/己烷(5/5)洗脱该管柱且收集洗脱液(#2)以便分离产物。将洗脱液(#2)浓缩至稀油状。缓慢添加100mL己烷且在22±3℃温度下搅拌样品达2小时。将该样品冷却至4℃并额外保持2小时。将固体过滤。根据需要使用己烷冲洗烧瓶及滤饼。在50℃温度及50mbar压力下干燥该滤饼，以提供6.05g淡棕黄色结晶固体状的纯化A1。回收率是60.5%。
实施例2制备化合物A2(即式(IV)化合物，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)
根据下列合成流程图制备化合物A2
Figure BDA00003165879900111
(即式(IV)化合物，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)。
合成流程图
Figure BDA00003165879900121
各步骤的细节提供于下列步骤2.1至2.4中。
2.1盐酸1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪
Figure BDA00003165879900122
将1392g(8.78mol，1.0当量)的5-氯-2-硝基吡啶(A2d)、1512g(17.56mol，2.0当量)的哌嗪(A2c)及11,340g(14,000mL)的正丁醇进料至22L的经氮吹扫、适当配备的4-颈圆底烧瓶。搅拌所得悬浮液且将其加热至95℃。保持此温度达至少24小时或直至以HPLC分析法确认剩余起始物质A2d≥2%(面积标准化)。将所得浆液在1小时内冷却至25℃。将固体经以聚丙烯滤垫过滤。使用总量为2267g(2×1300mL)的乙酸异丙酯冲洗滤饼两次。在60℃温度下干燥该固体达16小时，以提供1769g(82.3%)，未经校正黄色结晶固体状及mp>230℃的A2b。
2.24-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A2a)
Figure BDA00003165879900131
将589g(2.41mol，1.0当量)的1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐(A2b)进料至22L的经氮吹扫、适当配备的4-颈圆底烧瓶中。制备溶于10,223g(11,500mL)四氢呋喃的630.5g(2.89mol，1.2当量)二碳酸二-叔丁酯的溶液，且将其进料至该烧瓶中。搅拌所得悬浮液且使其冷却至8±3℃。将499g(3.61mol，1.5当量)的碳酸钾进料至5L的经氮吹扫、适当配备的4-颈圆底烧瓶中。将3,600g(3,600mL)水添加至该5L烧瓶中。搅拌后获得溶液。使此溶液冷却至25±3℃且在30分钟内将其移至反应混合物中。在整个添加过程中，批料温度保持在≤12±3℃。将该混合物加热至22±3℃，且在此温度下另外保持1小时或直至以TLC分析法确认不再显现起始物质A2b。该2-相混合物经以250g的硅藻土滤垫过滤。使用总量为800g(2×450mL)的四氢呋喃冲洗滤饼两次。使该冲洗物与滤液合并。让相分离且丢弃水相(底部)。在减压(100mbar，内部最大温度40℃)下使滤液浓缩成黏稠的糊状物。
将此完整过程再重复两次。从所有三轮所得的浓缩物合并在22L经氮吹扫及适当配备的4-颈圆烧瓶中。将4,719g(6,900mL)的庚烷添加至该等浓缩批料中。搅拌该样品且在减压(100mbar，内部最大温度40℃)下使其浓缩成黏稠的糊状物。此外，将3,146g(4,600mL)的庚烷添加至该浓缩批料中。在37±3℃温度下搅拌所得悬浮液达1小时；使其冷却至22±3℃并维持15分钟。将固体经以聚丙烯滤垫过滤，且使用615g(2×450mL)的庚烷将其冲洗两次。在55℃温度下利用氮清扫将该固体干燥达16小时，以提供2,088g(93.8%)的黄色、结晶固体状及mp=173-174℃的化合物A2a。
2.34-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A2)
Figure BDA00003165879900141
将68g(0.22mol)的4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A2a)、6.8g10%碳载钯、50%含水湿催化剂及807g(1020mL)的甲醇进料至2.5L经氮吹扫的厚壁帕尔(Parr)瓶。使用氮(约30psi)将反应器惰化三次，以便每次惰化时排散反应混合物上方的空气。利用氢(ca.30psi)加压该容器两次，以便每次加压时排散反应混合物上方的空气。利用氢将该反应器加压至45psi。启动振荡器电动机。该反应是放热反应。温度会在15分钟内从19℃上升至54℃，在此期间氢气的摄入会停止。让混合物在1小时内冷却至30℃，此时将振荡器停止。使用如上文所述的氮(惰化反应器)置换掉氢气。藉由通过10g硅藻土过滤垫过滤来移除催化剂。将此完整过程再重复一次，将两次所得的滤液合并并进料至干净的3L4-颈圆底烧瓶中。
2.4产物分离
搅拌源自步骤2.3的滤液且在减压(50mbar，最大内部温度40℃)下使其浓缩成粘稠的糊状物。将190g(250mL)的叔丁基甲醚进料至残余物中。再次搅拌该样品且在减压(50mbar，最大内部温度30℃)下使其浓缩成粘稠的糊状物。将342g(500mL)的庚烷进料至残余物中且在22±3℃温度下搅拌所得悬浮液达15分钟。将固体过滤且使用68g(100mL)的庚烷冲洗滤饼。在50℃温度下干燥该固体达16小时，以提供112.3g(93.4%)棕黄色盘状及mp=124-126℃的化合物A2。
实施例3制备7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺(即式(I)化合物)：
根据下列合成流程图制备化合物A4
Figure BDA00003165879900151
(即式(I)化合物，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺)。
合成流程图:
各步骤的细节提供于下列步骤3.1至3.2中。
3.14-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基 氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A3)
Figure BDA00003165879900161
将43.9g(0.15mol，1.0当量)的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(源自以上步骤1.4的粗制A1)、45.9g(0.165mL，1.1当量)的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A2)、0.67g(3.0mmol，0.02当量)乙酸钯(II)、3.73g(6.0mmol，0.04当量)(±)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘、±BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘)及275g(344mL)的4-甲基-2-戊酮进料至3L的经氮吹扫的阿尔戈(Argonaut)反应器系统中。搅拌所得悬浮液并将其加热至40±3℃。以5至10份分量于15分钟内加入73.3g(0.225mol，1.5当量)的碳酸铯。搅拌所得悬浮液且将其加热至100±3℃。保持此温度达3小时或直至以HPLC分析法确认剩余起始物质A1≤2%(面积标准化)。使用加工操纵控制来检查反应进程。使样品冷却至70±3℃且在5分钟内添加344g(344mL)水。使样品冷却至50±3℃且在此温度下维持30分钟。在30分钟内添加353g(516mL)的庚烷，且搅拌该样品达2小时。然后使该混合物冷却至22±3℃且维持至少4小时(保持点)。固体经以聚丙烯滤垫过滤。使用24g(30mL)的4-甲基-2-戊酮与41g(60mL)庚烷的冰冷混合物(4℃)冲洗滤饼。在60℃温度下干燥该等固体直至HSGC PSC显示有机溶剂≤1%，以提供72.6g棕黄色、固体状、mp=215-217℃的A3。
3.27-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(A4)：
将67.4g(0.126mol，1.0当量)的4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯（A3）及329g(380mL)的甲苯进料至3L的经氮吹扫的阿尔戈反应器系统。搅拌悬浮液且使其冷却至12±3℃。在30分钟内添加138g(126mL，6.0当量)的6N盐酸水溶液，保持批料温度≤15±3℃。将所得的2-相溶液加热至25±3℃，且在此温度下保持达30分钟或直至以HPLC分析法确认剩余起始物质A3≤2%(面积标准化)。利用加工操纵控制来检查反应进程。添加250g(250mL)的1N盐酸水溶液且将混合物搅拌5分钟。2-相反应混合物经以25g硅藻土滤垫过滤。让相分离。将水相(含有产物)进料至2L的4-颈圆底烧(如根据装置入口4所描述的配备)且使其冷却至15±3℃。缓慢添加62g(41mL)的50%氢氧化钠水溶液，将pH值调节至3.2±0.3，在整个添加过程中使批料温度保持在≤27±3℃。添加16.4g硅-硫醇官能化硅胶。在50±3℃温度下搅拌浆液达3小时。滤出树脂，使用50mL水漂洗烧瓶及滤饼。将漂洗物与滤液合并。将该滤液转移回烧瓶中，且添加16.4g硅-硫醇官能化硅胶。在50±3℃温度下搅拌浆液达3小时。滤出硅胶。使用50mL水漂洗该烧瓶及滤饼。将漂洗物与滤液合并。将该滤液转移回烧瓶中，且再添加16.4g硅-硫醇官能化硅胶。在50±3℃温度下搅拌浆液达3小时。滤出硅胶。使用50mL水漂洗该烧瓶及滤饼。使漂洗物与滤液合并。将该滤液进料至3L的经冲洗的阿尔戈反应器系统且使其冷却至15±3℃。缓慢添加17g(18mL)的50%氢氧化钠水溶液，将pH值调节至12.5±0.5，以使产物(批料体积=900mL，最大容积)沉淀。在22±3℃温度下搅拌该样品达至少6小时。将固体经以聚丙烯滤垫过滤。使用340g(4×85mL)水冲洗滤饼四次直至冲洗物的pH值≤9。在60℃温度下干燥该等固体达至少16小时或直至LOD≤1%，以提供45.7g(84.9%，经校正)呈棕黄色固体状、mp=194-195℃的化合物A4。
实施例4制备7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐
根据下列合成流程图制备化合物A6
Figure BDA00003165879900181
(即式(II)化合物，7-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺琥珀酸盐)。
Figure BDA00003165879900182
将11.16g(0.0945mol，1.05当量)的琥珀酸(A5)及245g(312mL)的2-丙醇进料至1L的经氮吹扫的4-颈圆底烧瓶中。搅拌悬浮液且将其加热至65±3℃，以获得透明溶液。该溶液在温热时经玻璃纤维滤纸过滤。将滤液保持在30±3℃，用于添加至A4。将39.11g(0.09mol，1.0当量)7-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基吡啶-2-基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(A4)及1115g(1420mL)2-丙醇进料至2L的经氮吹扫的4-颈圆底烧瓶中。搅拌所得悬浮液且将其加热至80±3℃，获得浑浊黄色溶液。将该溶液冷却至70±3℃并经25g硅藻土垫过滤。将该温热、经过滤的A4溶液转移至3L的经氮吹扫的阿尔戈反应器系统中，且再加热至80±3℃。在1小时内添加琥珀酸/2-丙醇溶液，整个添加过程保持80±3℃。在已添加80%琥珀酸溶液后，在批料中加入晶种。在该添加完成后，该样品在80±3℃搅拌1小时且在1小时内冷却至20±3℃，保持30分钟，且将固体过滤。使用78g(100mL)的2-丙醇洗滤饼。该固体在60℃干燥至少16小时或直至LOD≤1%，提供47.16g(94.9%，经校正)化合物A6，呈黄色结晶固体，mp=202-203℃。
实施例5在90%RH下对式(II)化合物进行物理形式鉴定
将实施例4所得化合物A6暴露于两种湿度循环(0-90-0%RH)，以了解其吸湿性质。表1及图1显示在各循环中，化合物A6在90%RH吸收达2%的水分，此反映其在高湿度条件下的低吸湿行为。在各循环中亦观察到水分吸收的骤升在90%RH的条件下，且吸附行为与解吸附行为的差异反映水合物形式的形成是发生于90%RH的条件下。图2、3及4显示化合物A6暴露至90%RH时物理形式改变，观察到不同晶形与吸热转变，其显示在约100℃重量损失3%，在暴露于90%RH的后两种形式均转化成水合物形式。
在90%RH下，约7.35%的实施例4中所得化合物A6会从非水合物形式转化成水合物形式。
实施例6在90%RH下对式(II)化合物进行物理形式鉴定
将在实施例4所得化合物A6暴露于0-80-0%RH的湿度循环中，以确认90%RH下所观察的形态转变不会发生于80%RH的时候。表2及图5显示化合物A6在80%RH下吸收达0.5%的水分，此反映其在80%RH下几乎无吸湿行为。图5及6显示，反映为非水合物形式的式(II)化合物暴露于最高至80%RH中的物理形态的稳定性。由于原药料及药品在75%RH下的物理形态的稳定性是令人满意的，因此式(II)化合物(非水合物)是适于开发的。
在80%RH下，仅约0.52%的实施例4所得化合物A6会从非水合物形式转化成水合物形式。
实施例7溶解度：
非水合物形式在水中的溶解度为30mg/mL。相反地，水合物形式的溶解度明显地较低且是低于0.5mg/mL。
表1式(II)化合物的等温线表(0-90-0%RH循环)
Figure BDA00003165879900201
表2式(II)化合物的等温线表(0-80-0%RH循环)
Figure BDA00003165879900211

Claims (18)

1.一种7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺的琥珀酸盐。
2.如权利要求1的盐，其中该盐具有式(II)
Figure FDA00003165879800011
3.如权利要求1的盐，其是非水合物形式。
4.如权利要求1的盐，其是水合物形式。
5.一种药物组合物，其包含：
(a)治疗上有效量的如权利要求1至4中任一项的盐；及
(b)至少一种药物上可接受的运载体、稀释剂、载体或赋形剂。
6.一种治疗对细胞周期调节蛋白依赖性激酶活性的抑制具有反应的疾病的方法，该方法包含向需此治疗的个体给予治疗上有效量的如权利要求1至4中任一项的盐的步骤。
7.一种制备式(I)化合物的方法，其包含：
(1)使
Figure FDA00003165879800012
与反应，以形成
Figure FDA00003165879800021
(2)使
Figure FDA00003165879800022
转化成
Figure FDA00003165879800023
8.如权利要求7的方法，其中步骤(1)是在Pd(OAc)2、BINAP及Cs2CO3的存在下进行。
9.如权利要求7的方法，其中步骤(2)是在HCl(水溶液)及甲苯的存在下进行。
10.如权利要求7的方法，其中使
Figure FDA00003165879800024
进一步转化成
11.如权利要求10的方法，其中该转化是在IPA及
Figure FDA00003165879800031
的存在下进行。
12.一种制备式(III)化合物的方法：
Figure FDA00003165879800032
其包含转化
13.如权利要求12的方法，其中的转化是在MnO2、NaCN、
Figure FDA00003165879800035
及THF的存在下进行。
14.如权利要求12的方法，其中
Figure FDA00003165879800036
是自形成的。
15.一种制备式(III)化合物的方法，
Figure FDA00003165879800041
其包含：
(1)使
Figure FDA00003165879800042
与
Figure FDA00003165879800043
反应以形成
Figure FDA00003165879800044
(2)使转化以形成
(3)使
Figure FDA00003165879800047
转化以形成
Figure FDA00003165879800048
及(4)使
Figure FDA00003165879800049
转化以形成
Figure FDA000031658798000410
16.一种制备式(IV)化合物的方法：
Figure FDA00003165879800051
其包含：
(1)使与反应以形成
Figure FDA00003165879800054
(2)使
Figure FDA00003165879800055
转化以形成
Figure FDA00003165879800056
及(3)使
Figure FDA00003165879800057
转化以形成
17.如权利要求16的方法，其中该反应在正BuOH的存在下进行。
18.一种制备式(IV)化合物的方法:
其包含：
(1)使
Figure FDA00003165879800062
与
Figure FDA00003165879800063
反应以形成
Figure FDA00003165879800064
及(2)进一步使
Figure FDA00003165879800065
转化以形成
Figure FDA00003165879800066
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