JP6534375B2 - ７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの塩およびその製造方法 - Google Patents

７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの塩およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、（１）７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−
２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルア
ミド、およびその塩の製造方法、（２）７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１
−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボン酸ジメチルアミドの新規な塩、（３）それを含む医薬組成物、および（４）それを
使用した治療方法に関する。
式（Ｉ）
の化合物７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルア
ミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド、およ
びその合成は、ＷＯ２０１０／０２０６７５Ａ１、実施例７４で具体的に説明されている
。
ＷＯ２０１０／０２０６７５により、式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理学的特性を有し
、例えば、（１）サイクリン依存性キナーゼ（特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、Ｃ
ＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ
）の阻害剤として、ならびに（２）グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）
の調節剤および／または阻害剤として使用可能であることが開示されている。
ＷＯ２０１０／０２０６７５では、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−
イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩は、開示または示唆されていない。
本発明は、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イ
ルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩を対象とする。
コハク酸塩は式（ＩＩ）
によって示される。
本発明は、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法も対象とする。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を対象とする。
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）
の化合物を調製する方法を対象とする。
本発明はさらに、式（ＩＶ）
の化合物を調製する方法も対象とする。
本発明はさらに、式（ＩＩ）の塩および薬学的に許容可能な少なくとも１つの担体、希
釈剤、媒体、または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ
４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ）の
阻害に反応する疾患を治療する方法も対象とし、そのような治療を必要とする対象に、治
療上有効な量の式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む。
式（ＩＩ）の化合物の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ；Dynamic Vapor Sorption）等温線プロットを示す（０〜９０〜０％相対湿度（ＲＨ）サイクル）。 式（ＩＩ）の化合物のＤＶＳ後のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す（０〜９０〜０％ＲＨサイクル）。 ＤＶＳ後の式（ＩＩ）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す（０〜９０〜０％ＲＨサイクル）。 ＤＶＳ後の式（ＩＩ）の化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す（０〜９０〜０％ＲＨサイクル）。 式（ＩＩ）の化合物のＤＶＳ等温線プロットを示す（０〜８０〜０％ＲＨサイクル）。 式（ＩＩ）の化合物のＤＶＳ後のＸＲＰＤを示す（０〜８０〜０％ＲＨサイクル）。
本発明は、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イ
ルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩を対象とする。
コハク酸塩は式（ＩＩ）
で示される。
７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩
は、無水和物形態、水和物形態、またはその混合物でもよい。
一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において９９．９％超である。
一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において９９％超である。
一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において９７％超である。
一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において９５％超である。
一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において９０％超である。
７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩
の無水和物形態は、優れた安定性、非吸湿性、および優れた溶解性を有する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を調製する方法
も対象とする。
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法
を対象とする。
式（ＩＩＩ）の化合物を製造する従来の方法と比較して、本プロセスは、式（ＩＩＩ）
の化合物（すなわちＡ１）の全収率を４％から３０％に改善した。さらに、従来の方法に
必要とされる５つのカラム精製段階は、改善された本プロセスにおいては不要である。
本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物を調製する方法
も対象とする。
式（ＩＶ）の化合物（すなわちＡ２）のこの合成において、ｎ−ブタノールを溶媒とし
て使用してＡ２ｄの塩化物をＡ２ｃで置き換えるための簡便法が開発されている。このプ
ロセスにより、式（ＩＶ）の化合物の収率が上昇し、さらなるプロセスのためのクロマト
グラフィー精製が回避された。
要約すれば、出発原料Ａ１（式（ＩＩＩ）の化合物）、Ａ２（式（ＩＶ）の化合物）、
遊離塩基Ａ４（式（Ｉ）の化合物）、およびコハク酸塩Ａ６（式（ＩＩ）の化合物）を製
造する、量りやすく、より安全で、より簡単で、より高収率で、より費用効率の優れたプ
ロセスが開発されている。従来の合成プロセスと比較して、全体の手順において、合成ス
テップが短くなり、全収率が０．９％から１２％に上昇した。
本発明はさらに、式（ＩＩ）の塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希
釈剤、媒体、または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ
４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ）の
阻害に反応する疾患を治療する方法も対象とし、そのような治療を必要とする対象に、治
療上有効な量の式（ＩＩ）の化合物を投与するスップを含む。
サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応するそのような疾患には、乳癌、尿生殖器癌、
肺癌、消化管癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部および／もし
くは頸部癌、もしくは膀胱癌、またはより広い意味では、腎（renal）癌、脳腫瘍、もし
くは胃癌（gastric cancer）；白血病、過形成、胃癌（stomach cancer）、結腸癌、喉頭
癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、腎
癌（kidney cancer）、表皮癌、肝癌、食道癌、造血器癌、リンパ腫、骨髄腫、甲状腺濾
胞癌；線維肉腫もしくは横紋筋肉腫などの間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、
神経膠腫、もしくは神経鞘腫などの中枢神経系または末梢神経系の腫瘍；黒色腫；精上皮
腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；カポジ肉腫、慢性リ
ンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が含まれるが、限定さ
れない。
「治療上有効な量」は、必要とする対象に投与される場合に、サイクリン依存性キナー
ゼ活性の阻害により緩和される疾患状態の治療を果たすために十分な、本発明の塩の量を
意味することを意図している。治療に有効となる本発明の所定の化合物の量は、疾患状態
およびその重症度、それを必要とする対象の独自性などの因子に応じて変動するであろう
が、その量は当業者によって通常決定できる。
「少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤」は、当業
者により容易に選択でき、望ましい投与態様によって決定されることになる。適切な投与
態様の実例には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮、および経直腸が含まれる。本発明の
医薬組成物は、適切であると当業者に認識できるあらゆる医薬形態をとることがある。適
切な医薬的形態には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、懸濁剤、リポソーム、およびエア
ゾールなどの固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤が含まれる。
ここで、本発明の具体的な実施形態を以下の例を参照することにより示す。これらの例
は、本発明を例示するだけのために開示され、本発明の範囲を制限するものとは決して解
釈するべきではないことを理解されたい。
実施例１ 化合物Ａ１（すなわち式（ＩＩＩ）の化合物）の調製
化合物Ａ１
（すなわち式（ＩＩＩ）の化合物である２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）を以下の合成スキ
ームに従って調製する。
ステップそれぞれの詳細は、以下のステップ１．１〜１．４で示す。ステップ１．５は
、任意の精製ステップである。
１．１ ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−４−アミン（Ａ１
ｆ）
窒素置換した適切に備え付けられた５Ｌの四ツ口丸底フラスコに、５−ブロモ−２，４
−ジクロロピリミジン（Ａ１ｈ）２５０ｇ（１．０９７ｍｏｌ、１４０．４ｍＬ、１．０
ｅｑ．）および酢酸エチル１１２７ｇ，（１２５０ｍＬ）を入れる。内容物を２０℃で撹
拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２８３．５ｇ（２．１９４ｍｏｌ、３８２．
０ｍＬ、２．０ｅｑ．）を加える。酢酸エチル１１２７ｇ，（１２５０ｍＬ）にシクロペ
ンチルアミン（Ａ１ｇ）１０２．８ｇ（１．２０７ｍｏｌ、１１９ｍＬ、１．１ｅｑ．）
を溶解した溶液を６０分間にわたって加える。１８℃から３６℃への発熱が認められる。
溶液を４０℃に加温する。この温度を、少なくとも６時間、または、ＨＰＬＣ分析によっ
て判定した場合に、出発原料Ａ１ｈのすべてが消費されるまで維持する。生じたスラリー
を２５℃に冷却し、水５００ｇ（５００ｍＬ）を加える。内容物を１５分間撹拌して、相
を分離させる。下（水性）層を除去し、有機層を水５００ｇ（５００ｍＬ）でさらに１回
洗浄する。試料を１５分間撹拌して、相を分離させる。下（水性）層を除去する。有機相
を体積１５００ｍＬに濃縮（大気圧）する（バッチ温度＝８２℃）。ヘプタン６８４ｇ（
１Ｌ）を加え、体積１５００ｍＬに再度濃縮する（バッチ温度＝８５℃）。再びヘプタン
６８４ｇ（１Ｌ）を加え、体積１５００ｍＬに再度濃縮する（バッチ温度＝９６℃）。試
料を５０℃に冷却し、導入（seed）する。冷却を４℃まで続け、温度を４℃で１時間維持
する。固体を濾過し、濾過ケーキを冷（４℃）ヘプタン１３７ｇ（２００ｍＬ）で１回洗
浄する。固体を５０℃で１６時間乾燥させ、化合物Ａ１ｆを白色の結晶性固体、ｍｐ＝９
５〜９６℃として２５９．０ｇ（８８．０％、補正）得る。
１．２ ３−［２−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル］プ
ロパ−２−イン−１−オール（Ａ１ｄ）
窒素置換した適切に備え付けられた５Ｌの四ツ口丸底フラスコに５−ブロモ−２−クロ
ロ−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−４−アミン（Ａ１ｆ）２００ｇ（０．７２３ｍｏｌ
、１．０ｅｑ．）およびテトラヒドロフラン２３０３ｇ，（２６００ｍＬ）を入れる。混
合物を撹拌し、加熱還流（６７℃）させ、蒸留液２００ｍＬを収集する。試料を２５℃に
冷却し、プロパルギルアルコール（Ａ１ｅ）５２．７ｇ（０．９４０ｍｏｌ、５５．６ｍ
Ｌ、１．３ｅｑ．）、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物５７０．３ｇ（１．８０
８ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）、および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）２５．４ｇ（０．０３６ｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を加える。試料を撹拌し、加熱
還流（６７℃）させ、この温度を２時間、または、ＨＰＬＣ分析によって判定した場合に
、出発原料Ａ１ｆの５〜７％が残留するまで維持する。試料を２５℃に冷却し、減圧下（
１００ｍｂａｒ、最高内部温度３０℃）で体積１１５０ｍＬに濃縮してテトラヒドロフラ
ンを除去する。酢酸エチル５４１ｇ，（６００ｍＬ）を入れる。試料を、再び減圧下（１
００ｍｂａｒ、最高内部温度３０℃）で体積１１５０ｍＬに濃縮して残留テトラヒドロフ
ランを除去する。酢酸エチル２７０６ｇ（３０００ｍＬ）、および水１５００ｇ（１５０
０ｍＬ）に重炭酸ナトリウム６３ｇを溶解した溶液を加える。試料を２５℃で１０分間撹
拌し、相を分離する。有機（上）相を水１５００ｇ（１５００ｍＬ）で１回洗浄する。試
料を１０分間撹拌し、相を分離する。有機（上）相を減圧下（１００ｍｂａｒ、最高内部
温度３０℃）で体積６２５ｍＬに濃縮して酢酸エチルを除去する。アセトン１５８２ｇ（
２０００ｍＬ）を濃縮物に加える。試料を撹拌し、加熱還流（５８℃）させ、この温度で
３０分間維持する。次いで４０℃に冷却し、フィルターセルのパッドを通した濾過により
浄化する。フラスコおよび濾過ケーキを、アセトン１５８ｇ（２００ｍＬ、洗浄１回につ
き１００ｍＬを２回）で２回洗浄する。試料を減圧下（１００ｍｂａｒ、最高内部温度３
０℃）で体積４６０ｍＬに濃縮する。次いで４℃に冷却し、この温度で１時間保持する。
固体を濾過し、濾過ケーキを、冷（４℃）アセトン１５８ｇ（１００ｍＬを２回）で２回
洗浄する。固体を５０℃で１６時間乾燥させ、化合物Ａ１ｄを黄褐色の結晶性固体、ｍｐ
＝１６２〜１６３℃として８５．６ｇ（４７．４％、補正）得る。
１．３ （２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）メタノール（Ａ１ｃ）
乾燥窒素で置換した５Ｌの四ツ口丸底フラスコに、３−（２−クロロ−４−（シクロペ
ンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−オール，（Ａ１ｄ）１０
０ｇ（純度：９８％、０．３８９ｍｏｌ １．０ｅｑ．）、過酸化物非含有テトラヒドロ
フラン８８０ｇ（１０００ｍＬ）、およびフッ化テトラブチルアンモニウム７５３ｇ（８
５６ｍＬ）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液を入れる。内容物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで
溶液を６０℃に加温する。この温度を、ＨＰＬＣ分析によって判定した場合に、出発原料
であるＡ１ｄが≦２．５±０．５％になるまで、１．５時間維持する。生じた溶液を３０
±３℃2未満に冷却し、減圧下で蒸留してＴＨＦを除去する。２−プロパノール７９ｇ（
１００ｍＬ）を加える。試料を１５分間撹拌し、次いで水１０００ｇ（１０００ｍＬ）を
３０分間にわたって徐々に加える。試料を２０±３℃で３０分間撹拌し、次いで濾過する
。ケーキを水２００ｇ（１００ｍＬを２回）で２回洗浄する。固体を５０℃で１６時間乾
燥させ、化合物Ａ１ｃを黄褐色の結晶性固体、ｍｐ＝１７４〜１７６℃として得る。
１．４ ２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１）
乾燥した、窒素で置換したＡＣＥ−１００Ｌ反応容器に、シアン化ナトリウム９７．３
ｇ、（２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
イル）メタノールであるＡ１ｃ ２，５００ｇ、ジメチルアミンであるＡ１ａ（２．０Ｍ
ＴＨＦ溶液）１６，６８０ｇ（１９．５Ｌ）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２８，３２０ｇ（３０．０Ｌ）を入れる。混合物を２０±３℃で１５分間撹拌する。次
いで、酸化マンガン（ＩＶ）２．０６ｋｇを加える。暗色のスラリーを３０分間撹拌し、
酸化マンガン（ＩＶ）１２．３６Ｋｇを３回に分割して（１回分：２．０６ｋｇ、２回分
：４．１２ｇ、３回分：６．１８ｋｇ）３０分ごとに加える。最後の分を加えた後で、試
料を１時間保持し、次いで酸化マンガン（ＩＶ）を６．１８ｋｇ加える。試料を１時間保
持する。次いで反応混合物を採取する。ＨＰＬＣ分析により判定した場合に、出発原料で
あるＡ１ｃが≦１．０±０．５％である場合、反応は完了していると考えられる。次いで
、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して反応混合物を濾過し、酸化マンガン（ＩＶ）を除去する
。反応器およびケーキを酢酸エチル２３Ｌですすぐ。減圧下（４５±３℃、２０ｍｂａｒ
）で濾液と蒸留液とを合わせ、ＴＨＦ、ジメチルアミン、酢酸エチルを除去する。試料を
減圧下（７０±５℃、５ｍｂａｒ）でさらに蒸留してＤＭＦを除去する。濃縮物を酢酸エ
チル３５Ｌで希釈する。生じた暗色の溶液を、硫酸鉄（ＩＩ）水溶液（水１４ＬにＦｅＳ
Ｏ4・７Ｈ2Ｏ １ｋｇ）、水１５Ｌ、および最後に１０％ＮａＣｌ水溶液１５Ｌで洗浄す
る。各洗浄の後で相を分離する。有機相を蒸留（４５℃、５０ｍｂａｒ）して水を共沸除
去する。生じた粗製Ａ１（暗色で粘度の高い半固体残渣２，７８８ｇ）を次のステップで
直接使うことができる。
１．５ 手順：粗製Ａ１から純粋Ａ１の単離
場合により、以下の方法１または２によって、ステップ１．４から粗製Ａ１を精製する
ことができる。
方法１
粗製Ａ１ １０ｇおよび１−プロパノール９ｍＬを、均質な暗色の溶液が得られるまで
静かに加温する。溶液を２５±３℃に冷却し、ヘキサン３０〜４０ｍＬを徐々に加える。
試料を導入し、結晶が観察されるまで撹拌する。追加のヘキサン５０〜６０ｍＬを徐々に
加える。加えたヘキサンの総体積は約９０ｍＬである。スラリーを２２±３℃で２時間保
持し、次いで４℃に冷却し、追加で２時間保持する。固体を濾過する。フラスコおよび濾
過ケーキを、必要に応じてヘキサンで洗浄する。濾過ケーキを５０℃、５０ｍｂａｒで乾
燥させ、精製したＡ１を淡黄褐色の結晶性固体として６．３５ｇ得る。回収：６３．５％
。
方法２
粗製Ａ１ １０ｇのＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中溶液を調製し、シリカゲルベッド１００ｇに
載せる。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／８）３００ｍＬでカラムを溶離し、溶離液を廃棄す
る。次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５／５）８００ｍＬでカラムを溶離し、生成物を単
離するために溶離液を収集する（＃２）。溶離液（＃２）を粘度の低い油に濃縮する。ヘ
キサン１００ｍＬを徐々に加え、試料を２２±３℃で２時間撹拌する。試料を４℃に冷却
し、追加で２時間保持する。固体を濾過する。フラスコおよび濾過ケーキを、必要に応じ
てヘキサンで洗浄する。濾過ケーキを５０℃、５０ｍｂａｒで乾燥させ、精製したＡ１を
淡黄褐色の結晶性固体として６．０５ｇ得る。回収６０．５％。
実施例２ 化合物Ａ２（すなわち、式（ＩＶ）の化合物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（
６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート）の調製
化合物Ａ２
（すなわち、式（ＩＶ）の化合物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３
−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート）を以下の合成スキームに従って調製する。
ステップそれぞれの詳細は、以下のステップ２．１〜２．４で示す。
２．１ １−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン塩酸塩（Ａ２ｂ）
窒素置換した適切に備え付けられた２２Ｌの四ツ口丸底フラスコに５−クロロ−２−ニ
トロピリジン（Ａ２ｄ）１３９２ｇ（８．７８ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ピペラジン（Ａ
２ｃ）１５１２ｇ（１７．５６ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、およびｎ−ブタノール１１，３
４０ｇ（１４，０００ｍＬ）を入れる。生じた懸濁液を撹拌し、９５℃に加熱する。この
温度を少なくとも２４時間、または、ＨＰＬＣ分析により判定した場合に、残留出発原料
であるＡ２ｄが≧２％（面積の正規化）になるまで維持する。生じたスラリーを、１時間
にわたって２５℃に冷却する。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。濾
過ケーキを、酢酸イソプロピル計２２６７ｇ（１３００ｍＬを２回）で２回洗浄する。固
体を６０℃で１６時間乾燥させ、Ａ２ｂを黄色の結晶性固体、ｍｐ＞２３０℃（分解）と
して１７６９ｇ（８２．３％、未補正）得る。
２．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシレート（Ａ２ａ）
窒素置換した適切に備え付けられた２２Ｌの四ツ口丸底フラスコに、１−（６−ニトロ
ピリジン−３−イル）ピペラジン塩酸塩（Ａ２ｂ）５８９ｇ（２．４１ｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ．）を入れる。テトラヒドロフラン１０，２２３ｇ（１１，５００ｍＬ）中の二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル６３０．５ｇ（２．８９ｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液を調製し、フラ
スコに入れる。生じた懸濁液を撹拌し、８±３℃に冷却する。窒素置換した適切に備え付
けられた５Ｌの四ツ口丸底フラスコに、炭酸カリウム４９９ｇ（３．６１ｍｏｌ、１．５
ｅｑ．）を入れる。５Ｌのフラスコに、水３，６００ｇ（３，６００ｍＬ）を加える。撹
拌すると溶液が得られる。この溶液を２５±３℃に冷却し、３０分間にわたって反応混合
物へと移す。加える間中、バッチ温度を≦１２±３℃に維持する。混合物を２２±３℃に
加温し、この温度を追加で１時間、またはＴＬＣ分析によって判定した場合に、出発原料
であるＡ２ｂが見えなくなるまで保持する。２相の混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッド２５
０ｇを通して濾過する。濾過ケーキを、テトラヒドロフラン計８００ｇ（４５０ｍＬを２
回）で２回洗浄する。洗浄液と濾液とを合わせる。相を分離し、水性（下）相を廃棄する
。濾液を、減圧下（１００ｍｂａｒ、最高内部温度４０℃）で粘度の高いペーストに濃縮
する。
この全体のプロセスをさらに２回繰り返す。全３回の行程からの濃縮物と、窒素置換し
た適切に備え付けられた２２Ｌの四ツ口丸底フラスコとを合わせる。ヘプタン４，７１９
ｇ（６，９００ｍＬ）を濃縮バッチに加える。試料を撹拌し、減圧下（１００ｍｂａｒ、
最高内部温度４０℃）で粘度の高いペーストに濃縮する。再び、ヘプタン３，１４６ｇ（
４，６００ｍＬ）を濃縮バッチに加える。生じた懸濁液を、３７±３℃で１時間撹拌し、
２２±３℃に冷却し、１５分間保持する。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾
過し、ヘプタン６１５ｇ（４５０ｍＬを２回）で２回洗浄する。固体を窒素掃引2により
５５℃で１６時間乾燥させ、化合物Ａ２ａを、黄色の結晶性固体、ｍｐ１７３〜１７４℃
として２，０８８ｇ（９３．８％）得る。
２．３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシレート（Ａ２）
窒素置換した２．５Ｌ厚肉Ｐａｒｒボトル（定格圧力６０ｐｓｉ）に、ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２ａ）
６８ｇ（０．２２ｍｏｌ，）、５０％含水触媒である１０％炭素上パラジウム６．８ｇ、
およびメタノール８０７ｇ（１０２０ｍＬ）を入れる。反応容器を窒素（約３０ｐｓｉ）
で３回不活性化し、反応混合物上の雰囲気を各回排出する。容器を水素（約３０ｐｓｉ）
で２回加圧し、反応混合物上の雰囲気を各回排出する。反応容器を水素で４５ｐｓｉまで
加圧する。振とう器のモーターを起動する。反応は発熱的である。１９℃から５４℃への
温度の上昇が１５分間にわたって認められ、その後水素の取り込みが止まる。混合物を１
時間にわたって３０℃に冷却し、その時点で振とう器を止める。水素雰囲気を、上記のよ
うに窒素で置き換える（反応容器を不活性化する）。フィルターセルのパッド１０ｇを通
した濾過により触媒を除去する。この全プロセスをさらに１回繰り返し、両方の濾液を合
わせ、清浄な３Ｌの四ツ口丸底フラスコに入れる。
２．４ 生成物の単離
ステップ２．３からの濾液を撹拌し、減圧下（５０ｍｂａｒ、最高内部温度４０℃）で
粘度の高いペーストに濃縮する。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１９０ｇ（２５０ｍＬ
）を残渣に加える。試料を再び撹拌し減圧下（５０ｍｂａｒ、最高内部温度３０℃）で粘
度の高いペーストに濃縮する。ヘプタン３４２ｇ（５００ｍＬ）を残渣に加え、生じた懸
濁液を２２±３℃で１５分間撹拌する。固体を濾過し、濾過ケーキをヘプタン６８ｇ（１
００ｍＬ）で洗浄する。固体を５０℃で１６時間乾燥させ、化合物Ａ２を、黄褐色の板状
晶、ｍｐ１２４〜１２６℃として１１２．３ｇ（９３．４％）得る。
実施例３ ７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イ
ルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（
すなわち式（Ｉ）の化合物）の調製
化合物Ａ４
（すなわち式（Ｉ）の化合物である７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イ
ル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸ジメチルアミド）を、以下の合成スキームに従って調製する。
ステップそれぞれの詳細は、以下のステップ３．１〜３．２で示す。
３．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモ
イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリリジン−３−イ
ル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ３）
窒素置換した３ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器系に２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ
，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド，（上記
ステップ１．４からの粗製Ａ１）４３．９ｇ（０．１５ｍｏｌ．１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ
−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ
２）４５．９ｇ（０．１６５ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．６７
ｇ（３．０ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
−１，１’−ビナフタレンである±ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）−１，１’−ビナフチル）３．７３ｇ（６．０ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、および４−
メチル−２−ペンタノン２７５ｇ（３４４ｍＬ）を入れる。生じた懸濁液を撹拌し、４０
±３℃に加熱する。炭酸セシウム７３．３ｇ（０．２２５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を５〜１
０ｇの分量で１５分間にわたって加える。生じた懸濁液を撹拌し、１００±３℃に加熱す
る。この温度を３時間、または、ＨＰＬＣ分析により判定した場合に、残留出発原料であ
るＡ１が≦２％（面積の正規化）になるまで維持する。プロセスステアリングコントロー
ル（Process Steering Control）を使用して反応の進行を確認する。試料を７０±３℃に
冷却し、水３４４ｇ（３４４ｍＬ）を５分間にわたって加える。試料を５０±３℃に冷却
し、この温度を３０分間保持する。ヘプタン３５３ｇ（５１６ｍＬ）を３０分間にわたっ
て加え、試料を２時間撹拌する。次いで混合物を２２±３℃に冷却し、少なくとも４時間
保持する（ホールドポイント）。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。
４−メチル−２−ペンタノン２４ｇ（３０ｍＬ）およびヘプタン４１ｇ（６０ｍＬ）の、
冷却した（４℃）混合物で、濾過ケーキを洗浄する。ＨＳＧＣ ＰＳＣが、有機溶媒が≦
１％になることを示すまで、固体を６０℃で乾燥させ、Ａ３を黄褐色の固体、ｍｐ２１５
〜２１７℃（分解）として７２．６ｇ得る。
３．２ ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル
）ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキ
サミド（Ａ４）
窒素置換した３ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器系に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−
シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２−イルアミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ３）６
７．４ｇ（０．１２６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、およびトルエン３２９ｇ（３８０ｍＬ）
を入れる。懸濁液を撹拌し、１２±３℃に冷却する。６Ｎ塩酸水溶液１３８ｇ（１２６ｍ
Ｌ、６．０ｅｑ）を３０分間にわたって加え、バッチ温度を≦１５±３℃に維持する。生
じた２相溶液を２５±３℃に加温し、この温度を３０分間、または、ＨＰＬＣ分析により
判定した場合に、残留出発原料であるＡ３が≦２％（面積の正規化）になるまで保持する
。プロセスステアリングコントロールを使用して、反応の進行を確認する。１Ｎ塩酸水溶
液２５０ｇ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌する。２相反応混合物を、フィル
ターセル２５ｇを通して濾過する。相を分離する。水性相（生成物を含有する）を、２Ｌ
の四ツ口丸底フラスコ（使用装置一覧（Apparatus entry）の４に記載のように装備して
いる）に入れ、１５±３℃に冷却する。５０％水酸化ナトリウム水溶液６２ｇ（４１ｍＬ
）を徐々に加えて、ｐＨを３．２±０．３に調整し、加える間中、バッチ温度≦２７±３
℃を維持する。Ｓｉ−チオール官能性シリカゲル１６．４ｇを加える。スラリーを５０±
３℃で３時間撹拌する。樹脂を濾別し、フラスコおよび濾過ケーキを水５０ｍＬですすぐ
。洗浄液と濾液とを合わせる。濾液をフラスコに移し戻し、Ｓｉ−チオール官能性シリカ
ゲル１６．４ｇを加える。スラリーを５０±３℃で３時間撹拌する。シリカゲルを濾別す
る。フラスコおよび濾過ケーキを水５０ｍＬですすぐ。洗浄液と濾液とを合わせる。濾液
をフラスコに移し戻し、再びＳｉ−チオール官能性シリカゲル１６．４ｇを加える。スラ
リーを５０±３℃で３時間撹拌する。シリカゲルを濾別する。フラスコおよび濾過ケーキ
を水５０ｍＬですすぐ。洗浄液と濾液とを合わせる。窒素置換した３ＬのＡｒｇｏｎａｕ
ｔ反応器系に濾液を入れ、１５±３℃に冷却する。５０％水酸化ナトリウム水溶液１７ｇ
（１８ｍＬ）を徐々に加えてｐＨを１２．５±０．５に調整して、生成物（バッチ体積＝
９００ｍＬ、最大体積）を沈殿させる。試料を２２±３℃で少なくとも６時間撹拌する。
固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。濾過ケーキを、洗浄液のｐＨが≦
９になるまで、水３４０ｇ（８５ｍＬを４回）で４回洗浄する。固体を６０℃で少なくと
も１６時間、または、ＬＯＤが≦１％になるまで乾燥させ、化合物Ａ４を黄褐色の固体、
ｍｐ１９４〜１９５℃として４５．７ｇ（８４．９％、補正）得る。
実施例４ ７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イ
ルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩（すなわち化合物Ａ６である式（ＩＩ）の化合物）の調製
化合物Ａ６
（すなわち式（ＩＩ）の化合物である７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５
−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボキサミドコハク酸塩）を、以下の合成スキームに従って調製する
。
窒素置換した１Ｌの四ツ口丸底フラスコに、コハク酸（Ａ５）１１．１６ｇ（０．０９
４５ｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、２−プロパノール２４５ｇ（３１２ｍＬ）を入れる。懸
濁液を撹拌し、６５±３℃に加温して透明な溶液を得る。加温しながら、グラスファイバ
ー濾紙を通して溶液を濾過する。Ａ４に加えるために、濾液を３０±３℃で保持する。窒
素置換した２Ｌの四ツ口丸底フラスコに、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ４）３９．１１ｇ（０．０９ｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）、および２−プロパノール１１１５ｇ（１４２０ｍＬ）を入れる。生じた懸濁液を撹
拌し、８０±３℃に加熱して濁った黄色い溶液を得る。溶液を７０±３℃に冷却し、Ｃｅ
ｌｉｔｅのパッド２５ｇを通して濾過する。温かい、濾過したＡ４溶液を、窒素置換した
３ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器系に移し、８０±３℃に再加熱する。コハク酸／２−プロ
パノール溶液を１時間にわたって加え、加える間中、８０±３℃を維持する。コハク酸溶
液の８０％を加えたら、バッチを導入する。加え終えたら、試料を８０±３℃で１時間撹
拌し、１時間にわたって２０±３℃に冷却し、３０分間保持し、固体を濾過する。濾過ケ
ーキを２−プロパノール７８ｇ（１００ｍＬ）で洗浄する。固体を６０℃で少なくとも１
６時間、またはＬＯＤが≦１％になるまで乾燥させ、化合物Ａ６を、黄色い結晶性固体、
ｍｐ２０２〜２０３℃として４７．１６ｇ（９４．９％、補正）得る。
実施例５ ９０％ＲＨ下における式（ＩＩ）の化合物の物理的形態の特性評価
実施例４で得た化合物Ａ６の吸湿性を理解するために、０〜９０〜０％ＲＨの湿度サイ
クル２回に曝露する。表１および図１は、各サイクルの９０％ＲＨで化合物Ａ６が２％ま
で湿度を吸収することを示し、高湿度条件でのわずかな吸湿挙動を反映する。各サイクル
において、９０％ＲＨの条件で水分吸収の急激な上昇も認められ、吸着挙動と脱着挙動と
の差は、９０％ＲＨの条件で水和物形態の形成が起こっていることを反映している。１０
０℃周辺で３％の重量減少を示す吸熱転移を伴う別の結晶形が観察されるように、図２、
３、および４は、化合物Ａ６を９０％ＲＨに曝露した際の物理的形態の変化を示し、双方
とも９０％ＲＨ曝露後の水和物形態への変換を示す。
実施例４で得られる化合物Ａ６の約７．３５％は、９０％ＲＨで無水和物形態から水和
物形態に変換される。
実施例６ ９０％ＲＨ下における式（ＩＩ）の化合物の物理的形態の特性評価
９０％ＲＨ下において観察された形態の変化が８０％ＲＨでは起きていないことを確認
するために、実施例４で得られた化合物Ａ６を０〜８０〜０％ＲＨの湿度サイクルに曝露
する。表２および図５は、８０％ＲＨで化合物Ａ６が湿度を０．５％まで吸湿することを
示し、８０℃でほぼ非吸湿性の挙動を反映する。図５および６は、無水和物形態を反映す
る８０％ＲＨに曝露する際に、式（ＩＩ）の化合物の物理的形態の安定性を示す。原体お
よび製剤の安定性に関して、７５％ＲＨでの物理的形態の安定性が望ましいので、式（Ｉ
Ｉ）の化合物（無水和物）が開発に適している。
実施例４で得られる化合物Ａ６の約０．５２％のみが、８０％ＲＨで無水和物形態から
水和物形態へと変換される。
実施例７ 溶解性
水中における無水和物形態の溶解性は、約３０ｍｇ／ｍｌである。対照的に、水和物形
態の溶解性は著しく低く、０．５ｍｇ／ｍｌ未満である。


以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ ７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩。
［２］ 前記塩は、式（ＩＩ）



によって示される［１］に記載の塩。
［３］ 無水和物形態の、［１］に記載の塩。
［４］ 水和物形態の、［１］に記載の塩。
［５］ （ａ）治療上有効な量の［１］〜［４］のいずれかに記載の塩、および
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤
を含む医薬組成物。
［６］ サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効な量の［１］〜［４］のいずれかに記載の塩を投与するステップを含む方法。
［７］ 式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（１）



と



とを反応させて



を形成することと、
（２）



を


に変換することと
を含む方法。
［８］ ステップ（１）が、Ｐｄ（ＯＡｃ） ２ 、ＢＩＮＡＰ、およびＣｓ ２ ＣＯ ３ の存在下で行われる、［７］に記載の方法。
［９］ ステップ（２）が、ＨＣｌ水溶液およびトルエンの存在下で行われる、［７］に記載の方法。
［１０］



がさらに



に変換される、［７］に記載の方法。
［１１］ 前記変換は、ＩＰＡおよび



の存在下で行われる、［１０］に記載の方法。
［１２］ 式（ＩＩＩ）


の化合物を調製する方法であって、



を変換することを含む方法。
［１３］



の変換は、ＭｎＯ ２ 、ＮａＣＮ、



、およびＴＨＦの存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
［１４］



は、



から形成される、［１２］に記載の方法。
［１５］ 式（ＩＩＩ）



の化合物を調製する方法であって、
（１）



と



とを反応させて



を形成することと、
（２）



を変換して



を形成することと、
（３）



を変換して



を形成することと、
（４）


を変換して



を形成することと
を含む方法。
［１６］ 式（ＩＶ）



の化合物を調製する方法であって、
（１）




と




とを反応させて



を形成することと、
（２）




を変換して




を形成することと、
（３）




を変換して


を形成することと
を含む方法。
［１７］ 前記反応は、ｎ−ＢｕＯＨの存在下で行う、［１６］に記載の方法。
［１８］ 式（ＩＶ）



の化合物を調製する方法であって、
（１）




と



とを反応させて


を形成することと、
（２）



をさらに変換して



を形成することと
を含む方法。

Claims (9)

  1. 以下の図２に示す、図２中の「開始」のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図２］
  2. 以下の図２に示す、図２中の「ＤＶＳ後」のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図２］
  3. 以下の図３に示す、図３中の「開始」の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項１に記載の７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図３］
  4. 以下の図３に示す、図３中の「ＤＶＳ後」の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項２に記載の７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図３］
  5. 以下の図４に示す、図４中の「開始」の熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる、請求項１に記載の７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図４］

  6. 以下の図４に示す、図４中の「ＤＶＳ後」の熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる、請求項２に記載の７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図４］

  7. 以下の図６に示す、図６中の「開始」のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図６］

  8. 以下の図６に示す、図６中の「ＤＶＳ後」のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
    ［図６］

  9. （ａ）治療上有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の塩の結晶、および
    （ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤
    を含む医薬組成物。
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