CN108623599A

CN108623599A - 一种快速合成Ribociclib方法

Info

Publication number: CN108623599A
Application number: CN201710159825.1A
Authority: CN
Inventors: 宋磊
Original assignee: Southwest Minzu University
Current assignee: Southwest Minzu University
Priority date: 2017-03-17
Filing date: 2017-03-17
Publication date: 2018-10-09

Abstract

本发明涉及一种Ribociclib的合成方法，具体反应路线如下：

Description

一种快速合成Ribociclib方法

技术领域

本发明涉及一种周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂Ribociclib的制备方法。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的恶性肿瘤之一。

乳腺癌细胞周期G1/S节点常常发生失调帕博赛布是一种口服的CDK4/6选择性抑制剂，通过阻止细胞周期从G 1期进展到S期来防止DNA的合成，能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。可以使肿瘤生长停滞时间延长到原来的两倍------由原先的中位数10个月提高到中位数20个月。

Ribociclib，CAS号：1211441-98-3，化学名称为：7-cyclopentyl-N，N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide，结构式如下：

Ribociclib属于高度特异性周期蛋白依赖性激酶4/6双重抑制剂，可靶向抑制D1/CDK4、D3/CDK6细胞周期，具有潜在的抗肿瘤活性。体外试验表明，ribociclib能够显著抑制17种神经母细胞瘤细胞系中12种的生长，平均IC50为307nmol/L。小鼠每天灌胃给予ribociclib 200mg/kg，可以显著延迟小鼠体内BE2C、1643细胞的生长，但不影响体质量的变化。2016年8月3日，美国FDA授予CDK4/6抑制剂Ribociclib突破性疗法认定，可联合来曲唑用于一线治疗晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。

对于Ribociclib的合成主要有两种方法，一是诺华制药的路线如WO2012064805A1所述：

嘧啶化合物A1和环戊基胺A2经过亲核芳香取代反应得到化合物A3，通过Sonogashira反应，得到化合物A4，随后在碱性条件下环化得到化合物A5，随后在MnO2以及NaCN的条件下得到A6。化合物A6和侧链化合物A7通过Buchwald-Hartwig胺化反应得到化合物A8，在HCl存在下脱除Boc保护基，得到化合物1。

二是苏州明悦医药科技有限公司CN201510300181的合成路线：

酰胺化合物B1溴代以后得到B2，B2与丙二氰反应得到中间体B3，B3再环合得到吡咯衍生物B4，B4经烷基化反应得到氮取代化合物B5，B5再与侧链胍类衍生物B6环合即得目标产物1。

发明内容

本发明提供了一种步骤少、高收率、安全环保的制备方法。

本发明技术方案如下：

(1)

式(2)化合物和式(3)化合物溶于四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷等一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得到式(4)化合物，反应温度为-20-160℃，优选60-120℃，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1。

(2)

式(4)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷等的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得式(5)化合物，反应温度为-20-105℃，优选20-60℃。

(3)

式(5)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷、水中等一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱作用下反应，反应完全后加稀盐酸调pH5-6，用乙酸乙酯萃取，回收溶剂后的酸类中间体，该中间体再溶于四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中，加入N，N′-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯等脱水剂，再加入4-二甲氨基吡啶等催化剂，搅拌反应过夜，滤除脲类固体，后处理后即得式(6)化合物。

(4)

式(6)化合物溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷等的一种或几种所组成的溶剂后在间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等氧化剂作用下得到(7)化合物。反应温度为-20-160℃，优选60-120℃。

(5)

式(7)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷等的一种或几种所组成的溶剂中后加入侧链式(8)化合物，在合适的温度下反应得中间体，该中间体随后在盐酸、醋酸、三氟醋酸等作用下制得目标化合物(1)，反应温度为-20-50℃。

根据本发明的技术方案，各步骤中优选工艺条件及物质的用量比如下：

优选的，步骤(1)中：所述溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷等一种或几种所组成的溶剂。优选四氢呋喃；

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉，优选氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺等；

反应温度为-20-160℃，优选60-120℃，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.25-4∶1；

优选的，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中等一种或几种所组成的溶剂，优选四氢呋喃、乙醇；

所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉，优选氢化钠、乙醇钠等；反应温度为-20-140℃，优选20-80℃；

优选的，步骤(3)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷、水等一种或几种所组成的溶剂，优选四氢呋喃、乙醇、水；

所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱，优选碳酸氢钠、氢氧化锂等；

所述脱水剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯等，优选N，N′-二异丙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯等；

优选的，步骤(4)中，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷、水等一种或几种所组成的溶剂。优选为二氯甲烷、乙腈；

所述氧化剂为甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸，优选间氯过氧苯甲酸、过氧化氢；

氧化剂与式(6)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1；

反应温度为-20-160℃，优选0-60℃；

优选的，步骤(4)中，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷、四氢呋喃等一种或几种所组成的溶剂。优选为二甲亚砜、甲苯；

式(7)化合物与侧链化合物(8)摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1；

反应温度为-20-160℃，优选20-120℃。

本发明的技术特点和优益效果：

本发明以简单试剂为起始原料，经过环合、氧化、偶联、去保护反应得到目标产物(1)，本发明所涉及到的合成策略具有原料易得、步骤短、收率高、易操作、安全环保，有利于工业化生产，降低生产成本。

具体实施方式

以下结合实例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应当涵盖在本发明的保护范围之内。

实施案例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”除特殊说明外均为质量百分比。

实施例1：化合物4的制备

向1000ml圆底烧瓶中加入18.8克化合物2(100mmol)、18.8克化合物3(110mmol)，500ml无水四氢呋喃，10.1克三乙胺(100mmol)，室温下反应。TLC检测原料化合物2反应完全后停止反应，减压回收溶剂得黄色固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶得28.0克淡黄色固体，收率85％。H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ_H1.17(3H，t，J＝8)，1.50(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.94(2H，m)，2.43(3H，s)，4.10(2H，q，J＝12，8)，4.28(2H，s)，4.39(2H，m)，8.55(1H，s)，9.75(1H，s)。

实施例2：化合物5的制备

向500ml圆底烧瓶中加入16克化合物4(50mmol)，6.8克乙醇钠(100mmol)，200ml无水乙醇，回流反应，TLC检测原料消失后即停止反应，减压下回收溶剂的油状物，加水、乙酸乙酯各500ml萃取，萃取两次合并乙酸乙酯层，减压下回收乙酸乙酯得淡黄色产物，石油醚/乙酸乙酯重结晶得12克化合物5，收率77％。H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ_H1.34(3H，t，J＝8)，1.67(2H，m)，2.01(4H，m)，2.39(2H，m)，2.57(3H，s)，4.34(2H，q，J＝126，8)，5.72(2H，m)，7.32(1H，s)，8.97(1H，s)。

实施例3：化合物6的制备

将化合物(5)6克(20mmol)溶于90毫升乙醇中，加入5.3克碳酸氢钠，在室温下搅拌反应，反应完全后，用稀盐酸酸化至pH＜7，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得白色固体化合物，该固体化合物不经分离溶于50毫升DMF，并加入二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶室温反应，反应完全后，加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶室温反应，反应完全后，加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩后经得黄色化合物4.6克。H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ_H1.63(2H，m)，1.96-2.02(4H，m)，2.34(2H，m)，2.56(3H，s)，3.03(3H，s)，3.05(3H，s)4.74(1H，m)，6.68(1H，s)，8.86(1H，s)

实施例4：化合物7的制备

向500ml圆底烧瓶中加入15.2克化合物6(50mmol)，13.2克65％间氯过氧苯甲酸(100mmol)，200ml二氯甲烷，在室温下反应。TLC检测化合物(5)消失后停止反应。加水100ml萃取两次，合并二氯甲烷层，减压下回收溶剂得黄色固体石油醚/乙酸乙酯重结晶两次得产物(化合物7)11克，收率80％。H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ_H1.67(2H，m)，1.99-2.08(4H，m)，3.01(3H，s)，3.08(3H，s)，3.44(3H，s)，4.86(1H，m)，6.96(1H，s)，9.26(1H，s)

实施例5：化合物1的制备

向500ml圆底烧瓶中加入16.8克化合物7(50mmol)，18.4克化合物8(60mmol)溶于350毫升甲苯，回流反应，反应完全后，减压抽干溶剂，残余物溶于300毫升甲醇，加稀盐酸室温反应，反应完全后用稀氨水碱化至pH＞10，乙酸乙酯萃取后，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得白色固体化合物，重结晶后的目标产物(1)14克，65％。H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ_H1.63(2H，m)，1.97(4H，m)，2.40(2H，m)，2.86(4H，m)，4.73(1H，m)，6.60(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝9.2，3.2)，7.98(1H，d，J＝2.8)，8.14(1H，d，J＝9.2)，8.75(1H，s)，9.30(1H，s) 。

Claims

1.一种Ribociclib(化合物1)的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体路线如下：

反应步骤如下：

1)式(2)化合物和式(3)化合物溶于四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷等一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得到式(4)化合物，；

2)式(4)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得式(5)化合物；

3)式(5)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷、水中的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱作用下反应，反应完全后加稀盐酸调pH5-6，用乙酸乙酯萃取，回收溶剂后的酸类中间体，该中间体再溶于四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中，加入N，N’-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯等脱水剂，再加入4-二甲氨基吡啶等催化剂，搅拌反应过夜，滤除脲类固体，后处理后即得式(6)化合物；

4)式(6)化合物溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等氧化剂作用下得到(7)化合物；

5)式(7)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中后加入侧链式(8)化合物，在合适的温度下反应得中间体，该中间体随后在盐酸、醋酸、三氟醋酸等作用下制得目标化合物(1)。

2.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于步骤1)中所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂，所用催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

3.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤2)所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂，所用催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等，所述碱和式(4)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

4.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤3)所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等，所述氧化剂与式(5)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

5.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤4)所述溶剂苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，侧链化合物(7)与式(6)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

6.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤5)所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，所述酸为盐酸、醋酸、三氟醋酸等。