CN107011347B - 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 - Google Patents
一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法,该化合物是合成治疗类风湿性关节炎JAK抑制剂—鲁索替尼、托法替尼的重要中间体,其合成方法:以化合物Ⅰ(4,6‑二氯‑5‑烯丙基嘧啶)为起始原料,与氨气发生亲核取代反应生成化合物Ⅱ;然后化合物Ⅱ与臭氧反应并还原生成化合物Ⅲ;最后在酸性环境下自身关环生成化合物Ⅳ,即终产物4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶,合成路线如下式所示。本发明的合成工艺原料低廉易得,合成路线简短,成本低收率高,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域,特别涉及鲁索替尼、托法替尼中间体制备技术领域,更具体地,是指一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法。
背景技术
全世界大约也有1%的成年人受到类风湿性关节炎(RA)的影响。JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路,与类风湿性关节炎相关。近些年来,关于治疗类风湿性关节炎(RA)的药物取得迅速发展,美国辉瑞(Pfizer)公司研发的JAK抑制剂托法替尼,能选择性抑制JAK3激酶,于2012年11月6日被美国食品和药物管理局(FDA)通过危险评估和减轻策略(REMS)批准,用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者。也是10年来被批准用于治疗类风湿关节炎的第一个口服改善病情抗风湿药。且2017年,美国礼来制药公司的鲁索替尼也将要上市。
吡咯并嘧啶类结构化合物是具有较好生理活性和药理活性,中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成治疗类风湿性关节炎JAK抑制剂—鲁索替尼、托法替尼的重要中间体。已报道合成方法,存在起始原料价格高、收率低等问题。随着托法替尼、鲁索替尼的相继上市,国内外对托法替尼、原料药(API)及其关键中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的需求越来越大,设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线,具有较大经济价值和意义。
目前关于4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶中间体的合成已有相关文献报道。例如:Fumeaux等人利用邻氨基吡咯甲酸酯与甲脒反应得到吡咯并嘧啶酮化合物,酮化物通过氯化反应制备目标产物。
Niwas等人利用邻氨基吡咯甲酸酯与N,N-二甲基甲酰胺二乙酸醛反应得到席夫碱中间体再与胺反应得到吡咯并嘧啶酮,氯代得到目标产物。
Philip等人利用6-氨基-4-羟基吡啶为起始原料经过溴代、偶联和环化反应制得目标产物。
上述反应路线中,溴代反应的收率只有50%,且在偶联反应中用到毒性较大的锡试剂,总收率只有17%,并不利于工业化生产。
Philip等人又提出2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯为起始原料经环化,分子内关环、脱硫、氯代合成目标化合物。
该方法虽较前者有较大的改进,但其原料成本仍然较高,环化反应和氯化反应收率低。由此可知,目前不管是从吡咯环出发还是从嘧啶环出发合成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法都存在着原料昂贵、不易获得且反应总收率较低的缺点,使这类合成方法应用受到限制,不适用于工业化生产。
国内关于4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶中间体的合成方法,一些文献报道中采用了与本发明相同的起始原料(4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶),首先对起始原料进行氧化反应,后与氨气反应最后关环,但该合成路线中第二步氨化关环虽然文献报道收率可达80%,但在多次具体实验尝试中收率却低于20%,该路线存在着反应收率太低的问题,此外该合成路线反应条件较复杂,使用了部分昂贵试剂而成本较高,不利于工业化生产。其合成路线如下:
通过对现有的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶合成方法的研究,亟需开发出一条更加经济绿色且符合工业化生产的合成路线。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足,提供一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、收率高、易于工业化生产的优点。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,特点是该方法包括下列步骤:
a.将化合物Ⅰ即4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶与氨气发生SN亲核取代反应生成化合物Ⅱ;
b.将所述化合物Ⅱ在低温下通入臭氧进行臭氧化反应,之后加入还原剂发生还原反应得到化合物Ⅲ;
c.将所述化合物Ⅲ在酸性条件下发生分子内关环,得到化合物Ⅳ,即4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
所述步骤a中,所述SN亲核取代反应底物为氨气,反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇,所述反应的温度为50~60℃,反应时间为12~36小时;优选的反应时间为24小时。所述反应完成后,还包括步骤:45℃下减压蒸出所述溶剂。
所述步骤b中,所述化合物Ⅰ溶于甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中,所述低温为-30~0℃,所述通入臭氧的时间为1~3小时;所述化合物Ⅰ与所述硫代硫酸钠、二甲硫醚或保险粉的摩尔比为1:1~1.5,所述还原反应时间为0.5~1小时。
所述步骤b中,所述通入臭氧结束后,还包括步骤:通入氮气或氧气赶走所述臭氧;所述还原反应结束后,还包括步骤:蒸出有机溶剂,用乙酸乙酯多次萃取,水洗有机相,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,烘干。
所述步骤c中,所述反应的酸性条件为浓度为1M~6M盐酸溶液或醋酸溶液,所述反应温度为25~50℃,所述反应时间为1~3小时。
所述步骤c中,所述反应完成后,还包括步骤:蒸出溶剂,用乙酸乙酯萃取,有机相水洗,无水硫酸钠干燥,旋干溶剂。用混合溶剂(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)重结晶,烘干。
本发明的有益效果如下:
⑴、本发明采用简单的化合物Ⅰ(4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶)为起始原料,经过SN亲核取代、臭氧化还原反应及分子内关环得到化合物Ⅳ即4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,合成路线简短,收率高,总收率可达70%。
⑵、本发明不涉及昂贵试剂的使用,降低了成本。
⑶、本发明的合成工艺涉及的操作简便,条件易控,易于工业化生产。
具体实施方式
为了能够清楚地理解本发明的技术内容,现结合实施例进一步说明如下:
实施例1
1.1化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯-5-烯丙基嘧啶的合成
在配有磁力搅拌和回流冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入60g化合物Ⅰ,加入氨水200ml,乙醇200ml,升温至60℃,保温反应24h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=5︰1)。反应完成后旋干溶剂得化合物Ⅰ50.1g,收率93.4%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.27(s,1H),5.71(m,1H),5.22-5.08(m,4H),3.40(m,2H)。
1.2化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯-5-烯丙基嘧啶的合成
在配有磁力搅拌和回流冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入60g化合物Ⅰ,加入氨水200ml,乙醇200ml,升温至60℃,保温反应12h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=5:1)。反应完成后旋干溶剂得化合物Ⅰ43.0g,收率81.2%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.27(s,1H),5.71(m,1H),5.22-5.08(m,4H),3.40(m,2H)。
1.3化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯-5-烯丙基嘧啶的合成
在配有磁力搅拌和回流冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入60g化合物Ⅰ,加入氨水200ml,甲醇200ml,升温至60℃,保温反应24h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=5︰1)。反应完成后旋干溶剂得化合物Ⅰ48.2g,收率89.8%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.27(s,1H),5.71(m,1H),5.22-5.08(m,4H),3.40(m,2H)。
1.4化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯-5-烯丙基嘧啶的合成
在配有磁力搅拌和回流冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入60g化合物Ⅰ,加入氨水200ml,异丙醇200ml,升温至60℃,保温反应24h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=5︰1)。反应完成后旋干溶剂得化合物Ⅰ45.8g,收率85.4%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.27(s,1H),5.71(m,1H),5.22-5.08(m,4H),3.40(m,2H)。
实施例2
2.1化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯嘧啶-5-乙醛的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,加入20ml甲醇和5g化合物Ⅰ,冷却至-30℃,通入O3至反应体系溶清,TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。停止通O3,改用N2继续通入30min排除体系中O3。加入硫代硫酸钠5g,淀粉碘化钾试纸检测,确保反应体系不存在过氧化物。蒸出有机溶剂,加入50ml水,乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到类白色固体3.9g,收率78.1%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.08(s,1H),7.08(s,2H),5.80(s,1H),5.02(s,2H)。
2.2化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯嘧啶-5-乙醛的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,加入20ml二氯甲烷和5g化合物Ⅰ,冷却至-30℃,通入O3至反应体系溶清,TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。停止通O3,改用N2继续通入30min排除体系中O3。加入硫代硫酸钠5g,淀粉碘化钾试纸检测,确保反应体系不存在过氧化物。蒸出有机溶剂,加入50ml水,乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到类白色固体3.2g,收率64.9%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.08(s,1H),7.08(s,2H),5.80(s,1H),5.02(s,2H)。
2.3化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯嘧啶-5-乙醛的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,加入20ml乙醇和5g化合物Ⅰ,冷却至-30℃,通入O3至反应体系溶清,TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。停止通O3,改用N2继续通入30min排除体系中O3。加入硫代硫酸钠5g,淀粉碘化钾试纸检测,确保反应体系不存在过氧化物。蒸出有机溶剂,加入50ml水,乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到类白色固体3.5g,收率71.0%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.08(s,1H),7.08(s,2H),5.80(s,1H),5.02(s,2H)。
2.4化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯嘧啶-5-乙醛的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,加入20ml甲醇和5g化合物Ⅰ,冷却至-30℃,通入O3至反应体系溶清,TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1:1)。停止通O3,改用N2继续通入30min排除体系中O3。加入二甲硫醚2.0g,淀粉碘化钾试纸检测,确保反应体系不存在过氧化物。蒸出有机溶剂,加入50ml水,乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到类白色固体3.9g,收率78.1%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.08(s,1H),7.08(s,2H),5.80(s,1H),5.02(s,2H)。
2.5化合物Ⅰ即4-氨基-6-氯嘧啶-5-乙醛的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,加入20ml甲醇和5g化合物Ⅰ,冷却至-10℃,通入O3至反应体系溶清,TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。停止通O3,改用N2继续通入30min排除体系中O3。加入硫代硫酸钠5g,淀粉碘化钾试纸检测,确保反应体系不存在过氧化物。蒸出有机溶剂,加入50ml水,乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到类白色固体3.8g,收率76.1%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.08(s,1H),7.08(s,2H),5.80(s,1H),5.02(s,2H)。
实施例3
3.1化合物Ⅳ即4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,5g化合物Ⅰ溶于20ml的甲醇中,加入10ml 6M的盐酸溶液,升温至50℃保温反应3h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。旋干溶剂,加入50ml乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得白色固体4.1g,收率91.4%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.54(s,1H),8.58(s,1H),7.67(d,J=3.1Hz,1H),6.6(d,J=3.3Hz,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):δ=157.1,150.4,150.2,128.2,116.2,98.9。
3.2化合物Ⅳ即4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,5g化合物Ⅰ溶于20ml的甲醇中,加入10ml 6M的盐酸溶液,升温至25℃保温反应3h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。旋干溶剂,加入50ml乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得白色固体3.7g,收率82.5%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.54(s,1H),8.58(s,1H),7.67(d,J=3.1Hz,1H),6.6(d,J=3.3Hz,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):δ=157.1,150.4,150.2,128.2,116.2,98.9。
3.3化合物Ⅳ即4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,5g化合物Ⅰ溶于20ml的甲醇中,加入10ml 3M的盐酸溶液,升温至50℃保温反应3h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。旋干溶剂,加入50ml乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得白色固体3.9g,收率86.9%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.54(s,1H),8.58(s,1H),7.67(d,J=3.1Hz,1H),6.6(d,J=3.3Hz,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):δ=157.1,150.4,150.2,128.2,116.2,98.9。
3.4化合物Ⅳ即4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
在配有磁力搅拌的50ml三颈瓶中,5g化合物Ⅰ溶于20ml的甲醇中,加入5ml冰醋酸,升温至50℃保温反应3h。TLC监测反应进度(乙酸乙酯:石油醚=1︰1)。旋干溶剂,加入50ml乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得白色固体3.9g,收率86.9%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.54(s,1H),8.58(s,1H),7.67(d,J=3.1Hz,1H),6.6(d,J=3.3Hz,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):δ=157.1,150.4,150.2,128.2,116.2,98.9。
综上所述,本发明的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。
以上对本发明做了详尽的描述,其目的在于让熟悉该领域的技术人士能够了解本发明的内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,其特征在于,该方法包括下列步骤:
a.将化合物I即4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶与氨气发生SN亲核取代反应生成化合物II;
b.将所述化合物II在低温-30~0℃下通入臭氧进行臭氧化反应,之后加入还原剂发生还原反应得到化合物Ⅲ;
c.将所述化合物Ⅲ在酸性条件下发生分子内关环,得到化合物Ⅳ,即4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
2.根据权利要求1所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,其特征在于,步骤a中,所述SN亲核取代反应底物为氨气,溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇,反应温度为50~60℃,反应时间为12~36小时;反应完成后蒸干溶剂。
3.根据权利要求1所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,其特征在于,步骤b中,所述化合物II溶于甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中,所述臭氧化反应时间为1~3小时。
4.根据权利要求1所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,其特征在于,步骤b中,所述还原剂为硫代硫酸钠、二甲硫醚或保险粉,所述化合物II与所述还原剂的摩尔比为1:1~1.5,所述还原反应时间为0.5~1小时。
5.根据权利要求1所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,其特征在于,步骤b中,在所述通入臭氧结束后,还包括步骤:通入氮气或氧气赶走所述臭氧;所述还原反应结束后,还包括步骤:蒸出有机溶剂,萃取,水洗、干燥、蒸干。
6.根据权利要求1所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,其特征在于,步骤c中,所述酸性条件为浓度为1M~6M的盐酸溶液或冰醋酸,反应温度为25~50℃,反应时间为1~3小时。
7.根据权利要求1所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法,其特征在于,步骤c中,反应完成后,还包括步骤:蒸出有机溶剂,萃取,重结晶。
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108409745A (zh) * | 2018-04-09 | 2018-08-17 | 华东师范大学 | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 |
CN109053737B (zh) * | 2018-08-16 | 2020-03-17 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种枸橼酸托法替布化合物的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0085440A1 (en) * | 1981-01-29 | 1983-08-10 | Warner-Lambert Company | Production of 4-chloro-7-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-D-arabinofuranosyl)-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidine compounds |
WO2010066629A2 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azaindoles |
CN101830904A (zh) * | 2010-05-18 | 2010-09-15 | 兰州联云志精细化工有限公司 | 一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法 |
WO2012137089A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Pfizer Limited | Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases |
CN105622616A (zh) * | 2016-02-25 | 2016-06-01 | 上海雅本化学有限公司 | 一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0085440A1 (en) * | 1981-01-29 | 1983-08-10 | Warner-Lambert Company | Production of 4-chloro-7-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-D-arabinofuranosyl)-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidine compounds |
WO2010066629A2 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azaindoles |
CN101830904A (zh) * | 2010-05-18 | 2010-09-15 | 兰州联云志精细化工有限公司 | 一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法 |
WO2012137089A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Pfizer Limited | Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases |
CN105622616A (zh) * | 2016-02-25 | 2016-06-01 | 上海雅本化学有限公司 | 一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成研究;郝宝玉等;《有机化学》;20101231;第30卷(第6期);第918-922页 |
Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship of 6-Alkynylpyrimidines as Potent Adenosine Kinase Inhibitors;Arthur Gomtsyan et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20020709;第45卷(第17期);第3639-3648页 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
CN107011347A (zh) | 2017-08-04 |
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