CN109803684B - 用于治疗肝细胞癌的组合疗法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了一种可用于治疗肝细胞癌和/或肝内胆管细胞癌的组合疗法。所述组合包括FGFR4抑制剂和CDK 4/6抑制剂。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月23日提交的美国临时专利申请号62/378,455的优先权益。该申请以引用的方式并入本文，如同在本文完全重写一般。
背景技术
肝癌在全世界范围内是任何类型癌症中第二大死亡原因，并且是第16位最常见的死亡原因(Llovet JM等,2015,“Advances in targeted therapies for hepatocellularcarcinoma in the genomic era(基因组时代肝细胞癌靶向疗法的进展)”,Nat.Rev.ClinOncology 12,408-424)。肝细胞癌(HCC)占所有原发性肝癌的高达90％(Llovet JM等,2015)。
各种信号传导途径已经牵涉到HCC，包括成纤维细胞生长因子(FGF)(特别是FGF19/FGFR4)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、ERK/MAPK以及雷帕霉素(rapamycin)的机制靶标(mTOR)等(Llovet JM等,2015)。FGF19在所有HCC的约三分之一中过表达，并且该过表达被假设为过度激活FGFR4和它的下游信号传导途径，从而引起增强的肿瘤生长(Xie MH等,1999“FGF-19,a novel fibroblast growth factor with uniquespecificity for FGFR4(FGF-19是对FGFR4具有独特特异性的新型成纤维细胞生长因子)”,Cytokine.1999年10月；11(10):729-35；Sawey等,2011“Identification of atherapeutic strategy targeting amplified FGF19in liver cancer by Oncogenomicscreening(通过肿瘤基因组筛选鉴定靶向肝癌中扩增的FGF19的治疗策略)”,CancerCell.2011年3月8日；19(3):347-58)。类似于FGF19/FGFR4途径，CDK4/6途径激活也参与HCC发病机制(Rivadeneira等,2010,“Proliferative Suppression by CDK4/6Inhibition:Complex Function of the Retinoblastoma Pathway in Liver Tissue and HepatomaCells(通过CDK4/6抑制的增殖抑制：成视网膜细胞瘤途径在肝组织和肝细胞瘤细胞中的复杂功能)”,Gastroenterology 138:1920-1930)。
化合物1是一种选择性的口服生物可利用的小分子FGFR4抑制剂，其具有式I中所示的结构和化学名称N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺：
化合物1和它的合成在2015年4月23日公开的PCT国际申请公开号WO2015/057938中被报道。该文献以引用的方式并入本文。
帕博西尼(palbociclib)(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)是FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。帕博西尼具有以下结构：
参见美国专利号6,936,612；7,208,489；以及7,456,168，其以引用的方式并入本文。
瑞博西尼(ribociclib)(7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺)是FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。瑞博西尼具有以下结构：
参见美国专利申请公开号US20120115878、PCT公开号WO2007140222、PCT公开号WO2012061156；PCT公开号WO2011130232；PCT公开号WO2011101417；以及PCT公开号WO2010020675，所有这些都以引用的方式并入本文。
玻玛西尼(abemaciclib)是CDK 4/6的抑制剂，其具有名称N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺。玻玛西尼具有以下结构：
参见O'Leary等,“Treating Cancer with Selective CDK 4/6Inhibitors(用选择性CDK 4/6抑制剂治疗癌症)”,Nat.Rev.(2016年3月31日在线发表)；PCT公开号WO2016110224、美国专利申请公开号20100160340；以及PCT公开号WO2016025650，所有这些都以引用的方式并入本文。
G1T-38(也被称为GZ-38-1或G1T38-1)是一种报道的CDK 4/6抑制剂。G1T-38是由北卡罗来纳州三角科技园(Research Triangle Park,North Carolina)的G1治疗公司(G1Therapeutics,Inc.)研究的，在4月16日-20日在路易斯安那州的新奥尔良(NewOrleans,Louisiana)举办的2016年AACR年会(2016AACR Annual Meeting)中由J.Sorrentino、J.Bisi、P.Roberts以及J.Strum署名的名称为“G1T38,A Novel,Oral,Potent and Selective CDK4/6Inhibitor for the Treatment of RB Competent Tumors(G1T38是用于治疗RB型肿瘤的新型、口服、强效的和选择性的CDK 4/6抑制剂)”的摘要第2824号报道，该文献以引用的方式并入本文。G1T38具有化学名称2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷1,9'吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二盐酸盐和下文所示的结构：
参见Bisi等,“Preclinical development of G1T38:A novel,potent andselective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6for use as an oralantineoplastic in patients with CDK4/6sensitive tumors(G1T38的临床前开发：在患有CDK4/6敏感性肿瘤的患者中用作口服抗肿瘤药的新型、强效的和选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂)”,Oncotarget,Advance Publications 2017(2017年3月15日)，该文献以引用的方式并入本文。
G1T-28是CDK 4/6的抑制剂，其具有名称2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮。G1T-28具有以下结构：
参见例如Bisi等,“Preclinical Characterization of G1T28:A Novel CDK4/6Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-induced Myelosuppression(G1T28的临床前表征：用于减少化疗诱发的骨髓抑制的新型CDK4/6抑制剂)”,Mol.Cancer Ther.；15(5)783-93,2016年5月；美国专利申请公开号US20160220569；PCT国际专利申请公开号WO2014144326；WO2014144847；以及WO2016040848，所有这些都以引用的方式并入本文。
AT-7519是CDK 4/6的抑制剂，其具有名称N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。AT-7519具有以下结构：
参见例如PCT国际专利申请公开号WO 2005012256；WO 2006077424；WO2006077426；WO 2008001101；WO 2006077425；WO 2006077428；WO 2008007113；WO2008007122；以及WO 2008009954，其以引用的方式并入本文。
FLX-925(也被称为AMG-925)是CDK 4/6的抑制剂，其具有名称2-羟基-1-[2-[[9-(反式-4-甲基环己基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]乙酮。FLX-925具有以下结构：
参见例如美国专利申请公开号2014163052和PCT国际专利申请公开号WO2012129344，这两者都以引用的方式并入本文。
阿伏西地(alvocidib)是CDK 4/6的抑制剂，其具有名称2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。阿伏西地具有以下结构：
参见例如美国专利申请公开号US2011189175和US2011189175；PCT国际专利申请公开号WO 2000044362；WO 2001041747；WO 2001053293；WO 2001053294；WO 2002022133；WO 2007010946，所有这些都以引用的方式并入本文。
尽管HCC的治疗取得了进展，但是需要提供用于HCC的改进的治疗。尽管IHCC的治疗取得了进展，但是需要提供用于IHCC的改进的治疗。
发明内容
实施方案提供了一种组合疗法，其包括有效量的化合物1和有效量的CDK4/6抑制剂。在某些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼。在其他实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。在其他实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是玻玛西尼。在其他实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是G1T38。在其他实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是G1T28。本文提供的组合疗法可以引起增强的HCC细胞活力降低并且可以在需要治疗的患者中引起对HCC的肿瘤生长抑制。本文提供的组合疗法还可以有效治疗肝胆管细胞癌，包括例如肝内胆管细胞癌(IHCC)。
实施方案可以提供一种在有需要的患者中治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向所述患者施用以下组合：N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐是以50mg至600mg的日剂量施用的。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐是以200mg至400mg的日剂量施用的。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐是以300mg的日剂量施用的。
在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂选自例如6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(帕博西尼)；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(瑞博西尼)；以及N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(玻玛西尼)。
在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼。帕博西尼可以例如以75毫克/天、100毫克/天或125毫克/天的剂量施用。通常，剂量是作为单个胶囊口服施用连续21天，之后是7天中止治疗期。
在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。瑞博西尼可以例如以200毫克/天、400毫克/天或600毫克/天的剂量施用。通常，瑞博西尼作为200mg胶囊或片剂口服施用连续21天，之后是7天中止治疗期。
在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是玻玛西尼。玻玛西尼可以例如以200毫克/天、300毫克/天或400毫克/天的剂量施用。通常，玻玛西尼以100mg/剂、150mg/剂或200mg/剂的剂量每日两次施用。玻玛西尼通常施用连续21天或连续28天，之后是7天中止治疗期。
在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是G1T-38。G1T-38可以例如以10mg/kg、50mg/kg或100mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是G1T-28。G1T-28可以例如以190mg/m2至200mg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是AT-7519。AT-7519可以例如以14.4mg/m2至32.4mg/m2的剂量施用。AT-7519可以每三周给药，其中在第1天、第4天、第8天以及第11天给予药物。在一个实施方案中，所述剂量是27mg/m2，以上述频率给予。
在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是FLX-925。在一些实施方案中，所述CDK4/6抑制剂是阿伏西地。阿伏西地可以例如以8mg/m2至122mg/m2的量施用。阿伏西地可以作为72小时输注施用。阿伏西地的最大耐受剂量已经被报道为40mg/m2、50mg/m2或78mg/m2。
在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐是作为单独的制剂施用的。通常，每一种制剂的施用之间的时间不超过12小时。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐是作为单一制剂施用的。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐与其他治疗依次施用。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐同时施用。
在一些实施方案中，施用的N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的形式是游离碱形式。在一些实施方案中，施用的N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的形式是盐酸盐形式。
另外的实施方案可以提供一种药物制剂，所述药物制剂包括N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺是游离碱形式。在一些实施方案中，N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺是盐酸盐形式。
另外的实施方案可以提供以下组合用于治疗肝细胞癌的用途：N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂。另外的实施方案可以提供以下组合用于制备用于治疗肝细胞癌的药物的用途：N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂。
附图说明
图1A至图1C示出了在肝细胞癌的JHH7异种移植模型中化合物1和CDK 4/6抑制剂瑞博西尼的抗肿瘤作用。各自作为游离碱的化合物1和瑞博西尼这两者都是每天一次(QD)口服(PO)给予8天。数据表示肿瘤体积的平均值±SEM。
图1A示出了作为单一药剂的瑞博西尼(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验(Sidak post hoc test)，与媒介物对照相比，****P≤0.0001)。
图1B示出了两个剂量水平的瑞博西尼与300mg/kg化合物1组合(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验，与300mg/kg化合物1单一药剂组相比，****P≤0.0001)。
图1C示出了两个剂量水平的瑞博西尼与500mg/kg化合物1组合(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验，500mg/kg化合物1单一药剂组与媒介物对照相比，****P≤0.0001并且组合与500mg/kg化合物1单一药剂组相比，****P≤0.0001)。
图2A至图2C示出了在肝细胞癌的JHH异种移植模型中化合物1和CDK 4/6抑制剂帕博西尼的抗肿瘤作用。各自作为游离碱的化合物1和帕博西尼这两者都是每天一次(QD)口服(PO)给予8天。数据表示肿瘤体积的平均值±SEM。
图2A示出了作为单一药剂的帕博西尼(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验，与媒介物对照相比，*P≤0.05)。
图2B示出了两个剂量水平的帕博西尼与300mg/kg化合物1组合(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验，与媒介物对照相比，**P≤0.01并且与300mg/kg化合物1单一药剂组相比，****P≤0.0001)。
图2C示出了两个剂量水平的帕博西尼与500mg/kg化合物1组合(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验，500mg/kg化合物1单一药剂组与媒介物对照相比，****P≤0.0001并且组合与500mg/kg化合物1单一药剂组相比，****P≤0.0001)。
图3A和图3B示出了在肝细胞癌的LIX066患者来源的异种移植模型中化合物1和CDK 4/6抑制剂帕博西尼的抗肿瘤作用。化合物1和帕博西尼这两者都是每天一次(QD)口服(PO)给予8天。数据表示肿瘤体积的平均值±SEM。
图3A示出了化合物1 300mg/kg作为单一药剂或与100mg/kg帕博西尼组合(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验，帕博西尼100mg/kg单一药剂与媒介物对照相比，***P≤0.001；300mg/kg化合物1单一药剂组与媒介物对照相比，****P≤0.0001；并且组合与300mg/kg化合物1单一药剂组相比，****P≤0.0001)。
图3B示出了化合物1 500mg/kg作为单一药剂或与100mg/kg帕博西尼组合(使用双因素方差分析，继而使用斯达克事后检验，帕博西尼100mg/kg单一药剂与媒介物对照相比，***P≤0.001；500mg/kg化合物1单一药剂组与媒介物对照相比，****P≤0.0001；并且组合与500mg/kg化合物1单一药剂组相比，****P≤0.0001)。
具体实施方式
本文提供了可用于治疗肝细胞癌(HCC)和肝内胆管细胞癌(IHCC)的组合疗法。在一些实施方案中，所述组合疗法包括施用化合物1与CDK 4/6抑制剂的组合。在某些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼。在其他实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。在另外的其他实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂是玻玛西尼。
本文提供了治疗剂的组合和用于施用所述药剂组合来治疗肝细胞癌的方法。如本文所用的“治疗剂的组合”和类似术语指的是两种类型的治疗剂的组合：(1)化合物1和/或其药理活性盐以及(2)CDK 4/6抑制剂和/或其药理活性盐。如本文所用的“组合”(包括在术语“治疗剂的组合”中)指的是共同配制成单一剂型、单独配制并且共同施用或单独配制并且依次施用的这些类型的治疗剂。
化合物1是具有式I中所示的结构的选择性的口服生物可利用的小分子FGFR4抑制剂：
化合物1和它的合成在2015年4月23日公开的PCT国际申请公开号WO2015/057938中被报道。该文献以引用的方式并入本文。化合物1也可以单独或以本文所述的组合用作用于HCC或胆管细胞癌的治疗，包括肝内胆管细胞癌(IHCC)。当单独或以如本文所述的组合使用时，化合物1可以下列日剂量中的任一个向患者施用：150mg、300mg、600mg、1000mg、1500mg或2000mg。日剂量可以是50mg至3000mg、50mg至600mg或200mg至400mg。所述日剂量可以是持续14天或21天的循环方案的一部分。所述日剂量可以作为单次剂量或作为多次剂量施用。
适用于本文的CDK 4/6抑制剂可以包括例如瑞博西尼、帕博西尼和玻玛西尼以及它们的药学上可接受的盐和水合物。
治疗剂的组合的施用包括以单一制剂或单位剂型施用组合的单个治疗剂；同时但分开施用所述组合的单个治疗剂；或通过任何合适的途径依次施用所述组合的单个药剂。与所述组合中的另一种药剂相比，所述组合的单个治疗剂的剂量可能需要更频繁地施用所述药剂中的一种。因此，为了容许适当的给药，包装的药物产品可以含有一个或多个含有药剂组合的剂型和一个或多个含有药剂组合中的一种药剂，但是不含所述组合的一种或多种其他药剂的剂型。
如本文所报道的组合可以包括其中化合物1和CDK 4/6抑制剂中的一种或多种是作为药学上可接受的盐或作为游离碱施用的实施方案。不要求这两种化合物是作为相同的药学上可接受的盐施用的，但是它们可以是。在具体实施方案中，组合包含化合物1的游离碱形式和CDK 4/6抑制剂的游离碱形式。在其他实施方案中，组合包含化合物1的盐酸盐形式和CDK 4/6抑制剂。在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂可以是游离碱。在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂可以是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述CDK 4/6抑制剂可以是水合物。
如本文所用的“药学上可接受的盐”指的是本公开中的化合物的酸加成盐或碱加成盐。药学上可接受的盐是任何盐，所述盐保留母体化合物的活性并且不会对接受它的施用的受试者和在其中施用它的背景下产生任何过度有害或不期望的作用。药学上可接受的盐包括但不限于金属络合物以及无机酸和羧酸这两者的盐。药学上可接受的盐还包括金属盐，如铝盐、钙盐、铁盐、镁盐、锰盐以及络合盐。此外，药学上可接受的盐包括但不限于酸盐，如乙酸盐、天冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酰氧乙酸盐(axetil)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基磺酸盐(estolic)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基阿散酸盐、环己磺酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺酸盐(hydrabamic)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、粘康酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、对硝基甲烷磺酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、邻苯二甲酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐等。
实施方案可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以衍生自氨基酸，包括但不限于半胱氨酸。用于产生作为盐的化合物的方法是本领域技术人员已知的(参见例如Stahl等,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(《药物盐手册：特性、选择和使用》),Wiley-VCH；Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002；Berge等,J.Pharm.Sci.66:1,1977)。
治疗剂(例如化合物1和CDK 4/6抑制剂)的组合的“有效量”是与在受试者或患者中未治疗的HCC或IHCC相比，足以提供可观测到的治疗益处的量。
如本文所报道的活性剂可以与药学上可接受的载体组合以提供其药物制剂。载体和制剂的具体选择将取决于所述组合物预期用于的具体施用途径。
如本文所用的“药学上可接受的载体”指的是无毒的载体、佐剂或媒介物，它不会破坏与它一起配制的化合物的药理活性。可以用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的组合物可以适用于肠胃外、口服、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、颊面、经阴道或植入贮库施用等。在一些实施方案中，所述制剂包含来自天然来源或非天然来源的成分。在一些实施方案中，所述制剂或载体可以无菌形式提供。无菌载体的非限制性实例包括无内毒素水或无热原水。
如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。在具体实施方案中，静脉内、口服、皮下或经由肌内施用来施用所述化合物。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性悬浮液或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规地被用作溶剂或悬浮介质。
为了实现这个目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸和它们的甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化型式也如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于配制包括乳液和悬浮液的药学上可接受的剂型。通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，如Tween、Span以及其他乳化剂也可以用于配制的目的。
对于口服施用，化合物或盐可以可接受的口服剂型提供，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在供口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可以添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液供口服使用时，可以将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要的话，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。此外，还可以添加防腐剂。药学上可接受的防腐剂的合适的实例包括但不限于各种抗细菌剂和抗真菌剂，如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季铵盐以及对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
“立即释放”意图包括常规的释放，其中药物的释放在施用之后立即开始。如本文所用的术语“立即释放”包括允许药物在胃肠道内容物中溶解而不意图延迟或延长药物的溶解或吸收的剂型。目的是使药物在施用之后快速释放，例如使它有可能在溶解测试中开始溶解之后约30分钟内释放至少80％的药物。
“持续释放”或“延长释放”包括以下剂型，所述剂型的药物释放的时间过程和/或位置的特征被选择以实现常规剂型，如溶液或立即释放剂型不提供的治疗或方便目的。
术语“稳态”意指已经达到给定活性剂或活性剂的组合的血浆水平并且使用一种或多种活性剂的后续剂量将其维持在等于或高于一种或多种给定活性剂的最低有效治疗水平并且低于最低毒性血浆水平的水平。
如本文所用的术语“单一制剂”指的是被配制以向患者递送有效量的这两种治疗剂的单一载体或媒介物。单一媒介物被设计成递送有效量的所述药剂中的每一种和任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，所述媒介物是片剂、胶囊、丸剂或贴剂。
术语“单位剂量”在本文用于意指将这两种药剂共同在一个剂型中同时施用于正治疗的患者。在一些实施方案中，所述单位剂量是单一制剂。在某些实施方案中，所述单位剂量包括一个或多个媒介物以使得每一个媒介物包括有效量的所述药剂(化合物1或CDK4/6抑制剂)中的至少一种以及药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施方案中，所述单位剂量是向患者同时施用的一个或多个片剂、胶囊、丸剂或贴剂。
如本文所用的术语“剂量范围”指的是指定药剂的量的可接受变化的上限和下限。通常，可以向正接受治疗的患者施用指定范围内任何量的剂量的药剂。
术语“治疗”在本文用于意指减轻、减少或缓解受试者的疾病的至少一种症状。举例来说，关于HCC，术语“治疗”可以意指阻止、延迟疾病发作(即在疾病或疾病的症状的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病症状发生或恶化的风险。术语“保护”在本文用于意指在受试者中预防、延迟或治疗(或在适当时所有这些)疾病症状的发展或持续或加重。
术语“受试者”或“患者”意图包括动物，其能够患有或遭受HCC或IHCC。受试者或患者的实例包括哺乳动物，例如人类、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠以及转基因非人类动物。在某些实施方案中，所述受试者是人类，例如患有HCC或IHCC、有患HCC或IHCC的风险或潜在能够患有HCC或IHCC的人类。
术语“约”或“大约”通常意指与给定值或范围相差20％以内，更优选地10％以内，并且最优选地仍是5％以内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”意指大约在给定值的1个对数(即数量级)以内，优选地两倍以内。
除非在本文中另外指明或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求书的上下文中)术语“a/an(一)”和“所述”以及类似的指代对象的使用应当被理解为包括单数和复数这两种形式。除非另作说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应当被理解为开放性术语(即，意指“包括但不限于”)。除非在本文中另外指明，否则在本文中对值的范围的叙述仅意图用作单独提及落入该范围内的每一个单独的值的简写方法，并且每一个单独的值被并入到本说明书中，如同它在本文中被单独叙述一般。
如本文所用的术语“增强的作用”指的是一起施用的两种药剂的作用比在单独施用单个药剂而不共同施用另一种药剂时提供更大或改进的结果。一起施用所述药剂在它们同时或依次施用时可以提供增强的作用。依次施用药剂包括相隔几秒、几分钟、几小时或几天的施用。一起施用药剂在所述药剂作为单一制剂的一部分施用时或在以单独的制剂施用时可以提供增强的作用。可以一起施用的药剂的实例包括化合物1和CDK4/6抑制剂。可以一起施用的药剂的另外的实例包括i)化合物1和瑞博西尼；ii)化合物1和帕博西尼；以及iii)化合物1和玻玛西尼。
增强作用的更大或改进的结果可以包括例如以下一种或多种：i)肿瘤响应的质量提高；ii)肿瘤响应的速度提高；以及iii)肿瘤响应大于原本单独施用单个药剂时可能实现的响应的累加。肿瘤响应的质量提高的实例可以包括完全消退(CR)而非部分消退(PR)、稳定疾病(SD)或进行性疾病(PD)。肿瘤响应的质量提高的另一个实例可以包括部分消退(PR)而非稳定疾病(SD)或进行性疾病(PD)。肿瘤响应的质量提高的另一个实例可以包括稳定疾病(SD)而非进行性疾病(PD)。可以例如在小鼠、大鼠、狗、猴或其他动物中进行对照研究以确定一起施用药剂是否产生肿瘤响应的增强作用，所述肿瘤响应大于在分别单独施用单个药剂时实现的相应响应的累加。这样的对照研究可以评价例如所产生的肿瘤体积或转移或其他状态。同样，可以使用对照研究来确定引起更快的肿瘤响应的增强作用。
在一些实施方案中，向患有具有改变的FGFR4和/或FGF19(成纤维细胞生长因子19)状态的肝细胞癌的受试者提供治疗。
在一些实施方案中，治疗可以包括以下步骤或结合以下步骤进行：在含有所述肝细胞癌的细胞的生物样品中分析FGFR4和/或FGF19状态，以及如果所述肝细胞癌表现出FGFR4和/或FGF19改变，那么用治疗有效量的如本文所述的治疗组合治疗受试者。
治疗方法
本文提供了一种可用于治疗HCC或IHCC的组合疗法。如下文所述，本文提供的组合可以具有许多优势。
本文公开的组合的一个优势是化合物1和CDK 4/6抑制剂的组合在治疗肿瘤生长抑制和治疗HCC或IHCC方面具有预料不到的增强作用。
在一些实施方案中，本文提供了单一药物制剂，其含有化合物1和CDK4/6抑制剂的组合。本文提供的优势是与用单一剂量的任一种药物治疗相比，引起对HCC治疗的作用增强。当所述药物以单一单位剂量或单一制剂提供时，患有HCC的患者的“药丸负担”不会增加。
如上所述，在一个方面，本文提供了可用于在哺乳动物中治疗、预防、阻止、延迟HCC发作和/或降低发生HCC的风险或逆转HCC的药物组合，其包括向所述哺乳动物施用组合疗法，所述组合疗法包括有效量的化合物1和有效量的CDK 4/6抑制剂。
在一些实施方案中，待治疗的受试者(例如患者)被确定为对一种或多种HCC疗法，例如化合物1无响应或具有抗性。在其他实施方案中，待治疗的个体对化合物1疗法有响应，但是通过施用CDK 4/6抑制剂来改进所述疗法。举例来说，向所述患者施用化合物1(例如每天50mg至600mg、每天200mg至400mg或每天300mg，持续一段时间，例如超过一天、超过两天、超过三天、超过一周、21天、超过一个月等。在这段时间之后，可以向该患者施用CDK 4/6抑制剂与化合物1的组合。
CDK 4/6抑制剂的量可以根据所使用的CDK 4/6抑制剂而变化。举例来说，帕博西尼可以例如以75毫克/天、100毫克/天或125毫克/天的剂量施用；瑞博西尼可以例如以200毫克/天、400毫克/天或600毫克/天的剂量施用。通常，剂量是作为单个胶囊口服施用连续21天，之后是7天中止治疗期。
所述日剂量可以是持续14天至21天或更长时间的循环方案的一部分。所述日剂量可以作为单次剂量或作为多次剂量施用。
本领域技术人员应当了解的是，活性药物的有效剂量可以低于实际施用量。因而，本文提供了实现治疗剂量所需的剂量。
在各种实施方案中，本文提供了治疗HCC的方法，所述方法是通过向患有HCC的个体施用有效量的化合物1和CDK 4/6抑制剂而实现的。所述药剂组合的量有效治疗HCC。在一个实施方案中，所述药剂组合具有增强的作用。在一个实施方案中，即使以特定剂量单独施用的药剂中的一种或多种可能是有效的，但是当以每一种药剂的相同剂量组合施用时，治疗更有效。举例来说，在一个实施方案中，化合物1和帕博西尼的组合比单独施用任一种药剂更有效。在另一个实施方案中，化合物1和瑞博西尼的组合比单独施用任一种药剂更有效。
剂量
用于治疗HCC的药剂组合的最佳剂量可以使用已知的方法凭经验针对每一个个体确定并且将取决于多种因素，包括药剂的活性；个体的年龄、体重、一般健康情况、性别以及饮食；施用时间和途径；以及个体正服用的其他药物。最佳剂量可以使用本领域公知的常规测试和程序确定。
对于本发明的组合疗法，化合物1的日剂量在50mg至600mg的范围。在一些实施方案中，化合物1的日剂量高达600mg。在某些实施方案中，化合物1的日剂量高达400mg。在各种实施方案中，化合物1的日剂量高达300mg。在某些实施方案中，化合物1的日剂量是200mg至400mg。在一个实施方案中，所述日剂量是300mg。
施用时间可以被选择以使得这两种药物在早晨或晚上同时、分开或依次施用。或者，一种药物可以在早晨施用并且另一种在晚上施用。在某些实施方案中，这两种药物可以在早晨或晚上作为单一片剂、胶囊、丸剂、贴剂或胶冻制剂每天一次施用。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的药剂组合的量将根据所治疗的个体和特定施用方式而变化。在一些实施方案中，含有如本文所述的药剂组合的单位剂型将含有的所述组合中的每一种药剂的量为单独施用所述药剂时通常施用的量。
药物制剂和施用途径
本文提供了药物制剂，所述药物制剂包含药剂的组合以用于治疗HCC。所述药物制剂可以另外包含载体或赋形剂、稳定剂、调味剂和/或着色剂。
药剂的组合可以使用本领域技术人员已知的多种施用途径施用。施用途径包括口服施用。在某些实施方案中，包含药剂组合的药物制剂可以液体、糖浆剂、片剂、胶囊、粉剂、喷洒剂、咀嚼片或可溶解的圆片的形式口服。或者，本发明的药物制剂可以静脉内或透皮施用。另外的施用途径是本领域技术人员已知的(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences(《雷明顿药物科学》),Gennaro A.R.编著,第20版,宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.))。
在一些实施方案中，化合物1和CDK 4/6抑制剂被配制成糊剂、胶冻剂或悬浮液。举例来说，将药物以药物颗粒、微封装的颗粒或药物-聚合物颗粒的形式溶解、包封或悬浮在凝胶状溶液或半固体中。口服胶冻制剂的优势在于更容易向难以吞咽片剂、胶囊或丸剂的患者施用药物。在某些实施方案中，将这两种药剂充分混合并且悬浮在适当的介质中以形成糊剂或凝胶剂。可以任选地混合另外的试剂以在口服施用期间提供风味。用覆盆子和甜味剂调味的花生酱或藻酸盐是许多合适的掩味剂的实例。在各种实施方案中，糊剂或胶冻剂也可以使用本领域已知用于局部施用的合适的粘合剂或赋形剂配制。
制备呈片剂、胶囊或丸剂形式的持续释放制剂的方法是本领域已知的。在一些实施方案中，所述持续释放制剂是通过将药物的活性成分用聚合物，优选地是水不溶性聚合物包衣来制备。举例来说，在制药领域中用作持续释放包衣剂、肠溶包衣剂或胃包衣剂的水不溶性聚合物。所述水不溶性聚合物可以包括例如乙基纤维素、纯化的虫胶、白虫胶、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯。
水不溶性聚合物的类型、取代度以及分子量可以取决于活性成分在水或醇中的溶解度、所期望的持续释放水平等。水不溶性聚合物可以单独或组合使用。可以进一步并入作为包衣助剂的氢化油、硬脂酸或鲸蜡醇和作为增塑剂的中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或鲸蜡醇。
在一些实施方案中，持续释放制剂是基质型片剂或颗粒剂。可以将活性成分用多达3种不同类型的聚合物包衣。这三种不同类型的聚合物可以包括：1)水不溶性聚合物，如乙基纤维素；2)非pH值依赖性胶凝聚合物，如羟丙基甲基纤维素；以及3)pH值依赖性胶凝聚合物，如藻酸钠。这三种不同类型的聚合物可以一起使用以减弱药物的释放速率。
剂型：释放特性
持续释放制剂可以实现一定程度的持续作用。然而，活性成分的暴露和/或生物利用度可以基于多种因素而变化，例如吸收窗口、制剂中使用的载体或赋形剂、制剂的递送方式和/或活性成分通过患者的胃肠道的通过时间。
组合疗法可以含有用于执行持续释放功能的至少一个持续释放部分和用于执行立即释放功能的一个立即释放部分。在某些实施方案中，当组合疗法呈单一剂型时，它可以呈以下形式：片剂，所述片剂由构成持续释放部分的持续释放颗粒和构成立即释放部分的立即释放颗粒的混合物形成；胶囊制剂，所述胶囊制剂是通过将胶囊填充以持续释放颗粒和立即释放颗粒来获得；或压制包衣片剂，其中构成立即释放部分的外层在构成持续释放部分的内核上形成。然而，对上述实施方案没有限制。
此外，对组合物或立即释放部分或持续释放部分中含有每一种药物的状态没有特定的限制；化合物1可以均匀分散在组合物、立即释放部分或持续释放部分中，或可以仅包含在组合物、立即释放部分或持续释放部分的一部分中，或可以被包含以使得存在浓度梯度。
根据本发明的组合物中的持续释放部分可以含有至少一种非pH值依赖性聚合物质或pH值依赖性聚合物质以用于控制药物释放。
本文使用的非pH值依赖性聚合物质可以包括如下聚合物质，所述聚合物质的电荷状态在一般在胃肠道中发现的pH值条件下，特别是pH 1至pH 8下几乎不变化。这意指例如不具有电荷状态根据pH值而变化的官能团的聚合物质，所述官能团，如碱性官能团，如氨基；或酸性官能团，如羧酸基。应当注意的是，可以包括非pH值依赖性聚合物质以给予根据本发明的组合物以持续释放功能，但是也可以包括所述非pH值依赖性聚合物质用于另外的目的。此外，用于本发明中的非pH值依赖性聚合物质可以是水不溶性的，或可以在水中溶胀或在水中溶解以形成凝胶。
水不溶性非pH值依赖性聚合物质的实例包括但不限于纤维素醚、纤维素酯以及甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物(商品名Eudragit，由德国达姆施塔特的罗门有限责任两合公司(Rohm GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany)制造)。实例包括但不限于纤维素烷基醚，如乙基纤维素(商品名Ethocel，由美国的陶氏化学公司(Dow Chemical Company,USA)制造)、乙基甲基纤维素、乙基丙基纤维素或异丙基纤维素和丁基纤维素；纤维素芳烷基醚，如苄基纤维素；纤维素氰基烷基醚，如氰基乙基纤维素；纤维素有机酸酯，如乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素或丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit NE，由德国达姆施塔特的罗门有限责任两合公司制造)以及甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(商品名Eudragit RL、Eudragit RS)。对用于本发明中的水不溶性聚合物的平均粒径没有特定限制，但是通常，该平均粒径越低，则性能越好，平均粒径优选地是0.1μm至100μm，更优选地是1μm至50μm，特别优选地是3μm至15μm，最优选地是5μm至15μm。此外，水溶性或水溶胀性非pH值依赖性聚合物质的实例包括但不限于聚氧化乙烯(商品名Polyox，由陶氏化学公司制造，分子量是100,000至7,000,000)、低取代的羟丙基纤维素(商品名L-HPC，由日本的信越化学株式会社(Shin-Etsu Chemical,Japan)制造)、羟丙基纤维素(商品名HPC，由日本的日本曹达株式会社(Nippon Soda,Co.,Ltd,Japan)制造)、羟丙基甲基纤维素(商品名Metolose 60SH、65SH、90SH，由日本的信越化学株式会社制造)以及甲基纤维素(商品名Metolose SM，由日本的信越化学株式会社制造)。
在一些实施方案中，在组合物中可以含有单一非pH值依赖性聚合物质，或可以含有多种非pH值依赖性聚合物质。如果用于本文报道的实施方案中，那么所述非pH值依赖性聚合物质可以是水不溶性聚合物质，更优选地是乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit NE)或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(商品名Eudragit RL、Eudragit RS)。特别优选的是乙基纤维素和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS中的至少一种。最优选的是乙基纤维素。对组合物中所含的非pH值依赖性聚合物质的量没有特定限制；该量在适当时可以根据诸如控制持续药物释放的目的来调整。
可以用于本文报道的实施方案中的pH值依赖性聚合物质可以是如下聚合物质，所述聚合物质的电荷状态在一般在胃肠道中发现的pH值条件下，特别是pH 1至pH 8下变化。这意指例如具有如下官能团的聚合物质，如碱性官能团，如氨基；或酸性官能团，如羧酸基，所述官能团的电荷状态根据pH值而变化。所述pH值依赖性聚合物质的pH值依赖性官能团优选地是酸性官能团，其中所述pH值依赖性聚合物质最优选地具有羧酸基。
用于本发明中的pH值依赖性聚合物质可以是水不溶性的，或可以在水中溶胀或在水中溶解以形成凝胶。用于本发明中的pH值依赖性聚合物质的实例包括但不限于肠溶聚合物质。肠溶聚合物质的实例包括但不限于甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100、Eudragit S100，由德国达姆施塔特的罗门有限责任两合公司制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55，由德国达姆施塔特的罗门有限责任两合公司制造)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55、HP-50，由日本的信越化学株式会社制造)、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(AQOAT，由日本的信越化学株式会社制造)、羧甲基乙基纤维素(CMEC，由日本的弗氏公司(Freund Corporation,Japan)制造)以及乙酸邻苯二甲酸纤维素。
在水中溶胀或在水中溶解以形成凝胶的pH值依赖性聚合物质的实例包括但不限于藻酸、果胶、羧乙烯基聚合物以及羧甲基纤维素。在本发明中，在组合物中可以含有单一pH值依赖性聚合物质，或可以含有多种pH值依赖性聚合物质。用于本发明中的pH值依赖性聚合物质优选地是肠溶聚合物质，更优选地是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素，特别优选地是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
当在根据本发明的组合物的制造过程中使用pH值依赖性聚合物质时，粉末类型或颗粒类型或其中所述pH值依赖性聚合物质已经预先分散在溶剂中的悬浮液类型的可商购获得的产品可以原样使用，或这样的可商购获得的产品可以分散于水或有机溶剂中使用。pH值依赖性聚合物质的粒径越低，则性能越好，其中所述pH值依赖性聚合物质优选地是粉末类型。在甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的情况下，实例是Eudragit L100-55。对用于本发明中的pH值依赖性聚合物质的平均粒径没有特定限制，但是所述平均粒径优选地是0.05μm至100μm，更优选地是0.05μm至70μm，最优选地是0.05μm至50μm。此外，对pH值依赖性聚合物质的量没有特定限制，例如在肠溶聚合物质的情况下，基于100重量份的组合物计，所述量一般是0.1重量份至90重量份，优选地是1重量份至70重量份，更优选地是5重量份至60重量份，特别优选地是10重量份至50重量份。
在必要时，根据本文所报道的实施方案的组合疗法还可以含有各种添加剂中的任一种，如各种药理学上可接受的载体中的任一种，如稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂以及防腐剂、着色剂、甜味剂、增塑剂、膜包衣剂等。稀释剂的实例包括但不限于乳糖、甘露糖醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶凝淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅酸镁铝等。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酰反丁烯二酸钠等。粘合剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等。防腐剂的实例包括但不限于对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。着色剂的优选实例包括但不限于水不溶性色淀色素、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、红色氧化铁)、黄色氧化铁、红色氧化铁、黑色氧化铁等。甜味剂的优选实例包括但不限于糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊等。增塑剂的实例包括但不限于甘油脂肪酸酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇等。膜包衣剂的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。
制造方法
为了制造如本文所报道的实施方案，可以使用单一常规方法或常规方法的组合。举例来说，当制造含有药物的颗粒作为持续释放部分或立即释放部分时，造粒是主要操作，但是这可以与其他操作组合，如混合、干燥、筛分以及分类。作为造粒方法，可以使用例如湿法造粒方法，其中将粘合剂和溶剂添加到粉末中并且进行造粒；干法造粒方法，其中压制粉末并且进行造粒；熔融造粒方法，其中添加在加热时熔融的粘合剂并且进行加热和造粒；等。
此外，根据造粒方法，可以使用操作方法，如使用行星式混合机、螺旋混合机等的混合造粒方法；使用亨舍尔混合机(Henschel mixer)、超级混合机等的高速混合造粒方法；使用圆筒形造粒机、旋转式造粒机、螺杆挤出造粒机、制粒机式造粒机等的挤出造粒方法；湿法高剪切造粒方法；流化床造粒方法；压制造粒方法；压碎造粒方法；或喷雾造粒方法。在造粒之后，可以进行使用干燥器、流化床等进行的干燥、破碎以及筛分以获得供使用的颗粒或细颗粒。此外，当制备根据本发明的组合物时，可以使用造粒溶剂。对这样的造粒溶剂没有特定限制，所述造粒溶剂可以是水或各种有机溶剂中的任一种，例如水、低级醇，如甲醇或乙醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮、二氯甲烷或其混合物。
对于实施方案中所含的持续释放颗粒，将至少一种药物和选自非pH值依赖性聚合物质和pH值依赖性聚合物质的至少一种混合在一起，根据需要添加稀释剂和粘合剂，并且进行造粒以获得颗粒状物质。使用盘式干燥器、流化床干燥器等干燥所获得的颗粒状物质，并且使用研磨机或振荡器进行筛分，由此可以获得持续释放颗粒。或者，作为制造本发明中的持续释放颗粒的方法，有可能使用干式压实机，如滚筒压实机或坯料压片机添加至少一种药物、选自非pH值依赖性聚合物质和pH值依赖性聚合物质的至少一种并且根据需要，添加稀释剂和粘合剂，并且在混合同时进行压缩模塑，然后通过破碎成合适的尺寸来进行造粒。使用这样的造粒机制备的颗粒状物质可以作为根据本发明的颗粒或细颗粒原样使用，或可以使用动力研磨机、辊式造粒机、转子速度研磨机等进一步破碎，并且筛分以获得持续释放颗粒。值得注意的是，立即释放颗粒也可以如持续释放颗粒那样制造。
压缩模塑产品可以使用单一常规方法或常规方法的组合制造成含有药物的持续释放部分或立即释放部分或本文报道的组合物。举例来说，使用至少一种药物、选自非pH值依赖性聚合物质和pH值依赖性聚合物质的至少一种、稀释剂(如甘露糖醇或乳糖)、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮或结晶纤维素)、崩解剂(如羧甲基纤维素钠或交聚维酮)以及润滑剂(如硬脂酸镁或滑石)，并且使用普通方法进行压片，由此可以获得压缩模塑产品。在这种情况下，压片是制造压缩模塑产品的方法中的主要操作，但是这可以与其他操作组合，如混合、干燥、糖衣形成以及包衣。
用于压片的方法的实例包括但不限于直接压缩模塑，其中将至少一种药物和药理学上可接受的添加剂混合在一起，然后使用压片机将混合物直接压缩模塑成片剂；以及干法颗粒压制或湿法颗粒压制，其中在根据需要添加润滑剂或崩解剂之后对根据本发明的持续释放颗粒或立即释放颗粒进行压缩模塑。对用于压缩模塑的压片机没有特定限制；例如，可以使用单冲压片机、旋转压片机或压制包衣压片机。
根据本文的实施方案的含有药物的持续释放颗粒或立即释放颗粒或压缩模塑产品可以颗粒或片剂的形式作为组合物原样使用，但是也可以进行进一步加工以制造组合物。举例来说，压缩模塑产品或颗粒可以使用膜基材料，如乙基纤维素、酪蛋白、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、乙酸邻苯二甲酸纤维素、虫胶等给予膜包衣；或使用含有蔗糖、糖醇、阿拉伯树胶粉末、滑石等的糖衣液体给予糖衣，从而产生膜包衣片剂或糖衣片剂。该包衣技术中的一种溶剂可以是纯化水，但是也可以使用有机溶剂，如醇、酮、醚或氯化烃或其混合物。举例来说，可以使用乙醇、丙酮、二氯甲烷等作为有机溶剂。此外，作为包衣设备，可以使用通常用于制造药物的包衣技术的设备，实例包括喷涂设备，其中通过喷涂包衣液体等进行包衣；以及用于分层的转子流化床造粒机。
在制造胶囊制剂的情况下，胶囊制剂可以通过使用自动胶囊填充机将如上的持续释放颗粒或立即释放颗粒或微型片剂填充到硬明胶胶囊或HPMC胶囊中来制造。或者，在用于经管施用的制剂或在服用时与水等混合使用的干糖浆剂的情况下，可以将如上的持续释放颗粒或立即释放颗粒与增稠剂或分散剂混合以分散这些颗粒，然后将混合物制成颗粒或片剂。此外，可以使用水以及选自分散剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、pH值调节剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等的物质制备液体或胶冻剂。然而，关于其他制造方法，对上述没有限制。
为了可以更充分地了解本文所述的实施方案，阐述以下实施例。应当了解的是，这些实施例仅是用于说明目的，而不应当被视为具有限制性。
实施例
材料和方法
所测试的细胞系
所使用的细胞系JHH7源自于日本菌种保藏中心细胞库(Japanese Collection ofResearch Bioresources Cell Bank，JCRB)，被验证为无分枝杆菌污染并且通过对9种标志物的短串联重复序列分析验证了身份。
细胞系维持和研究条件
将JHH7细胞维持在含有10％胎牛血清的威廉氏E培养基(William's E Medium)(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)，12551-032)中。在实验之前和期间将细胞维持在37℃、5％CO2以及95％相对湿度下。细胞传代次数限于12至20。
异种移植物产生、给药以及抗肿瘤活性的测量
将人类肝细胞癌细胞系JHH7在37℃在5％CO2气氛中培养在含有10％胎牛血清的威廉氏E培养基(赛默飞世尔科技公司，12551-032)中并且保持在指数生长期。为了收获，将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤，与0.25％胰蛋白酶-EDTA一起孵育，并且以5×107个细胞/毫升的最终浓度悬浮在威廉氏E培养基和基质胶(康宁公司(Corning))的1:1混合物中。为了产生异种移植物，向NU/NU免疫力低下的6周-8周大的雌性小鼠的右侧腹区域中皮下注射0.1mL的接种物，从而得到5×106个细胞/小鼠的最终浓度。当平均肿瘤体积(TV)达到约170mm3时(在植入后10天)，基于它们的TV选择144只小鼠，并且将它们分到18个处理组中，每组8只动物。每天一次(QD)施用单独的化合物1(300mg/kg和500mg/kg)或其与媒介物(对照)或帕博西尼(50mg/kg和100mg/kg)或瑞博西尼(75mg/kg和150mg/kg)的组合的经口(PO)处理持续8天。施用体积(每10g体重0.1mL)是根据在施用之前单个小鼠的体重(BW)计算的。每天测量体重并且每周两次进行肿瘤测量。
将来自睿智化学研究公司(ChemPartner)(shangpharma.com)的人类原发性肝细胞癌模型LIX066模型植入到雌性严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠体内。当肿瘤在小鼠中产生时，将小鼠处死并且切除肿瘤并且将其植入到雌性裸小鼠体内以用于肿瘤保存、组织病理学诊断和体内功效研究。去除实体肿瘤组织中的坏死组成部分，切割成10mg-15mg的块并且混合。将3块至5块与15mL-30mL基质胶混合并且植入到体重为18g-20g裸小鼠的6周-8周大的雌性NU/NU免疫力低下的小鼠的侧腹中。选择具有160mm3的平均肿瘤体积的30只小鼠并且将它们随机化到各自有5只小鼠的6组中。在该研究中所利用的所有原发性人类肿瘤都在体内已经经历了3次-5次传代并且每一种的肿瘤组织学在连续移植过程中被维持。每天一次(QD)施用单独的化合物1(300mg/kg和500mg/kg)或其与媒介物(对照)或帕博西尼(100mg/kg)的组合的经口(PO)处理持续17天。施用体积(每10g体重0.1mL)是根据在施用之前单个小鼠的体重(BW)计算的。每天测量体重并且每周两次进行肿瘤测量。
根据下式计算TV(以mm3为单位)：TV＝长度×宽度2×0.5。长度：肿瘤的最大直径(mm)。宽度：垂直于长度的直径(mm)。根据下式计算肿瘤生长抑制％(TGI)：
其中第X天是任何测量日。
处理的抗肿瘤作用，即部分消退(PR)和完全消退(CR)、稳定疾病(SD)和进行性疾病(PD)由异种移植模型响应标准(Xenograft Model Response Criteria)(参见下文)定义。立即对与它们的第1天体重相比体重减轻>20％或带有具有最长直径>2000mm的肿瘤的小鼠实施安乐死以根据IACUC指南防止动物的任何疼痛或痛苦。
统计分析
数据表示为肿瘤体积(TV)的平均值±SEM。通过双因素方差分析，继而通过斯达克事后检验来分析组之间TV的差异。使用GraphPad Prism第6版(加利福尼亚州拉霍亚的GraphPad软件公司(GraphPad Software,La Jolla,CA))进行统计分析。
异种移植模型响应标准
进行性疾病(PD)：3次连续测量值>起始体积的120％或从最佳响应的3次连续递增测量值；稳定疾病(SD)：3次连续测量值>起始体积的50％并且<起始体积的120％；部分消退(PR)：3次连续测量值<起始体积的50％；完全消退(CR)：3次连续测量值<30mm3。
CDK 4/6抑制剂的配制
在下文所报道的实施例中，瑞博西尼和帕博西尼如下配制。这种类型的配制是示例性的并且在本发明的具体实施方案中不是必需的。在这些实施例中，瑞博西尼和帕博西尼这两者都是作为游离碱提供的。
在含有2％克列莫佛(Cremaphor)的25mM碳酸氢钠、15mM乳酸溶液中配制帕博西尼。首先添加克列莫佛并且超声处理直到形成精细的均匀悬浮液为止。该化合物应当每次新鲜制备。
在含有1％克列莫佛的蒸馏水中的0.5％甲基纤维素中配制瑞博西尼。首先添加克列莫佛并且超声处理直到形成精细的均匀悬浮液为止。该化合物应当每次新鲜制备。
实施例1：化合物1和瑞博西尼
使JHH7细胞系在雌性裸免疫力低下小鼠中作为异种移植物生长并且每天用300mg/kg或500mg/kg化合物1作为单一药剂或其与75mg/kg和150mg/kg瑞博西尼的组合将荷瘤小鼠经口处理8天。与媒介物对照相比，作为单一药剂的瑞博西尼在75mg/kg不显著抑制肿瘤生长，TGI为23％，而150mg/kg显著抑制肿瘤生长(P≤0.0001)，TGI为23％。与媒介物对照相比，300mg/kg和500mg/kg的单一药剂化合物1引起对肿瘤生长的显著抑制(P≤0.0001)，TGI分别为14％和35％。与300mg/kg化合物1单一药剂相比，300mg/kg化合物1和75mg/kg瑞博西尼的组合引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)，TGI为44％。与单独的300mg/kg化合物1相比，300mg/kg化合物1和150mg/kg瑞博西尼的组合也以64％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。与单独的500mg/kg化合物1相比，500mg/kg化合物1和75mg/kg瑞博西尼的组合以61％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。与单独的500mg/kg化合物1相比，500mg/kg化合物1和150mg/kg瑞博西尼的组合也以73％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。
这些数据表明瑞博西尼可以显著增强化合物1的抗肿瘤作用。用化合物1作为单一药剂或其与瑞博西尼的组合处理没有引起任何CR、PR或SD并且所有组都具有PD。基于体重测量和常规临床观测，所有组合给药组都良好耐受。
结果示于图1A至图1C中。
实施例2：化合物1和帕博西尼
使JHH7细胞系在雌性裸免疫力低下小鼠中作为异种移植物生长并且每天用300mg/kg或500mg/kg化合物1作为单一药剂或其与50mg/kg和100mg/kg帕博西尼的组合将荷瘤小鼠经口处理8天。与媒介物对照相比，作为单一药剂的帕博西尼在50mg/kg以11％TGI不显著抑制肿瘤生长，而100mg/kg以26％TGI显著抑制肿瘤生长(P≤0.05)。与媒介物对照相比，单一药剂化合物1在300mg/kg以12％的TGI引起对肿瘤生长的显著抑制(P≤0.01)并且500mg/kg也以32％引起显著的肿瘤生长抑制(P≤0.0001)。与300mg/kg化合物1单一药剂相比，300mg/kg化合物1和50mg/kg帕博西尼的组合以59％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。
与单独的300mg/kg化合物1相比，300mg/kg化合物1和100mg/kg帕博西尼的组合也以77％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。与单独的500mg/kg化合物1相比，500mg/kg化合物1和50mg/kg帕博西尼的组合以62％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。与单独的500mg/kg化合物1相比，500mg/kg化合物1和100mg/kg帕博西尼的组合也以77％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。
这些数据表明帕博西尼可以显著增强化合物1的抗肿瘤作用。用化合物1作为单一药剂或其与帕博西尼的组合处理没有引起任何CR、PR或SD并且所有组都具有PD。基于体重测量和常规临床观测，所有组合给药组都良好耐受。
结果示于图2A至图2C中。
实施例3：化合物1和帕博西尼
在患者来源的异种移植模型(patient derived xenograft model，PDX)中，将LIX066PDX碎片接种到雌性裸免疫力低下小鼠体内并且每天用300mg/kg或500mg/kg化合物1作为单一药剂或其与100mg/kg帕博西尼的组合将荷瘤小鼠经口处理17天。与媒介物对照相比，作为单一药剂的帕博西尼在100mg/kg以62％TGI显著抑制肿瘤生长(P≤0.001)。该组中所有入选的动物都显示出PD。与媒介物对照相比，300mg/kg和500mg/kg的单一药剂化合物1分别以59％TGI和70％TGI显著抑制肿瘤生长(P≤0.0001)。300mg/kg化合物1组和500mg/kg化合物1组中的所有动物都显示出PD。
与单独的300mg/kg化合物1相比，300mg/kg化合物1和100mg/kg帕博西尼的组合以96％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。该组合在3/5只动物中引起SD并且在2/5只动物中引起PR。与单独的300mg/kg化合物1相比，500mg/kg化合物1和100mg/kg帕博西尼的组合也以97％的TGI引起肿瘤生长抑制的显著增强(P≤0.0001)。该组合在1/5只动物中引起SD并且在4/5只动物中引起PR。基于体重测量和常规临床观测，所有组合给药组都良好耐受。
结果示于图3A和图3B中。与帕博西尼在HCC模型中可以增强化合物1抗肿瘤作用的发现一致，在另外7个PDX模型中进行的另外的测试在7个模型中的3个模型中显示出类似的增强。
Claims (21)
1.N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐与选自由6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(帕博西尼)、7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(瑞博西尼)和其药学上可接受的盐组成的组的CDK 4/6抑制剂的组合在制备一种用于治疗肝细胞癌的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中以50mg至600mg的日剂量施用所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的用途，其中以200mg至400mg的日剂量施用所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的用途，其中以300mg的日剂量施用所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼。
6.如权利要求5所述的用途，其中以75mg的日剂量施用所述帕博西尼。
7.如权利要求5所述的用途，其中以100mg的日剂量施用所述帕博西尼。
8.如权利要求5所述的用途，其中以125mg的日剂量施用所述帕博西尼。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。
10.如权利要求9所述的用途，其中以200毫克/天的日剂量施用所述瑞博西尼。
11.如权利要求9所述的用途，其中以400毫克/天的日剂量施用所述瑞博西尼。
12.如权利要求9所述的用途，其中以600毫克/天的日剂量施用所述瑞博西尼。
13.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单独的制剂施用。
14.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单一制剂施用。
15.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐依次施用。
16.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐同时施用。
17.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺是N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的游离碱形式。
18.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐是N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的盐酸盐形式。
19.一种药物制剂，所述药物制剂包含N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和选自由6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(帕博西尼)、7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(瑞博西尼)和其药学上可接受的盐组成的组的CDK 4/6抑制剂。
20.如权利要求19所述的药物制剂，所述药物制剂包含N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的游离碱形式。
21.如权利要求19所述的药物制剂，其中所述N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐是N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的盐酸盐形式。
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