CN103781480A - 联合治疗 - Google Patents

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K·哈斯
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Abstract

用于治疗癌症的CDK4/6抑制剂和FGFR激酶抑制剂组合。

Description

联合治疗
技术领域
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂和选择性泛成纤维细胞生长因子受体（特别是FGF-R3）激酶抑制剂的组合,其用于治疗实体瘤和恶性血液病。本公开还涉及所述组合在过度增殖疾病如癌症管理中的应用。
发明背景
例如，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂描述于WO2007/140222和WO2010/020675，所述专利在此通过引用全文纳入。
例如，选择性泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）特别是FGF-R3激酶抑制剂描述于WO2006/000420，所述专利在此通过引用全文纳入。
发明内容
本文提供一种组合，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂。另一方面，本文提供含多种药物组合物的组合，所述药物组合物包括治疗有效量的抑制CDK4/6的第一试剂、抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、和药学上可接受运载体。
此外，本文提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症药物中的应用，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。
本公开在治疗多种增生性疾病中有治疗性应用。
上述组合和组合物能给予含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。
在一个实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一试剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：
Figure BDA0000452308100000021
在另一个实施方式中，抑制FGFR激酶的第二试剂是化合物B，即3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其一种或多种药学上可接受盐。化合物B由式B描述：
Figure BDA0000452308100000022
化合物B的优选盐是单磷酸盐。
附图简要说明
图1描述化合物A和化合物B的组合用于治疗多发性骨髓瘤KMS-11细胞时的结果。所得抑制值通过CHALICE软件使用生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。
图2描述化合物A和化合物B的组合用于治疗乳腺癌：MDA-MB-453细胞时的结果。所得抑制值通过CHALICE软件使用生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。
发明详述
本文提供一种组合，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂。另一方面，本文提供含多种药物组合物的组合，所述药物组合物包括治疗有效量的抑制CDK4/6的第一试剂、抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、和药学上可接受运载体。
此外，本文提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症药物中的应用，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。
本公开在治疗多种增生性疾病中有治疗性应用。
上述组合和组合物能给予含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。
在一个实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一试剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：
Figure BDA0000452308100000031
在另一个实施方式中，抑制FGFR激酶的第二试剂是化合物B，即3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其一种或多种药学上可接受盐。化合物B由式B描述：
Figure BDA0000452308100000032
化合物B的优选盐是单磷酸盐。
在另一个实施方式中，本公开包括治疗过度增殖疾病优选癌症的方法。本公开的化合物包括CDK4/6抑制剂并因此能治疗其中潜在病理（至少部分）由CDK4/6介导的疾病。这类疾病包括癌症和其他有细胞增殖、调亡或分化紊乱的疾病。
因此，本公开的组合可用于治疗RB+ve（成视网膜细胞瘤蛋白阳性）肿瘤，包括在Ras、Raf、生长因子受体中有突变或过度表达生长因子受体的肿瘤。本公开的化合物还可用于治疗CDK4和CDK6基因扩增的肿瘤以及过表达细胞周期蛋白依赖性激酶的细胞周期蛋白伴侣的肿瘤。本公开的化合物还可用于治疗RB-ve肿瘤。
本公开的组合还可用于治疗有激活CDK4/6激酶活性的遗传异常的肿瘤。这些包括但不限于具有细胞周期蛋白D易位的癌症如套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，细胞周期蛋白D扩增的癌症如乳腺癌和食管鳞状细胞癌，CDK4扩增的癌症如脂肪肉瘤，CDK6扩增或过表达的癌症如T细胞淋巴瘤和p16失活的癌症如黑素瘤、非小细胞肺癌和胰腺癌。
本公开的组合可用于治疗细胞周期蛋白D上游调节子有遗传异常的癌症，其中所述缺陷引起细胞周期蛋白D丰度增加，其还能考虑用于治疗。这些包括但不限于FLT3活化的急性髓性白血病，有Her2/neu过表达、ER依赖性或三阴表型的乳腺癌，具有MAPK、PI3K或WNT通路激活突变的结肠癌，具有MAPK通路激活突变的黑素瘤，具有EGFR通路激活异常的非小细胞肺癌和具有MAPK通路激活异常（包括K-ras突变）的胰腺癌。
可用本公开化合物治疗的癌症示例包括但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌（例如结直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤）、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌（例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌（例如外分泌胰腺癌）、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、和皮肤癌（例如鳞状细胞癌）。可用本公开化合物治疗的其他癌症示例包括：淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤）、T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；髓系造血肿瘤，例如急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、和早幼粒细胞白血病。其他癌症包括甲状腺滤泡癌；间充质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或外周神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；成视网膜细胞瘤；角化棘皮瘤（keratoctanthoma）；甲状腺滤泡癌；和卡波西肉瘤。
一个癌症组包括人乳腺癌（如原发性乳腺肿瘤、淋巴结阴性乳腺癌、乳腺浸润性导管癌、非子宫内膜样乳腺癌）；和子宫内膜癌。另一癌症亚组（有CDK4/6抑制活性的化合物可具有特定治疗益处）包括多形性胶质母细胞瘤、T细胞ALL、肉瘤、家族性黑素瘤和黑素瘤。
本公开的组合还能用于治疗病毒性感染，例如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德毕斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；预防HIV感染个体中的AIDS发展；慢性炎性疾病，例如全身性红斑狼疮、自体免疫介导的血管球性肾炎、风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、和自身免疫性糖尿病；心血管疾病，例如心脏肥厚、再狭窄、动脉粥样硬化；神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑退化症；血管球性肾炎；骨髓增生异常综合征；缺血性损伤相关性心肌梗死、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱发性或酒精相关性肝病、血液病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统退行性疾病，例如骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维化、多发性硬化、肾病、眼病（包括年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎）和癌痛。
短语“药学上可接受”指给予人时生理上可耐受且一般不产生过敏或类似不良反应的分子实体和组合物，所述不良反应如嘈杂、头晕等。优选地，本文所用术语“药学上可接受”指由联邦或州政府管理机构批准或者在美国药典或其他用于动物且更特定是人的公认药典中列举的。
术语“运载体”指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。所述药物运载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液、盐水溶液和水性右旋糖及甘油溶液优选用作运载体，特别是用于注射溶液。E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences（《雷明顿药物科学》）”描述了合适的药物运载体。
本文使用短语“治疗有效量”来指足以减少至少约15%，优选至少50%，更优选至少90%，最优选防止宿主活性、功能和响应的临床显著缺乏的量。或者，治疗有效量足以引起宿主中临床显著病症/症状改善。
“试剂”指可用于制备药物和诊断组合物的所有材料，或可以是化合物、核酸、多肽、片段、同种型、变体的材料，或者可独立用于所述目的的其他材料，这些都根据本公开内容。
本公开包括所有药学上可接受的经同位素标记的本公开化合物，如式(I)的化合物，其中一个或多个原子由原子序数相同、但原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子取代。
适于掺入本公开化合物的同位素示例包括氢同位素如2H和3H，碳同位素如11C、13C和14C，氯同位素如36Cl，氟同位素如18F，碘同位素如123I和125I，氮同位素如13N和15N，氧同位素如15O、17O和18O，磷同位素如32P，和硫同位素如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物例如掺入放射性同位素的那些用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到易掺入性和便捷检测方式，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特别有效用于此目的。
用较重同位素如氘即2H取代可提供由更高代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此可在一些情况下优选。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层显像（PET）研究以检测底物受体占用。
同位素标记的式(I)化合物一般能通过本领域技术人员已知的常规技术制备或通过与附带实施例和制备所述类似的工艺使用适当同位素标记试剂取代先前使用的未标记试剂来制备。
例如，化合物A能如WO2010/020675或PCT/US2011/032062所述合成。
例如，化合物B能如WO2006/000420所述合成。
实施例
实施例1
使用CHALICE软件相对于Loewe相加模型评价化合物A和化合物B组合之间的潜在协同相互作用，协同评分通过响应矩阵中观察值与Loewe模型值之间的差异来计算。简言之，使用9个滴定浓度，范围就化合物A而言从20μM连续稀释3倍和就化合物B而言从2μM连续稀释3倍，包括0μM。96孔板中，各试剂的9个浓度点以矩阵模式混合，产生81种组合。此平板用于处理多发性骨髓瘤KMS-11细胞，所得抑制值通过CHALICE软件使用以生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。所述技术和计算的更详细解释可参见Lehar等“Synergistic drug combinations improvetherapeutic selectivity(协同药物组合改善治疗选择性)”,Nat.Biotechnol.2009年7月;27(7),659-666，其在此通过引用纳入。
如图1所示，抑制矩阵显示通过CTG试验在化合物的各浓度处观察到的实际抑制。ADD过量抑制显示相对Loewe相加模型所预测抑制的观察到的过量抑制。除了所述矩阵，还可使用等效应图观察协同性。手动选择各等效应图的抑制水平以观察最佳协同效应。生成等效应图，化合物A浓度示于y轴且化合物B浓度示于x轴。连接化合物A和化合物B浓度的直线表示就所述组合而言严格相加的生长抑制，所述浓度生成选定抑制水平。位置低于相加线的图（更大生长抑制）表示协同生长抑制，而高于相加线的图（更少生长抑制）表示拮抗生长抑制。
在KMS-11细胞中就化合物A和化合物B组合观察到协同相互作用。
实施例2
使用CHALICE软件相对于Loewe相加模型评价化合物A和化合物B组合之间的潜在协同相互作用，协同评分通过响应矩阵中观察值与Loewe模型值之间的差异来计算。简言之，使用9个滴定浓度，范围就化合物A而言从10μM连续稀释3倍和就化合物B而言从10μM连续稀释3倍，包括0μM。96孔板中，各试剂的9个浓度点以矩阵模式混合，产生81种组合。此平板用于处理乳腺癌MDA-MB-453细胞，所得抑制值通过CHALICE软件使用以生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。所述技术和计算的更详细解释可参见Lehar等“Synergistic drug combinations improvetherapeutic selectivity(协同药物组合改善治疗选择性)”,Nat.Biotechnol.2009年7月;27(7),659-666，其在此通过引用纳入。
如图1所示，抑制矩阵显示通过CTG试验在化合物的各浓度处观察到的实际抑制。ADD过量抑制显示相对Loewe相加模型所预测抑制的观察到的过量抑制。除了所述矩阵，还可使用等效应图观察协同性。手动选择各等效应图的抑制水平以观察最佳协同效应。生成等效应图，化合物A浓度示于y轴且化合物B浓度示于x轴。连接化合物A和化合物B浓度的直线表示就所述组合而言严格相加的生长抑制，所述浓度生成选定抑制水平。位置低于相加线的图（更大生长抑制）表示协同生长抑制，而高于相加线的图（更少生长抑制）表示拮抗生长抑制。
在MDA-MB-453细胞中就化合物A和化合物B组合观察到协同相互作用。

Claims (8)

1.一种含第一试剂和第二试剂的组合，所述第一试剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK4/6）抑制剂且所述第二试剂是FGFR激酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述第一试剂是式A所述的化合物A：
Figure FDA0000452308090000011
或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述第二试剂是式B所述的化合物B：
Figure FDA0000452308090000012
或其药学上可接受盐。
4.权利要求1-3中任一项所述组合在生产药物中的应用，其中所述药物用于治疗癌症。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述癌症是实体瘤癌症。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、结肠癌、食管癌、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞上皮癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、胃癌、肺癌或结肠癌。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、或套细胞淋巴瘤。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症是淋巴瘤。
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