CN111166886A - 谷氨酰胺酶抑制剂和Dyrk1B抑制剂用于治疗实体瘤的用途 - Google Patents

谷氨酰胺酶抑制剂和Dyrk1B抑制剂用于治疗实体瘤的用途 Download PDF

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Abstract

用于治疗Keap1/Nrf2突变有关的，且进一步表达DYRK1B基因的癌症的Glutaminase(谷氨酰胺酶)抑制剂和Dyrk1B抑制剂组合。

Description

谷氨酰胺酶抑制剂和Dyrk1B抑制剂用于治疗实体瘤的用途
技术领域
本发明涉及含有Glutaminase(谷氨酰胺酶)抑制剂和Dyrk1B抑制剂的组合，其用于治疗实体瘤。
发明背景
KEAP1/NRF2(Kelch-like ECH-associated protein 1/nuclear factorerythroid-defived 2-like 2)通路是细胞对抗氧化应激和解毒的关键系统。在肺腺癌中，Keap1是最常发生突变的第三大基因，约占10-15％，Nrf2基因也会发生突变，约占5％，Keap1/Nrf2突变会导致 Nrf2基因激活，持续激活Nrf2基因可导致癌细胞恶性程度变高，对放化疗治疗更容易产生抗性，且多项研究发现携带Keap1/Nrf2基因突变的癌症病人预后更差，生存期更短。在在非小细胞肺癌中，Keap1和Nrf2基因的突变与不良预后和放化疗耐药有关(Singh et al.， 2006)。最新一项研究发现(Frank et al.，2018)，在1391例非小细胞肺癌中，Nrf2突变率为 3.5％(n＝49)，Keap1的突变率为11.3％(n＝157)。Nfr2突变多发生在鳞癌中(59.2％)，而 Keap1突变多发生在腺癌中(72.2％)。另外研究还发现，携带Keap1突变的癌症病人的 ECOG状态更差，并且这部分病人对于不同的化疗方案的应答率显著降低。在一项针对肝癌的研究中(Schulze et al.，2015)发现Keap1/Nrf2的突变率约为14％。在另一项针对食道鳞癌的研究中(Shibata et al.，2011)，Nrf2功能获得型突变率约为22％(18/82)。鉴于 Keap1/Nrf2在部分癌症中的高突变率，以及与预后差的正相关关系，因此开发针对 Keap1/Nrf2基因突变的癌症治疗方法具有现实意义。
谷氨酰胺酶(Glutaminase)抑制剂，如小分子抑制剂BPTES通过与谷氨酰胺酶同源二聚体结合使之形成没有活性的谷氨酰胺酶同源四聚体从而抑制其活性。较BPTES，小分子抑制剂CB-839(化合物A)活性更好、选择性更好。CB-839能够有效抑制KGA和 GAC，但对肝中高表达的GLS2没有抑制作用。CB-839亦能够抑制携带Keap1/Nrf2基因突变癌细胞的生长和增殖。
Figure BSA0000185054630000021
但是，CB-839不能充分抑制携带Keap1/Nrf2基因突变癌细胞的增殖。单药CB-839在实体瘤中的一期临床实验结果显示41％SD(7 of 17)，而没有PR或者CR，推测此临床结果是因为CB-839不能充分抑制细胞增殖所导致的。因此，迫切需要一种与CB-839联合用药方案，以期能够进一步抑制携带Keap1/Nrf2基因突变癌细胞的增殖。
发明内容
本发明的发明人发现，Glutaminase抑制剂CB-839(化合物A)，与DYRK1B抑制剂，尤其是AZ DYRK1B-33(化合物B)联用，可以进一步抑制携带Keap1/Nrf2基因突变癌细胞的增殖，并且还发现CB-839处理可以诱导部分细胞表达DYRK1B，此现象与两种药物的协同抑制效果成正相关性。本发明的发明人首次发现了CB-839和AZ DYRK1B-33联用方案具有显著地协同效应，并适用于某些携带Keap1/Nrf2基因突变的癌症。本发明的发明人还发现，CB-839和AZ DYRK1B-33联用方案尤其适用于Keap1 or Nrf2且表达 DYRK1B基因的癌症。
本发明提供了一种组合，是一种含第一试剂和第二试剂的组合，其中所述第一试剂是 Glutaminase(谷氨酰胺酶)抑制剂，且所述第二试剂是Dyrk1B抑制剂。
另一方面，本文提供含多种药物组合物的组合，所述药物组合物包括治疗有效量的抑制Glutaminase(谷氨酰胺酶)的第一试剂、抑制Dyrk1B的第二试剂、和药学上可接受的载体。
此外，本文提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症药物中的应用，所述组合包括抑制 Glutaminase(谷氨酰胺酶)的第一试剂和抑制Dyrk1B的第二试剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。
本公开在治疗多种增生性疾病中有治疗性应用。
上述组合和组合物能给予含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。
在一些实施方式中，抑制Glutaminase(谷氨酰胺酶)的第一试剂是CB-839(化合物A)或其药学上可接受的盐。化合物A具有式A的化学结构式，
Figure BSA0000185054630000031
在另一些实施方式中，抑制Dyrk1B的第二试剂是AZ DYRK1B-33(化合物B)，即 3-(2-甲基-4-嘧啶基)-1-(苯甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶，或其药学上可接受的盐。化合物B并具有式B的化学结构式。
Figure BSA0000185054630000032
附图说明
图1示出了CB-839特异性抑制Keap1/Nrt2突变癌细胞的生长和增殖。
图2示出了CB-839抑制A549细胞增殖的IC50。
图3示出了CB-839联用AZ DYRK1B-33能够进一步抑制A549细胞生长。
图4：图4(a)和4(b)示出了CB-839、AZ DYRK1B-33单药和联用的细胞生长曲线。
图5：图5(a)示出了AZ DRYK1B-33和CB-839在U251细胞中有联用效果，图5 (b)示出了AZ DRYK1B-33和CB-839在H460中没有联用效果。
图6示出了DYRK1B敲低进一步增加CB-839抑制A549细胞增殖的能力。图6(a)和图6(b)示出了DYRK1B敲低增加CB-839抑制A549细胞增殖的能力，其中图6(a)在96 孔板过夜培养A549细胞16-20小时后，用lipofectamine 2000进行转染，48h后加入25nM CB-839处理48h，用CellTiter-Glo Luminescent Assay检测每孔ATP含量。图6(b)相应DYRK1B siRNA的敲除效率，Luciferase siRNA作为阴性对照。
图7示出了在A549、H460和U251细胞中处理CB-839前后DYRK1B的表达量。
发明详述
本发明提供了一种组合，是一种含第一试剂和第二试剂的组合，其中所述第一试剂是 Glutaminase(谷氨酰胺酶)抑制剂，且所述第二试剂是Dyrk1B抑制剂。
另一方面，本发明提供了含多种药物组合物的组合，所述药物组合物包括治疗有效量的抑制Glutaminase(谷氨酰胺酶)的第一试剂、抑制Dyrk1B的第二试剂、和药学上可接受运载体。
此外，本发明提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症药物中的应用，所述组合包括抑制Glutaminase(谷氨酰胺酶)的第一试剂和抑制Dyrk1B的第二试剂、或其药学上可接受的盐或药物组合物。
本发明在治疗多种增生性疾病中有治疗性应用。
上述组合和组合物能给予含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。
在一些实施方式中，所述抑制Glutaminase(谷氨酰胺酶)的第一试剂是CB-839(化合物A)或其药学上可接受的盐。化合物A具有式A的化学结构式，
Figure BSA0000185054630000041
在一些实施方案中，所述CB-839通过口服方式给药。优选地，所述CB-839的给药剂量200mg-1000mg，一天两次(BID)。更优选地，所述CB-839的给药剂量500mg- 800mg，一天两次(BID)。进一步优选，所述CB-839的给药剂量800mg，一天两次 (BID)。
在另一些实施方式中，所述抑制Dyrk1B的第二试剂是AZ DYRK1B-33(化合物B)，即3-(2-甲基-4-嘧啶基)-1-(苯甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶，或其药学上可接受的盐。化合物B并具有式B的化学结构式。
Figure BSA0000185054630000051
在另一些实施方式中，本发明包括治疗过度增殖疾病，优选癌症的方法。
在一些实施方式中，所述癌症是实体瘤癌症。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌、食管癌、肝癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食道鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、结肠癌、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、 T细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞上皮癌、成胶质细胞瘤、胃癌或结肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌、食管癌、肝癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌或食道鳞癌。
在另一些实施方式中，本发明所述药物可用于治疗Keap1/Nrf2突变癌症。
在另一些实施方式中，本发明所述药物可用于治疗Keap1/Nrf2突变，且进一步表达DYRK1B基因的癌症。
在本发明中，术语“药学上可接受”指给予人时生理上可耐受且一般不产生过敏或类似不良反应的分子实体和组合物，所述不良反应如嘈杂、头晕等。优选地，本文所用术语“药学上可接受”指由在美国药典、中国药典或其他用于动物且更特定是人的公认药典中列举的。
在本发明中，术语“载体”指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。所述药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。
在本发明中，术语“治疗有效量”来指足以减少至少约15％，优选至少50％，更优选至少90％，最优选防止宿主活性、功能和响应的临床显著缺乏的量。或者，治疗有效量足以引起宿主中临床显著病症/症状改善。
在本发明中，术语试剂”指可用于制备药物和诊断组合物的所有材料，或可以是化合物、核酸、多肽、片段、同种型、变体的材料，或者可独立用于所述目的的其他材料，这些都根据本公开内容。
在本发明中包括所有药学上可接受的经同位素标记的本公开化合物，如具有式(A) 或式(B)的化合物，其中一个或多个原子由原子序数相同、但原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子取代。
实施例
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
1.试验方法：
细胞培养
将A549、H460、U251、H2122、H1975细胞培养在含10％的胎牛血清(FBS)、1％的青霉素/链霉素的RPMI1640培养基中。当细胞覆盖培养皿底部约80％时进行分盘，用0.05％ttypsin-EDTA消化，同样体积的培养基中和，然后800转每分钟离心3分钟，收集底部细胞，加入培养基重悬后按照实验需要分盘培养，如果需要计数，则计数后按照要求进行铺板准备实验。细胞培养在37℃培养箱，含5％二氧化碳，底部放灭菌双蒸水以保持培养箱湿度。
细胞增殖实验测定
第一天在96孔板中每孔铺1500个A549、H460、U251、H2122或H1975细胞。第二天，细胞贴壁后(约15至20小时)，加入药物进行处理，72小时后加入事先配好的 CellTiter-Glo试剂，每孔30至40微升，摇匀，放置15分钟后，读取每孔的Luminescence 值，这个值代表每孔ATP的含量，然后以ATP含量计算细胞的存活率。每个实验组安排三个重复实验，每次实验重复两次。
生长曲线实验法
准备5-7块相同处理的96孔板细胞，每天进行ATP含量测定，连续测定5天～7天。
siRNA敲低法(针对A549细胞)
在六孔板中铺入40000个A549细胞，过夜培养，第二天用Lipofectamine 2000(Thermo Fisher)进行转染，每孔加入100pmol siRNA以及5ul lipofectamine 2000，转染24小时后将细胞消化收出，重新按每孔2000个细胞铺入96孔板中，放置一天之后再进行一次转染，每孔siRNA 2.5pmol，0.12uL lipofectamine 2000，24小时之后进行CB-839处理，处理48小时后读取ATP量。DYRK1B siRNA的序列见表1。
表1 DYRK1B siRNA序列
Figure BSA0000185054630000071
2.试验结果：CB-839和AZ DYRK1B-33联用特异性抑制Keap1/Nrf2突变癌细胞的生 长和增殖
(1)CB-839对H2122、H460、A549、H1975和H23生长和增值的抑制作用
在96孔板中每孔铺3000-6000个细胞，过夜培养后，加入500nM CB-839处理48小时，用CellTiter-Glo Luminescent Assay检测每孔ATP含量用以标定细胞的存活率。所采用的细胞系包括H2122、H460、A549、H1975和H23，其中H2122、H460、A549细胞都携带Keap1基因突变。实验结果如图1所示，表明CB-839单药对H2122、H460、A549、 H1975和H23细胞均有有抑制作用。
为了测定CB-839单药对A549细胞生长抑制的IC50值，在96孔板中每孔铺入5000个A549细胞，过夜培养后加入不同浓度(0nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、 300nM、1000nM、3000nM、10000nM)CB-839处理48小时，用CellTiter-Glo Luminescent Assay检测每孔ATP含量用以标定细胞的存活率。IC50计算使用软件 GraphPad Prism，实验重复三次。实验结果如图2所示，CB-839针对A549生长抑制的 IC50为20nM左右，进一步验证CB-839浓度对A549细胞e。但在实验过程中发现，在6 孔板中铺入50％汇合率的A549细胞，加入1uM CB-839培养5天之后，细胞仍然能够长满整个孔，因此单药CB-839对A549细胞的增殖不能完全抑制。
(2)CB-839和AZ DYRK1B-33联用对A549细胞生长和增值的抑制作用
在96孔板中每孔铺入5000个A549细胞，过夜培养后加入25nM CB-839和不同浓度(10μM、3μM、1μM、300nM、100nM)AZ DYRK1B-33处理48小时，用CellTiter- Glo LuminescentAssay检测每孔ATP含量用以标定细胞的存活率。CB-839和AZ DYRK1B- 33的联用结果如图3所示。结果表明：在AZ DYRK1B-33浓度小于1μM时，单药AZ DYRK1B-33不影响A549的细胞生长，但是联用25nM CB-839之后，能够比单独使用CB- 839更有效地抑制细胞生长；并且，联用效果随着AZ DYRK1B-33浓度降低而降低，呈现剂量依赖性。
进一步采用生长曲线描述第1-5天CB-839单药(1μM)、AZ DYRK1B-33单药(3μM、 10μM)、AZ DYRK1B-33(3μM或10μM)联用CB-839(1μM)对A549细胞增殖的抑制效果，如如图4所示。结果表明：与DMSO对照组比较，CB-839单药和AZ DYRK1B- 33联用CB-839组都能够有效抑制细胞生长和增殖，如图4(a)所示；但是，如果将AZ DYRK1B-33联用CB-839组与CB-839单药组比较，单药CB-839在药物处理第3天后恢复增殖，而药物联用组能够在5天内均有效抑制细胞增殖，如图4(b)所示。上述生长曲线实验充分证明了AZ DYRK1B-33联用CB-839比CB-839单药能更有效的抑制A549细胞增殖。
(3)CB-839和AZ DYRK1B-33联用对U251细胞、H2122细胞或H460细胞的生长和增值 的抑制作用
按照上述(1)和(2)中类似的方法进行试验，发明人发现：
a)CB-839不能充分抑制H460细胞和H2122细胞的生长和增殖增长；
b)AZ DRYK1B-33和CB-839药物联用对U251的生长和增殖具有抑制作用，而对H460细胞的的生长和增殖没有抑制作用，如图5(a)和图5(b)。
(3)Western Blot法验证不同细胞系中DYRK1B基因的表达
用Western Blot的方法在A549细胞、U251细胞和H460细胞中分别检测处理CB-839前后DYRK1B表达量的变化。
a)在96孔板过夜培养A549细胞16-20小时后，用lipofectamine 2000进行转染，48h 后加入25nM CB-839处理48h，之后用CellTiter-Glo Luminescent Assay检测每孔ATP含量。采用siRNA基因敲低的实验方法进行验证，并选用了3条DYRK1B基因的siRNA oligo，Luciferase siRNA作为阴性对照，在三条中有两条敲除DYRK1B后能够进一步促进 CB-839抑制A549细胞的生长和增殖。继而用Western Blot确认DYRK1B的敲低效率，结果显示DYRK1B敲低效率与联用CB-839抑制A549细胞增殖能力的相关性高，如图6所示。
b)在96孔板中每孔铺入5000个U251或H460细胞，过夜培养后加入25nM CB-839 和不同浓度DYRK1B处理48小时，用CellTiter-Glo Luminescent Assay检测每孔ATP含量用以标定细胞的存活率。结果显示，在两株对药物联用敏感的细胞系A549和U251中，加入CB-839能够有效诱导DYRK1B的表达，而在对药物联用不敏感的H460中，没有检测到DYRK1B的表达，如图7所示。其中，泳道1，DMSO；泳道2，300nM CB-839处理24h；泳道3，1uM CB-839处理24h。
上述研究结果表明，AZ DRYK1B-33和CB-839药物联用的效果与DYRK1B基因的表达密切相关。
尽管前述说明书教导了本发明的原理，并为了举例说明的目的提供了实施例，但是本发明的实践包括在下述权利要求的范围内的所有常见变化、适应和/或修饰。本公开所涉及的文献通过引用并入本文中。

Claims (9)

1.一种含第一试剂和第二试剂的组合，其中所述第一试剂是Glutaminase(谷氨酰胺酶)抑制剂，且所述第二试剂是Dyrk1B抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述Glutaminase(谷氨酰胺酶)抑制剂是式A所述的化合物：
Figure FSA0000185054620000011
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述Dyrk1B抑制剂是式B所述的化合物：
Figure FSA0000185054620000012
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的组合在生产药物中的应用，其中所述药物用于治疗癌症。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述癌症是实体瘤癌症。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症是肺癌、食管癌、肝癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食道鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、结肠癌、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞上皮癌、成胶质细胞瘤、胃癌或结肠癌。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症是肺癌、食管癌、肝癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌或食道鳞癌。
8.如权利要求4-5的应用，其中所述药物用于治疗Keap1/Nrf2突变癌症。
9.如权利要求8的应用，其中所述药物用于治疗Keap1/Nrf2突变，且进一步表达DYRK1B基因的癌症。
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CN106890184A (zh) * 2015-12-18 2017-06-27 侯以琳 抗肿瘤的谷氨酰胺酶抑制剂和肿瘤血管生成抑制剂药物组合物及其应用
WO2018165516A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors

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