ES2952265T3 - Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Raf como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un inhibidor de MEK, particularmente trametinib, particularmente para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Esta invención también se refiere a usos de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; métodos para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad conjunta terapéuticamente eficaz de dicha combinación; uso de dicha combinación para el tratamiento de enfermedades proliferativas; composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación y envases comerciales de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib
Campo de la invención
La presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), tal como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor de MEK que es trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), tal como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib, o un solvato de dimetilsulfóxido del mismo.
La presente invención también se refiere a tales combinaciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en particular un cáncer, usos de tales combinaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en particular un cáncer; procedimientos de tratamiento de una enfermedad proliferativa, en particular un cáncer, en un sujeto que lo necesita que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz conjunta de dichas combinaciones; uso de tales combinaciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en particular un cáncer; composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones y envases comerciales de las mismas. La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una terapia combinada con trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona en la presente memoria un inhibidor de MEK que es trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una terapia combinada con el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cualquier referencia en esta memoria descriptiva a procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal debe interpretarse como referencia a los compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal por medio de terapia.
Antecedentes
La vía RAS/RAF/MEK/ERK o MAPK es una cascada de señalización clave que impulsa la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. La desregulación de esta vía subyace a muchos casos de tumorigénesis. Esta vía es activada por señales extracelulares que, a su vez, inducen a la pequeña proteína G RAS a intercambiar GDP por GTP. La pequeña guanidina trifosfatasa (GTPasa) RAS activada promueve la activación de las proteínas de la familia RAF (también denominadas "Raf' en la presente memoria) (ARAF, BRAF y CRAF, también conocidas como RAF 1). Las proteínas RAF activadas conducen a la fosforilación y activación de las proteínas MEK1/2, que posteriormente fosforilan y activan las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK). Las proteínas ERK1/2 fosforilan una variedad de sustratos, entre ellos múltiples factores de transcripción, y regulan actividades celulares clave, como la proliferación, la diferenciación, la migración, la supervivencia y la angiogénesis.
La señalización aberrante o la activación inapropiada de la vía MAPK se ha demostrado en múltiples tipos de tumores, incluidos el melanoma, el cáncer de pulmón y el cáncer de páncreas, y puede producirse a través de varios mecanismos distintos, incluidas las mutaciones activadoras en RAS y BRAF (homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino V-Raf). RAS, que es una superfamilia de GTPasas, incluye KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirstenv-Ki-ras2), que es una proteína de señalización regulada que puede encenderse (activarse) por diversas mutaciones de un solo punto, que se conocen como mutaciones de ganancia de función. Las mutaciones RAS, en particular las mutaciones de ganancia de función (GOF), se han detectado en el 9-30% de todos los cánceres, siendo las mutaciones KRAS las de mayor prevalencia (86 %), seguidas de NRAS (11 %) y, con poca frecuencia, HRAS (3 %) (Cox AD, et al, Nat Rev Drug Discov 2014;13(11):828-51). Las mutaciones activadoras de KRAS también se encuentran con frecuencia en el melanoma (Fedorenko IV, et al, Br J Cancer 2015;112(2):217-26), cáncer de páncreas (di Magliano MP & Logsdon c D, Gastroenterology 2013;144(6):1220-9), cáncer colorrectal (Knickelbein K & Zhang L, Genes Dis 2015;2(1):4-12) y el cáncer de ovario (Nakayama N, et al, Br J Cancer 2008;99(12):2020-8).
Los inhibidores dirigidos a los efectores descendentes de RAS, tales como las quinasas RAF, MEK y ERK, no han demostrado una actividad clínica significativa en los tumores impulsados por RAS. Por ejemplo, los inhibidores de RAF, tales como el vemurafenib, que son eficaces en los melanomas mutante BRAf V600, son ineficaces en los cánceres con mutación RAS. De este modo, actualmente no existen terapias eficaces para los tumores mutantes KRAS y los tumores mutantes NRAS. En particular, a diferencia del melanoma mutante BRAF, no existen terapias dirigidas aprobadas para los pacientes con melanoma mutante NRAS. Datos recientes de un ensayo con un inhibidor de MEK1/2 demostraron un pequeño aumento de la supervivencia libre de progresión,
pero ninguna mejora de la supervivencia global en estos pacientes (Dummer et al., Lancet Oncol, 18, 435-445, 2017).
Las combinaciones de un inhibidor de Raf y un inhibidor de MEK se divulgan en los documentos WO2014039375 y Whittaker et al, Mol. Cancer Ther. 2015, 14(12), 2700-2711.
Aunque algunas combinaciones verticales de inhibidores de MAPK han demostrado ser beneficiosas, no siempre es predecible si alguna de las diversas permutaciones de posibles combinaciones sería beneficiosa clínicamente. Por ejemplo, recientemente se informó de que una combinación del inhibidor de MEK cobimetinib en combinación con el inhibidor de ERK1/2 GDC-0994 conducía a una toxicidad solapada y acumulativa, lo que, según los autores, restringiría el desarrollo futuro de esta combinación concreta. (Weekes et al 2017, Abstract CT107:AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017 Combinations)
El cáncer de pulmón es un tipo común de cáncer que afecta a hombres y mujeres de todo el mundo. NSCLC es el tipo más frecuente (más o menos el 85 %) de cáncer de pulmón y aproximadamente el 70 % de estos pacientes presentan una enfermedad avanzada (estadio IIIB o estadio IV) en el momento del diagnóstico. Aproximadamente el 30 % de los tumores de NSCLC contienen mutaciones activadoras de KRAS, y estas mutaciones están asociadas a la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR TKI) (Pao W, et al, PLoS Med 2005;2(1):e17). Hasta la fecha, no se dispone de terapias dirigidas aprobadas para pacientes que padecen NSCLC con mutación de KRAS y NSCLC con mutaciones de BRAF distintas de V600E.
El melanoma es un tipo común de cáncer que afecta a hombres y mujeres de todo el mundo. el 50 % de los pacientes con melanoma cutáneo metastásico albergan una mutación activadora de BRAF y el 20 % de estos pacientes albergan una mutación activadora de NRAS (Zhang et al, Pigment Cell Melanoma Res 2016; 29:266-283. Las mutaciones NRAS se identificaron como un factor predictivo independiente de una menor supervivencia tras el diagnóstico de melanoma en estadio IV (Jakob JA et al (2012), Cancer, volumen 118, número 16, páginas 4014-4023).
De este modo, la inhibición directa de KRAS y NRAS sigue siendo un reto y hasta la fecha no se dispone de terapias dirigidas aprobadas para pacientes con cánceres mutantes de KRAS, tales como el NSCLC mutante de KRAS, y cánceres mutantes de NRAS, tales como el melanoma mutante de NRAS. De este modo, existe la necesidad de una terapia dirigida que sea segura, se tolere bien y/o se acompañe de menos efectos secundarios adversos, tales como erupciones cutáneas. También se necesita una terapia que produzca respuestas duraderas y sostenidas en un entorno clínico.
Sumario
Ahora se ha descubierto que una combinación de un inhibidor de MEK y un inhibidor selectivo de Raf, como el compuesto de fórmula (I) definido en la presente memoria, que inhibe potentemente la actividad tanto de CRAF como de BRAF puede ser eficaz para bloquear tumores mutantes de BRAF y la tumorigénesis impulsada por mutantes de RAS. Se encontró que la combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib era sinérgica en líneas celulares de cáncer mutantes para MAPK, como las líneas celulares mutantes para NRAS y KRAS. En base a los hallazgos descritos en la presente memoria, una combinación de un inhibidor de Raf, en particular un inhibidor de CRAF y BRAF, como un compuesto de fórmula (I), con un inhibidor de MEK, como trametinib, puede ser particularmente eficaz y menos susceptible a la resistencia en pacientes que padecen tumores mutantes de RAS.
La combinación del compuesto de fórmula (I) con trametinib también demostró una mayor respuesta antitumoral en comparación con cualquiera de las terapias de agente único en modelos de xenoinjerto de NSCLC, CRC y PDAC mutantes de KRAS en humanos, y en modelos de xenoinjerto de melanoma mutante de NRAS en humanos. La combinación del compuesto de fórmula (II) con trametinib demostró una mayor eficacia de la respuesta tumoral en comparación con cualquiera de los dos tratamientos de agente único en un modelo de ratón de xenoinjerto pancreático HP AFII humano. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II), solos y en combinación con un inhibidor de MEK, pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes con cánceres que albergan alteraciones de la vía MAPK. Tales cánceres incluyen el NSCLC (cáncer de pulmón no microcítico) mutante para KRAS, el cáncer de páncreas mutante para KRAS (por ejemplo, el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) mutante para KRAS, el CCR (cáncer colorrectal) mutante para KRAS y el melanoma mutante para NRAS).
La presente invención proporciona de este modo una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor de MEK que es trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona dicha combinación para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Además, la presente invención proporciona:
(a) un inhibidor de Raf que es un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una terapia combinada con trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) un inhibidor de MEK que es trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una terapia combinada con un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), tal como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I) es el compuesto con la siguiente estructura:
El compuesto de fórmula (II) es el compuesto con la siguiente estructura:
La presente invención proporciona además una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib, o una sal o disolvente farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
En otra realización preferida, la combinación farmacéutica de la presente invención comprende (a) un compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular un solvato del mismo.
La presente invención está particularmente relacionada con la combinación de la invención para su uso en el tratamiento de un cáncer caracterizado por mutaciones activadoras en la vía MAPK, y en particular por una o más mutaciones en RAS (por ejemplo, KRAS o NRAS) y/o BRAF.
La presente invención también proporciona el uso de la combinación de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, particularmente un cáncer. En particular, la combinación de la invención puede ser útil para el tratamiento del melanoma.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica o preparación combinada que comprende una cantidad de la combinación de la invención, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una preparación combinada que comprende (a) una o más unidades de dosificación de un inhibidor de Raf de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más unidades de dosificación de trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
La presente invención también proporciona un envase comercial que comprende como principios activos una combinación de la invención e instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial de una combinación de la invención a un paciente que la necesite para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, preferentemente melanoma.
La presente invención también proporciona un envase comercial que comprende un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial con trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Diversos aspectos de la invención se describen con más detalle a continuación. Se establecen definiciones adicionales a lo largo de la especificación.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1-4. Compuesto de fórmula (I) en los modelos tumorales de xenoinjerto de cáncer de pulmón en ratones Figura 1) Calu-6 (mutante KRAS(Q61K)), Figura 2) NCI-H358 (mutante KRAS(G12C)), Figura 3) HLUX1156 (mutante KRAS(G12C)) y Figura 4) NCI-H727 (mutante KRAS(G12V)). Los animales con xenoinjertos subcutáneos recibieron tratamiento con el compuesto de fórmula (I) según se indica. El compuesto se administró por vía oral (PO) diariamente (qd o QD ), dos veces al día (bid o BID) o en días alternos (q2d o Q2D), según se indica La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al del grupo tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral, (es decir, el volumen tumoral tras el tratamiento en comparación con el volumen inicial (% de regresión) (indicado como "% Reg" o "-% Reg" en las figuras 1-4). SEM = error estándar de la media, PBS = solución salina tamponada con fosfato.
Las figuras 5 y 6 muestran la eficacia del compuesto de fórmula (I) y el inhibidor de MEK trametinib usados en combinación en modelos tumorales de xenoinjerto Calu-6 en ratones. Los animales con xenoinjertos subcutáneos de Calu-6 recibieron tratamiento con el compuesto de fórmula (I) y/o trametinib según lo indicado. Se demostró tanto la profundidad (Figura 5) como la durabilidad de la respuesta (Figura 6). Los compuestos se administraron por vía oral diariamente (qd) o en días alternos (q2d), según se indica La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al del grupo tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% de regresión, indicado como "% Reg" en las figuras 2A-2B).
Figura 7. Las líneas celulares que albergaban diferentes mutaciones de BRAF o RAS se trataron con DMSO, dabrafenib o el compuesto de fórmula (II) a las concentraciones indicadas durante 2 h. La inhibición de la fosforilación de MEK o ERK se midió mediante análisis western blot. El compuesto de fórmula (II) inhibe la señalización oncogénica y la proliferación en células tumorales con mutaciones BRAF, NRAS o KRAS con una activación paradójica mínima.
Figura 8. Se determinó la inhibición del crecimiento de las líneas celulares tras 5 días de tratamiento con dabrafenib (panel superior) o el compuesto de fórmula (II) (panel inferior).
Figura 9. Diagramas de puntos de los valores de IC50 para la inhibición del crecimiento en 357 líneas celulares de cáncer humano por el compuesto de fórmula (II) o dabrafenib tras 3 días de tratamiento con el inhibidor. La línea de puntos representa una IC50 de 5 μM, que se usó como punto de corte para la sensibilidad de las líneas celulares a los inhibidores. Debajo del gráfico se indica el número de líneas celulares sensibles y resistentes a cada inhibidor entre las células mutantes BRAF, mutantes KRAS, mutantes NRAS o de tipo salvaje (WT). Se realizó una prueba exacta de Fisher para determinar la significación estadística de la actividad inhibidora en las líneas celulares mutantes BRAF o RAS frente a las líneas celulares WT.
Figura 10. Se recogieron muestras de tumores en los puntos temporales indicados tras una dosis única de vehículo o dosis crecientes del compuesto de fórmula (II) en los animales portadores de tumores Calu-6 para determinar los niveles de MEK fosforilada (μMEK). Los niveles de μMEK se representan como la proporción de μMEK/MEK total en el grupo de tratamiento en comparación con el control de vehículo en cada punto temporal.
Figura 11. Se midió la inhibición del crecimiento del xenoinjerto tumoral Calu-6 tras el tratamiento con vehículo o con el compuesto de fórmula (II) en cuatro niveles de dosis. El volumen tumoral se representa como el volumen tumoral medio de 6 animales por grupo de tratamiento ± error estándar de la media (SEM). Los animales con xenoinjertos subcutáneos de Calu-6 recibieron tratamiento con el compuesto de fórmula (II) según se indica. El compuesto de fórmula (II) se administró diariamente (qd). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al del grupo tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% de regresión, indicado como " % Reg" en la figura 11).
Figura 12. La actividad antitumoral in vivo del compuesto de fórmula (II) se evaluó en un panel de 23 modelos de xenoinjerto derivado de paciente (PDX) de NSCLC, presentada como el % de cambio en el
volumen tumoral en el momento de la medición en comparación con el volumen tumoral inicial; los valores positivos indicaban crecimiento tumoral y los negativos, regresión tumoral. El compuesto de fórmula (II) se dosificó por vía oral una vez al día a 60 mg/kg o 200 mg/kg (indicados con ▼). Cada tumor se anota para el estado de mutación de BRAF o RAS. Se incluyó la respuesta tumoral al paclitaxel en un panel de modelos PDX de NSCLC para su comparación. GOF = ganancia de función, WT = tipo salvaje.
Figura 13. Se evaluó la actividad antiproliferativa combinada del compuesto de fórmula (II) y trametinib en células derivadas de páncreas HPAF-II (mutante KRAS(G12D)). Panel superior izquierdo: matriz de dosis que representa los porcentajes de inhibición del crecimiento en relación con DMSO por el compuesto de fórmula (II), trametinib y la combinación tras 5 días de tratamiento. Panel superior derecho: valores de exceso de inhibición que representan la desviación entre el efecto de la combinación y el efecto de aditividad calculado de los dos agentes individuales usando el modelo de Loewe. Se indica la puntuación de sinergia Loewe calculada. Panel inferior: análisis isobolográfico de los datos de la matriz de dosis; la línea gris oscuro representa los puntos de datos y la línea gris claro indica la aditividad. Se indica el Índice de Combinación de Loewe (IC) calculado al 50% de inhibición del crecimiento.
Figura 14. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (II) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto HPAF-II. Inhibición de la señalización tras una dosis única del tratamiento, medida por los niveles de ARNm de la DUSP6 (fosfatasa de doble especificidad 6). Además, puede determinarse una dosis eficaz mediante la monitorización de biomarcadores indicativos de la inhibición de la vía de la MAP cinasa. En particular, DUSP6 es un biomarcador conocido para esta vía, y se ha demostrado que los niveles in vivo de DUSP6 disminuyen en respuesta al compuesto de fórmula (II) que se asocia con niveles plasmáticos eficaces del compuesto de fórmula (II). Los niveles de DUSP6 se representan como el cambio porcentual en comparación con el grupo del vehículo tras la normalización con el gen de control RPLPO.
Figura 15. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (II) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto HPAF-II. Crecimiento tumoral in vivo tras diez días de tratamiento según lo indicado. El compuesto se administró diariamente (qd). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% de regresión, indicado como " % Reg" en la figura 15).
Figura 16. A. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (I) (Compuesto I en la figura) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto HCT116. Crecimiento tumoral in vivo tras diecisiete días de tratamiento según lo indicado. Los compuestos se administraron diariamente (qd) o en días alternos (q2d). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% de regresión, indicado como " % Reg" en la figura 16).
Figura 17. A. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (I) (Compuesto I en la figura) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto 2043. Crecimiento tumoral in vivo tras 21 días de tratamiento según lo indicado. Los compuestos se administraron diariamente (qd) o en días alternos (q2d). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% de regresión, indicado como " % Reg" en la figura 17).
Figura 18. A. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (I) (Compuesto I en la figura) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto SKMEL30. Crecimiento tumoral in vivo tras 22 días de tratamiento según lo indicado. Los compuestos se administraron diariamente (qd) o dos veces al día (bid). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% de regresión, indicado como "% Reg" en la figura 18).
Figura 19. A. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (I) (Compuesto I en la figura) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto 20667. Crecimiento tumoral in vivo tras 17 días de tratamiento (agentes únicos) y 31 días de tratamiento combinado, según se indica. Los compuestos se administraron diariamente (qd) o dos veces al día (bid). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) en el día 34 para los agentes únicos o el porcentaje de regresión tumoral frente al volumen inicial (% de regresión, indicado como "% Reg" en la figura 19) en el día 48 para la combinación.
Figura 20. A. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (I) (Compuesto I en la figura) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto 21124. Crecimiento tumoral in
vivo tras 21 días de tratamiento según lo indicado. Los compuestos se administraron diariamente (qd) o dos veces al día (bid). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% de regresión, indicado como "% Reg" en la figura 20).
Figura 21. A. Actividad in vivo del compuesto de fórmula (I) (Compuesto I en la figura) y trametinib como agentes únicos o en combinación en el modelo de xenoinjerto 20864. Crecimiento tumoral in vivo tras 14 días de tratamiento (agentes únicos) y 36 días de tratamiento combinado, según se indica. Los compuestos se administraron diariamente (qd) o dos veces al día (bid). La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) en el día 33 para los agentes únicos o el porcentaje de regresión tumoral frente al volumen inicial (% de regresión, indicado como "% Reg" en la figura 21) en el día 55 para la combinación.
Descripción detallada de la invención.
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), tal como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Como se usa en la presente memoria, el término "inhibidor de Raf' se refiere a un inhibidor adenosín trifosfato (ATP) competitivo de la proteína cinasa B-Raf (también denominada en la presente memoria b-RAF, BRAF o b-Raf) y de la proteína cinasa C-Raf (también denominada en la presente memoria c-RAF, CRAF o c-Raf) que se dirige selectivamente, disminuye o inhibe al menos una actividad de la proteína cinasa serina/treonina B-Raf o C-Raf. El inhibidor de Raf inhibe preferentemente tanto los monómeros como los dímeros de Raf.
Como se usa en la presente memoria, el inhibidor de Raf es el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
Por conveniencia, el grupo del compuesto y sus sales se denomina colectivamente "compuesto de fórmula (I)" o "Compuesto (I)", lo que significa que la referencia a "compuesto de fórmula (I)" o "Compuesto (I)" se referirá a cualquiera de los compuestos o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la alternativa.
Compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en el documento WO2014/151616 y se han descrito procedimientos para su preparación, por ejemplo, en el ejemplo 1156 del mismo.
El compuesto de fórmula (II) tiene la siguiente estructura:
Por conveniencia, el grupo del compuesto y sus sales se denomina colectivamente "compuesto de fórmula (II)" o
"Compuesto (II)", lo que significa que la referencia a "compuesto de fórmula (II)" o "Compuesto (II)" se referirá a cualquiera de los compuestos o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la alternativa.
Compuesto inhibidor de Raf de fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en WO2014/151616 y se han descrito procedimientos para su preparación, por ejemplo, en el Ejemplo 131 del mismo.
En ensayos basados en células, los inhibidores de Raf compuesto de fórmula (I) y compuesto de fórmula (II) demostraron actividad antiproliferativa en líneas celulares que contienen una variedad de mutaciones que activan la señalización MAPK. In vivo, el tratamiento con el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II) generó regresión tumoral en varios modelos mutantes de KRAS, incluidos los derivados de NSCLC Calu-6 (KRAS Q61K) y NCI-H358 (KRAS G12C). En conjunto, la supresión in vitro e in vivo de la vía MAPK y la actividad antiproliferativa observadas para el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II) a dosis bien toleradas sugieren que el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II) pueden tener actividad antitumoral en pacientes con tumores que albergan lesiones activadoras de la vía MAPK. Además, el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) son un inhibidor competitivo ATP de tipo 2 tanto de B-Raf como de C-Raf que mantiene el bolsillo de la cinasa en una conformación inactiva, reduciendo así la activación paradójica observada con muchos inhibidores de B-Raf, y bloqueando la señalización impulsada por Ras mutante y la proliferación celular. El compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) mostraron eficacia en numerosas líneas celulares de cáncer humano impulsadas por MAPK y en tumores xenoinjertados que representan tumores modelo que albergan lesiones humanas en los oncogenes KRAS, NRAS y BRAF.
Las combinaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además un inhibidor de MEK que es trametinib. El término "inhibidor de MEK" se define en la presente memoria para referirse a un compuesto que se dirige, disminuye o inhibe al menos una actividad de las cinasas MAP/ERK 1 y 2 (MEK1/2).
El inhibidor de MEK para uso en la combinación de la presente invención es trametinib (N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-34,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida), también denominado j PT-74057 o GSK1120212, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Trametinib se divulga en el ejemplo 4-1 en la Publicación PCT No. WO 2005/121142. Como monoterapia, trametinib ha sido aprobado para el tratamiento del melanoma maligno irresecable o metastásico con mutaciones B-Raf V600E o V600K, y el compuesto está disponible comercialmente a través de Novartis AG con el nombre comercial de Mekinist®.
En algunas realizaciones preferidas, trametinib está en forma de solvato de dimetilsulfóxido. En algunas realizaciones, trametinib está en forma de sal sódica. De manera adecuada, trametinib se presenta en forma de un solvato seleccionado entre: hidrato, ácido acético, etanol, nitrometano, clorobenceno, 1-pentancol, alcohol isopropílico, etilenglicol y 3-metil-1-butanol. Estos solvatos y formas salinas pueden ser preparados por un experto en la técnica a partir de la descripción en el documento WO 2005/121142.
La presente invención se refiere además a una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un inhibidor de MEK, particularmente para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Los términos seleccionados se definen a continuación y a lo largo de la solicitud. Los compuestos de la presente invención se describen usando la nomenclatura estándar. A menos que se defina de otro modo, todos los términos y las expresiones técnicas y específicas usadas en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Las siguientes definiciones generales se aplicarán en esta especificación, a menos que se especifique lo contrario: Como se usa en la presente memoria, el término "combinación de la invención" se refiere a la administración combinada que comprende (a) un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de MEK, preferentemente trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden emplearse en combinación de acuerdo con la invención mediante su administración simultánea en una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado en composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales incluye el inhibidor de Raf y trametinib de forma secuencial en la que, por ejemplo, el inhibidor de Raf o un trametinib se administra primero y el otro después. Tal administración secuencial puede ser cercana en el tiempofpor ejemplo, simultánea) o remota en el tiempo.
Como se usan en la presente memoria, los términos "un" y "una" y "el" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que el contexto lo contradiga claramente. Cuando se use la forma plural para compuestos, sales y similares, se entenderá que se trata también de un único compuesto, sal o similar.
El término "o" se usa en la presente memoria para significar, y se usa indistintamente con, el término "y/o", a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Alrededor de" y "aproximadamente" generalmente significará un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las medidas. Los grados de error ejemplares están dentro del 20 por ciento (%), por lo general, dentro del 10 %, y más por lo general, dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Cuando se describe una dosificación en la presente memoria como "aproximadamente" una cantidad especificada, la dosificación real puede variar hasta un 10% de la cantidad indicada: este uso de "aproximadamente" reconoce que la cantidad precisa en una forma de dosificación dada puede diferir ligeramente de una cantidad prevista por diversas razones sin afectar materialmente al efecto in vivo del compuesto administrado.
Cuando se describe una dosificación en la presente memoria como una cantidad especificada, es decir, sin el término "aproximadamente", la dosificación real puede variar hasta en un 10% (preferentemente hasta en un 5%) de la cantidad indicada: este uso reconoce que la cantidad precisa en una forma de dosificación dada puede diferir ligeramente de una cantidad prevista por diversas razones sin afectar materialmente el efecto in vivo del compuesto administrado.
Los términos "que comprende" e "incluyendo" se usan en la presente memoria en su sentido abierto y no limitativo, a menos que se indique lo contrario.
Por "una combinación" o "en combinación con" no se pretende implicar que la terapia o los agentes terapéuticos deban mezclarse físicamente o administrarse al mismo tiempo y/o formularse para la administración conjunta, aunque estos procedimientos de administración están dentro de los alcances descritos en la presente memoria. Un agente terapéutico en estas combinaciones se puede administrar simultáneamente con, antes o después de una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos pueden administrarse en cualquier orden. En general, cada agente se administrará en una dosis y/o en un horario determinado para ese agente. Se apreciará además que el agente terapéutico adicional usado en esta combinación puede administrarse en conjunto en una única composición o administrarse por separado en diferentes composiciones. En general, se prevé que los agentes farmacéuticos adicionales usados en combinación se usarán a niveles que no excedan los niveles en los que se usan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles usados en combinación serán más bajos que aquellos usados como agentes terapéuticos individuales
Las combinaciones de la invención tienen funciones terapéuticas, protectoras o ambas. Por ejemplo, estas moléculas pueden administrarse a un sujeto humano para tratar y/o prevenir diversos trastornos, tales como los cánceres descritos en la presente memoria.
Los términos "combinación", "combinación terapéutica" o "combinación farmacéutica", como se usan en la presente memoria, se refieren a una combinación fija en una forma de unidad de dosificación, o a una combinación no fija, o a un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos pueden administrarse juntos, independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los socios de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
El término "terapia combinada" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente divulgación. Tal administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de manera sustancialmente simultánea, tal como en una única formulación que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en formulaciones separadas (por ejemplo, cápsulas y/o formulaciones intravenosas) para cada ingrediente activo. Además, tal administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de forma secuencial o separada, ya sea aproximadamente al mismo tiempo o en momentos diferentes. Independientemente de si los principios activos se administran como una única formulación o en formulaciones separadas, los fármacos se administran al mismo paciente como parte del mismo curso de terapia. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en la presente memoria.
Por uso terapéutico simultáneo, en el sentido de la presente invención, se entiende una administración de al menos dos principios activos por la misma ruta y al mismo tiempo o casi al mismo tiempo.
Por uso separado, dentro del significado de la presente invención se entiende en particular una administración de al menos dos ingredientes activos al mismo tiempo o sustancialmente al mismo tiempo por diferentes rutas. Por uso terapéutico secuencial se entiende la administración de al menos dos principios activos en momentos diferentes, siendo la ruta de administración idéntica o diferente. Más concretamente, se entiende por procedimiento de administración aquel según el cual la administración completa de uno de los principios activos se lleva a cabo antes de que comience la administración del otro u otros.
Los términos "combinación fija", "dosis fija" y "formulación única", como se usan en la presente memoria, se refieren a un único portador o vehículo o forma de dosificación formulado para administrar una cantidad, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz para el tratamiento del cáncer, de ambos agentes terapéuticos a un paciente. El vehículo único está diseñado para administrar una cantidad de cada uno de los agentes junto con cualquier portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo es un comprimido, una cápsula, una píldora o un parche. En otras realizaciones, el vehículo es una solución o una suspensión.
El término "combinación no fija" o "kit de partes" significa que los agentes terapéuticos de la combinación de la invención se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en los que dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo de un sujeto que los necesite. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son apropiados para entrar en contacto con los tejidos de un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un ser humano, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otros problemas o complicaciones acordes con una proporción riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente memoria, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantesfpor ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido para los expertos en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "composición farmacéutica" se define en la presente memoria para referirse a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico para ser administrado a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o humano, con el fin o tratar una enfermedad o afección particular que afecta al sujeto. Las presentes combinaciones farmacéuticas pueden formularse en composiciones farmacéuticas apropiadas para administración enteral o parenteral, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica lo contrario, se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo mediante diversos procedimientos convencionales de mezcla, trituración, compresión directa, granulación, recubrimiento de azúcar, disolución, liofilización o técnicas de fabricación fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Se apreciará que el contenido unitario de un socio de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no tiene por qué constituir en sí mismo una cantidad eficaz, ya que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. La composición farmacéutica puede contener, desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 99,9 %, preferentemente desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 60 %, del agente o agentes terapéuticos. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los portadores mencionados anteriormente con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosificación mediante experimentación rutinaria y sin ninguna carga indebida. La cantidad de cada uno de los portadores usados puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias divulgan técnicas y excipientes usados para formular formas de dosificación orales: The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003). Estos portadores convencionales adicionales opcionales pueden incorporarse a la forma de dosificación oral incorporando el uno o más portadores convencionales a la mezcla inicial antes o durante la granulación o combinando uno o más portadores convencionales con gránulos que comprenden la combinación de agentes o agentes individuales de la combinación de agentes en la forma de dosificación oral. En este último caso, la mezcla combinada puede mezclarse aún más, por ejemplo, mediante un mezclador en V, y posteriormente comprimirse o moldearse en un comprimido, por ejemplo un comprimido monolítico, encapsularse en una cápsula o rellenarse en una bolsita.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. En ciertas realizaciones, la dosis unitaria incluye uno o más vehículos de tal manera que cada vehículo incluye una cantidad eficaz de al menos uno de los agentes terapéuticos junto con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la dosis unitaria es uno o más comprimidos, cápsulas, píldoras, inyecciones, infusiones, parches o similares, administrados al paciente al mismo tiempo. Como es sabido para los expertos en la técnica, la cantidad de principio activo por dosis dependerá de la afección tratada, la ruta de administración y la edad, el peso y el estado del paciente. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o
subdosis diaria, o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo. Adicionalmente, tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el arte farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto de la invención. El término "cantidad farmacéuticamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad clínicamente eficaz" de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para proporcionar una mejora observable o clínicamente significativa con respecto a la línea de base de los signos y síntomas clínicamente observables de los trastornos tratados con la combinación. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según los factores como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de los agentes terapéuticos se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "dosificación terapéuticamente eficaz" modula preferentemente un parámetro medible, tal como la tasa de crecimiento tumoral o la progresión de la enfermedad, de la manera deseada. La capacidad de un compuesto para modular un parámetro mensurable puede evaluarse en un sistema modelo animal predictivo de la eficacia en tumores humanos para ayudar a establecer niveles y esquemas de dosificación apropiados. Alternativamente, esta propiedad de una composición puede evaluarse examinando la capacidad del compuesto para modular un parámetro no deseado mediante ensayos in vitro conocidos por el profesional experto.
El término "conjuntamente terapéuticamente activo" o "efecto terapéutico conjunto", como se usa en la presente memoria, significa que los agentes terapéuticos pueden administrarse conjunta, separada o secuencialmente en intervalos de tiempo tales que prefieran que el sujeto, especialmente humano, que se va a tratar, siga mostrando una interacción (preferentemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si este es el caso puede, entre otras cosas, determinarse mediante el seguimiento de los niveles sanguíneos de los compuestos, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se va a tratar al menos durante ciertos intervalos de tiempo.
Como se usa en la presente memoria, el término "agente" se entiende como una sustancia que produce un efecto deseado en un tejido, sistema, animal, mamífero, humano u otro sujeto. También debe entenderse que un "agente" puede ser un compuesto único o una combinación o composición de dos o más compuestos.
El término "enfermedad proliferativa" es preferentemente un cáncer.
Como se usa en la presente memoria, el término "cáncer" se refiere a una enfermedad caracterizada por el crecimiento no deseado y descontrolado de células aberrantes. Las células de cáncer se pueden extender localmente o por medio del torrente sanguíneo y el sistema linfático a otras partes del cuerpo. Como se usa en la presente memoria, el término "cáncer" o "tumor" incluyen cánceres y tumores premalignos y malignos. El término "cáncer" se usa en la presente memoria para referirse a un amplio espectro de tumores, incluidas todas las neoplasias malignas sólidas y hematológicas.
Una "forma de dosificación oral" incluye una forma de dosificación unitaria prescrita o destinada a la administración oral.
Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la reducción o mejora de la progresión, la gravedad y/o la duración de un trastorno, por ejemplo, un trastorno proliferativo, o la mejora de uno o más síntomas, de forma adecuada de uno o más síntomas discernibles, del trastorno resultante de la administración de una o más terapias. En determinadas realizaciones, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico medible de un trastorno proliferativo, tal como el crecimiento de un tumor, no necesariamente perceptible por el paciente. En otras realizaciones, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la inhibición de la progresión de un trastorno proliferativo, ya sea físicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otras realizaciones los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la reducción o estabilización del tamaño del tumor o del recuento de células cancerosas.
En el sentido de la presente divulgación, el término "tratar" también denota detener, retrasar la aparición (es decir, el periodo previo a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término "proteger" se usa en la presente memoria para referirse a prevenir, retrasar o tratar, o todo, según proceda, el desarrollo, la continuación o el agravamiento de una enfermedad en un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un ser humano.
El término "sujeto" o "paciente", como se una en la presente memoria, pretende incluir a los animales, que son capaces de padecer o están afectados por un cáncer o cualquier trastorno que implique, directa o indirectamente, un cáncer. Ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, humanos, simios, monos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales transgénicos no
humanos. En una realización preferida, el sujeto es un humano, por ejemplo, un humano que padece, está en riesgo de padecer o es potencialmente capaz de padecer una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer. El término "inhibición", "inhibidor" o "antagonista" incluye una reducción de un determinado parámetro, por ejemplo, una actividad, de una molécula o vía determinada. Por ejemplo, este término incluye la inhibición de la actividad de una cinasa diana (Raf o MEK) en un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o más. De este modo, la inhibición puede ser, aunque no necesariamente, del 100%.
Como se usa en la presente memoria, "sales" (que, lo que se quiere decir con "o sales del mismo' o "o una sal del mismo'), pueden estar presentes solas o en mezcla con compuestos libres de la combinación de la invención, por ejemplo, el compuesto inhibidor de Raf con fórmula (I) o trametinib, y son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de la combinación de la invención con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto y que por lo general no son biológicamente o de otro modo indeseables. El compuesto puede ser capaz de formar sales de adición ácida en virtud de la presencia de un grupo amino.
Pueden encontrarse listas de sales apropiadas, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-vCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Para fines de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (donde sea aplicable en forma de preparaciones farmacéuticas) y, por lo tanto, estos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los nuevos compuestos en forma libre y en forma de sus sales, incluidas las sales que pueden usarse como productos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres debe entenderse como una referencia también a las sales correspondientes, según proceda y sea conveniente. Las sales de los compuestos usados en la combinación de la invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables; los contraiones apropiados que forman sales farmacéuticamente aceptables son conocidos en la materia. A menos que se especifique lo contrario, o se indique claramente en el texto, la referencia a agentes terapéuticos útiles en la combinación farmacéutica proporcionada en la presente memoria incluye tanto la base libre de los compuestos, como todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
Como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, trametinib) o una sal del mismo y un solvente. Tales disolventes, a efectos de la invención, no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, dimetilsulfuro, etanol y ácido acético. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. El término "efecto sinérgico", como se usa en la presente memoria, se refiere a la acción de dos agentes tales como, por ejemplo, el compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de m Ek , preferentemente trametinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el compuesto inhibidor de Raf de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de MEK, preferentemente trametinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un efecto, por ejemplo, ralentizar la progresión sintomática del cáncer o los síntomas del mismo, que sea mayor que la simple suma de los efectos de cada fármaco administrado por sí mismo.
La combinación de la invención comprende (a) un compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) trametinib inhibidor de MEK, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, el solvato de dimetilsulfóxido) del mismo.
Las combinaciones de la invención demostraron una mayor profundidad y durabilidad de la respuesta tumoral en comparación con cualquiera de las terapias de agente único en líneas celulares y modelos de xenoinjerto humano, Calu-6 (véanse los ejemplos), y por lo tanto pueden ser eficaces para el tratamiento de enfermedades proliferativas, particularmente un cáncer. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona composiciones y procedimientos que usan un inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar tumores sólidos, en particular tumores que albergan una o más alteraciones de la vía MAPK, por ejemplo, cánceres mutantes de BRAf , mutantes de KRAs y mutantes de NRAS.
Preferiblemente, estos agentes terapéuticos se administran a dosificaciones terapéuticamente eficaces que, cuando se combinan, proporcionan un efecto beneficioso. La presente invención se refiere en particular a una combinación de la invención útil para la administración separada, simultánea o secuencial a un sujeto que la necesite para tratar una enfermedad proliferativa. Como alternativa, la presente invención se refiere en particular a una combinación de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
La naturaleza de la enfermedad proliferativa es multifactorial. En determinadas circunstancias, pueden combinarse agentes terapéuticos con mecanismos de acción diferentes. Sin embargo, la mera consideración de cualquier combinación de agentes terapéuticos que tengan diferentes modos de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos.
En la presente invención, se espera que la administración de la combinación de la invención produzca un efecto más beneficioso, por ejemplo, un efecto antiproliferativo sinérgico o mejorado, por ejemplo, con respecto al retraso de la progresión o la inhibición de la enfermedad proliferativa o sus síntomas, y quizá también otros efectos beneficiosos, por ejemplo, menos efectos secundarios, por ejemplo, una mejor calidad de vida o, por ejemplo, una disminución de la morbilidad, en comparación con cualquiera de las monoterapias.
Los agentes terapéuticos de la combinación de la invención pueden administrarse por separado, simultánea o secuencialmente a un sujeto que los necesite. Preferiblemente, estos agentes terapéuticos se administran a dosis terapéuticamente eficaces que, cuando se combinan, proporcionan un efecto beneficioso. De este modo, en una realización de la presente invención, la combinación de la invención es para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, particularmente un cáncer.
En una realización, la enfermedad proliferativa es un cáncer. El término "cáncer" se usa en la presente memoria para referirse a un amplio espectro de tumores, incluidas todas las neoplasias malignas sólidas y hematológicas. El cáncer puede encontrarse en una fase temprana, intermedia o tardía. El cáncer puede ser localmente avanzado o metastásico.
El cáncer que se va a tratar con la terapia combinada descrita en la presente memoria puede haber progresado tras el tratamiento estándar o para el cual no existe una terapia estándar eficaz.
Es posible que el cáncer que se va a tratar mediante las combinaciones descritas en la presente memoria ya no responda al tratamiento con inhibidores de BRAF tales como vemurafenib, dabrafenib y/o inhibidores de MEK tales como cobimetinib y trametinib. Por ejemplo, el cáncer puede ser un melanoma, por ejemplo, un melanoma mutante para BRAFV600 (incluido el mutante para BRAFV600E) que sea refractario al tratamiento con una combinación de dabrafenib y trametinib o que sea refractario al tratamiento con una combinación de cobimetinb y vemurafenib. El NSCLC, por ejemplo el NSCLC mutante para BRAFV600 (incluido el mutante para BRAFV600E), que se tratará con las combinaciones descritas en la presente memoria puede ser refractario al tratamiento con una combinación de inhibidores de BRAF, tales como dabrafenib, e inhibidores de MEK, como trametinib.
En una realización, el cáncer es melanoma.
En una realización, la enfermedad proliferativa es melanoma.
La combinación de la invención es particularmente útil para el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como un cáncer que alberga una o más alteraciones de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), tal como tumores con mutación de KRAS y tumores con mutación de NRAS, y en particular, tumores que expresan al menos una mutación de ganancia de función de Ras, como se describe en la presente memoria, y/o al menos una mutación de ganancia de función de Raf, como se describe en la presente memoria.
Se incluyen los cánceres o tumores que tienen mutaciones BRAF, incluyendo V600D. V600E, V600K y otras La mayoría de las mutaciones BRAF se agrupan en dos regiones: el bucle P rico en glicina del lóbulo N y el segmento de activación y las regiones flanqueantes. La mutación V600E se ha detectado en una variedad de cáncer y se debe a una sustitución de timina por adenina en el nucleótido 1799. Esto provoca la sustitución de la valina (V) por el glutamato (E) en el codón 600 (ahora denominado V600E). El melanoma mutante BRAF incluye el melanoma mutante BRa Fv 600E y el melanoma mutante BRAFV600D.
Se incluyen los cánceres o tumores con mutación de KRAS. El término tumor o cáncer "KRAS mutante" incluye cualquier tumor que presente una proteína KRAS mutada, en particular una mutación KRAS de ganancia de
función; especialmente cualquier KRAS mutante G12X, G13X, Q61X o A146X, donde X es cualquier aminoácido distinto del que se encuentra de forma natural en esa posición. Por ejemplo, una mutación G12V significa que se sustituye una Glicina por Valina en el codón 12. Algunos ejemplos de mutaciones de KRAS en tumores son Q61H, Q61K, G12V, G12C, G12D, G12R, G12S, G13D y A146T. De este modo, el NSCLC con mutación KRAS incluye tumores que tienen al menos una mutación KRAs correspondiente a G12X, G13X, Q61X o A146X, en particular al menos una mutación KRAS seleccionada entre Q61K, G12V, G12C y A146T NSCLC. El cáncer puede encontrarse en una fase temprana, intermedia o tardía.
Se incluyen los cánceres o tumores mutantes NRAS. El término tumor o cáncer "NRAS-mutante" incluye cualquier tumor que presente una proteína NRAS mutada, en particular una mutación NRAS de ganancia de función; especialmente cualquier tumor NRAS-mutante G13R, Q61K, Q61L, Q61R. De este modo, el melanoma NRAS-mutante incluye el melanoma que tiene al menos una mutación NRAS correspondiente a Q61K, Q61L o Q61R. El cáncer puede ser un melanoma con mutación NRAS QG13R. El cáncer puede encontrarse en una fase temprana, intermedia o tardía. El cáncer puede ser localmente avanzado o metastásico.
En una realización de la invención, el cáncer se caracteriza por una o más mutaciones en B-Raf.
En otra realización, el cáncer es resistente o refractario al tratamiento estándar.
En otra realización, el cáncer es resistente o refractario al tratamiento con un inhibidor de B-Raf, por ejemplo dabrafenib.
En otra realización, el cáncer es resistente o refractario al tratamiento con un inhibidor de MEK, por ejemplo trametinib.
En otra realización, el cáncer es resistente o refractario al tratamiento con un inhibidor de B-Raf, por ejemplo dabrafenib, y un inhibidor de MEK, por ejemplo trametinib.
En una realización, el cáncer se caracteriza por al menos una mutación seleccionada del grupo que comprende las proteínas BRAF y KRAS.
En una realización, el cáncer se caracteriza por una mutación seleccionada del grupo que consiste en una mutación BRAF, NRAS, KRAS y combinaciones de las mismas.
La combinación de la invención puede ser especialmente útil en el tratamiento del melanoma con mutación NRAS. En una realización preferida, la enfermedad proliferativa o el cáncer que se va a tratar es un melanoma con mutación NRAS.
También se divulga un procedimiento para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Raf seleccionado de entre los cuales es el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la combinación o composición, o ambas, proporcionadas en la presente memoria muestran un efecto sinérgico.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, en la presente memoria se divulga un procedimiento para mejorar la eficacia de un compuesto anticanceroso usándolo en combinación con otro compuesto anticanceroso, en particular un procedimiento que usa un inhibidor de Raf seleccionado del grupo que consiste en (i) compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) compuesto de fórmula (II), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para proporcionar una eficacia potenciada que no puede alcanzarse con seguridad administrando dosis similares del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o del compuesto (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o del inhibidor de MEK como agente único (monoterapia).
Una ventaja adicional puede ser que se pueden utilizar dosis más bajas de los agentes terapéuticos de la combinación de la invención, por ejemplo, de manera que las dosificaciones no sólo pueden ser a menudo más pequeñas, sino que también se pueden aplicar con menos frecuencia, o se pueden utilizar para disminuir la incidencia de los efectos secundarios observados con uno de los socios de la combinación por sí solo. Todo ello de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes que se va a tratar.
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o t trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a una dosis terapéutica o inferior a la terapéutica en relación con un nivel de dosis de agente único. En ciertas realizaciones, la concentración o dosificación de un agente terapéutico
que se requiere para lograr la inhibición, por ejemplo, la inhibición del crecimiento o la reducción del tumor es menor cuando el otro agente terapéutico se usa o administra en combinación con el primer agente terapéutico que cuando cada agente terapéutico se administra individualmente. En ciertas realizaciones, en una terapia combinada, la concentración o dosificación de un agente terapéutico que se requiere para lograr la inhibición, por ejemplo, la inhibición del crecimiento, es menor que la dosis terapéutica como monoterapia, por ejemplo, 10 20 %, 20-30 %, 30-40 %, 40-50 %, 50-60 %, 60-70 %, 70-80 % u 80-90 % menor.
Al determinar una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis absolutos de cada componente para el efecto pueden medirse definitivamente mediante la administración de los componentes en diferentes intervalos de relación p/p y dosis a pacientes que necesitan tratamiento. En el caso de los seres humanos, la complejidad y el coste de llevar a cabo estudios clínicos en pacientes pueden hacer poco práctico el uso de esta forma de prueba como modelo primario para la sinergia. Sin embargo, la observación de sinergia en determinados experimentos (véanse, por ejemplo, el ejemplo 2 y el ejemplo 6) puede ser predictiva del efecto en otras especies, y los modelos animales existentes pueden usarse para cuantificar mejor un efecto sinérgico. La observación de sinergia en una especie puede ser predictiva del efecto en otras especies y usando modelos animales, como se describe en la presente memoria, se puede medir un efecto sinérgico y los resultados de tales estudios también se pueden utilizar para predecir intervalos de relación de dosis eficaz y las dosis absolutas y concentraciones plasmáticas requeridas en otras especies mediante la aplicación de procedimientos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD). Las correlaciones establecidas entre los modelos tumorales y los efectos observados en el hombre sugieren que la sinergia en animales puede demostrarse, por ejemplo, mediante modelos de xenoinjerto o en líneas celulares apropiadas.
Puede demostrarse mediante modelos de ensayo establecidos que una combinación de la invención produce los efectos beneficiosos descritos en la presente memoria. El experto en la técnica está plenamente capacitado para seleccionar un modelo de ensayo pertinente para demostrar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de la combinación de la invención puede, por ejemplo, demostrarse en un estudio clínico o en un procedimiento de ensayo in vivo o in vitro como se describe esencialmente en la presente memoria.
La administración de la combinación incluye la administración de la combinación en una única formulación o forma de dosificación unitaria, la administración de los agentes individuales de la combinación simultáneamente pero por separado, o la administración de los agentes individuales de la combinación secuencialmente por cualquier ruta apropiada Los socios de combinación individuales de la combinación de la invención pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia, o secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente en formas de combinación divididas o únicas, por ejemplo, simultáneamente o en cantidades terapéuticamente eficaces conjuntamente, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, en dosis diarias o intermitentes (es decir, no diarias) correspondientes a las cantidades descritas en la presente memoria.
El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en los procedimientos, tratamientos, combinaciones y composiciones divulgados en la presente memoria son potentes inhibidores de BRAF y CRAF.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral. En una realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de aproximadamente 50-1200 mgfpor ejemplo, al día). El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a una dosis unitaria de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg o aproximadamente 1200 mg. La dosificación unitaria del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse una vez al día, o dos veces al día, o tres veces al día, o cuatro veces al día, determinándose la dosificación real y el momento de la administración en función de criterios como la edad, el peso y el sexo del paciente; la extensión y gravedad del cáncer que se va a tratar; y el criterio del médico tratante. Preferentemente, la dosificación unitaria del compuesto de fórmula (I) se administra una vez al día. En otra realización preferida, la dosificación unitaria del compuesto de fórmula (I) se administra dos veces al día.
El inhibidor de MEK como parte de la combinación según la presente invención se administrará a un sujeto que lo necesite en una cantidad terapéuticamente eficaz.
En una realización preferida, el inhibidor de MEK trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, administrado como parte de la combinación según la presente invención en un sujeto que lo necesite será una cantidad seleccionada desde aproximadamente 0,125 mg a aproximadamente 10 mg por día; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará desde aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 9 mg al día; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará desde aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 8 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg al día;
de forma adecuada, la cantidad se seleccionará desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 mg al día; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg al día; de forma adecuada, la cantidad será desde aproximadamente 1 mg o 2 mg al día. En una realización preferida, trametinib, trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a dosis diarias de 0,5 mg, 1 mg o 2 mg al día.
Cuando en la presente memoria se mencionan dosis o dosificaciones, la cantidad a la que se hace referencia se refiere a la cantidad del agente terapéutico. Por ejemplo, cuando se administra una dosificación de 2 mg de trametinib, y el trametinib se administra en un comprimido que contiene trametinib dimetilsulfóxido, el comprimido contendrá trametinib dimetilsulfóxido equivalente a 2 mg de trametinib.
En algunas realizaciones, el trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral. En una realización, el trametinib se prepara para su administración por vía oral, y puede usarse en forma solvatada en dimetilsulfóxido. En algunas realizaciones, el compuesto se prepara en forma de comprimido para administración oral. Los comprimidos pueden fabricarse en distintas dosificaciones para una administración flexible.
Las dosificaciones unitarias de trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse una vez al día, o dos veces al día, o tres veces al día, o cuatro veces al día. La dosis diaria total de trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el solvato de dimetilsulfóxido, puede administrarse una o dos veces al día.
Por ejemplo, como parte de la terapia combinada, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 800 mg y trametinib, por ejemplo en forma de solvato de dimetilsulfóxido, puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 1,0 o 2,0 mg. La dosis diaria del compuesto de fórmula (1) puede administrarse una o dos veces al día. Por consiguiente, una dosis de aproximadamente 200 mg de compuesto de fórmula (I) puede administrarse dos veces al día y (dosis diaria total de aproximadamente 400 mg) y una dosis de aproximadamente 1,0 mg o aproximadamente 2,0 mg de trametinib puede administrarse una vez al día. Alternativamente, puede administrarse una dosis de aproximadamente 200 mg de compuesto de fórmula (I) dos veces al día y (dosis diaria total de aproximadamente 400 mg) y una dosis de aproximadamente 1,0 mg o aproximadamente 2,0 mg de trametinib dos veces al día.
El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de MEK, preferentemente trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden usarse juntos según los procedimientos divulgados en la presente memoria. Los dos compuestos pueden administrarse juntos o por separado, dependiendo de la cantidad de dosificación prevista y de la frecuencia de administración, ya que se contempla que los tratamientos de la invención puedan continuarse durante 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o más de 4 semanas según considere apropiado el médico tratante, y además según se guíe usando los procedimientos descritos en la presente memoria para determinar una dosificación y una frecuencia de administración apropiadas. La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto usado y de la afección concreta que se va a tratar. En general, se prefiere el uso de la dosificación mínima suficiente para proporcionar una terapia eficaz, que puede determinarse en función de criterios como la edad, el peso y el sexo del paciente; la extensión y gravedad del cáncer que se va a tratar; y el criterio del médico tratante. Generalmente, la eficacia terapéutica de los pacientes puede controlarse mediante ensayos apropiados para la afección que se trata, que resultarán familiares para los expertos en la técnica.
Las proporciones óptimas, las dosificaciones individuales y combinadas, y las concentraciones de los socios de la combinación de la invención,(es decir, compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que produzcan eficacia sin toxicidad se basan en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos en los sitios diana y en una variedad de factores, incluidos, entre otros, el grado de avance de la enfermedad; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del individuo; el momento y la ruta de administración; y otros medicamentos que esté tomando el individuo. Las dosificaciones óptimas pueden establecerse mediante pruebas rutinarias y procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica.
Los agentes terapéuticos de la combinación de la invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor de la combinación y el cáncer que se va a tratar. También se apreciará que cada uno de los agentes terapéuticos puede administrarse por la misma ruta o por rutas diferentes y que los agentes terapéuticos, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden componerse juntos en una composición farmacéutica.
El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden usarse juntos como se divulga en la presente memoria. Los dos agentes terapéuticos de la combinación de la invención pueden administrarse juntos (simultáneamente), secuencialmente o por separado.
Adicionalmente, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto se puede administrar por vía tópica y otro compuesto se puede administrar por vía oral. De forma adecuada, ambos agentes terapéuticos se administran por vía oral.
De este modo, en una realización, una o más dosis del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado con una o más dosis de un inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se administran múltiples dosis del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, simultáneamente, secuencialmente o por separado con múltiples dosis de un inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se administran múltiples dosis del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, simultáneamente, secuencialmente o por separado con una dosis de un inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, una dosis del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente, secuencialmente o por separado con múltiples dosis de trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, una dosis del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente, secuencialmente o por separado con una dosis de trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En todas las realizaciones anteriores, puede administrarse primero el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o puede administrarse primero trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Si bien es posible que, para su uso en terapia, el inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pueda administrarse como sustancia química en bruto, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, en una realización, en la presente memoria, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de Raf que es el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. El o los portadores, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Tales elementos de las composiciones farmacéuticas usadas pueden presentarse en combinaciones farmacéuticas separadas o formularse juntos en una composición farmacéutica. Las combinaciones divulgadas en la presente memoria pueden administrarse juntas en una única composición o administrarse por separado en dos o más composiciones diferentes, por ejemplo, composiciones o formas de dosificación como las descritas y los componentes pueden administrarse como la misma formulación, o como formulaciones separadas, solas, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables por cualquier ruta apropiada
La forma de unidad de dosificación, como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo (por ejemplo, compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
La dosificación eficaz de cada uno de los socios de la combinación puede requerir una administración más frecuente de uno de los agentes terapéuticos en comparación con el otro agente terapéutico de la combinación. Por lo tanto, para permitir una dosificación adecuada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas farmacéuticas que contengan la combinación de compuestos, y una o más formas de dosificación que contengan uno de los agentes terapéuticos de la combinación de la invención, pero no el otro agente terapéutico de la combinación de la invención.
Cuando los socios de combinación, que se emplean en la combinación de la invención, se aplican en la forma comercializada como fármaco único, su dosificación y modo de administración pueden estar de acuerdo con la información proporcionada en el prospecto del respectivo fármaco comercializado, si no se menciona lo contrario. Por lo tanto, para permitir una dosificación adecuada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas de dosificación que contengan la combinación de agentes, y una o más formas farmacéuticas que contengan uno de los agentes terapéuticos de la combinación, pero no el otro agente terapéutico de la combinación.
También está dentro del alcance de la invención un kit de combinación que comprende, como agentes terapéuticos, la combinación de la invención para administración simultánea, separada o secuencial como se describe en la presente memoria, junto con uno o más elementos: instrucciones de uso; otros reactivos para uso con la combinación de la invención; dispositivos u otros materiales para preparar el compuesto para administración, tal como un recipiente de mezcla; portadores farmacéuticamente aceptables; y dispositivos u otros materiales para administración a un sujeto, tal como una jeringa.
Por el término "kit de combinación" o "kit de partes", como se usa en la presente memoria, se entiende la composición o composiciones farmacéuticas que se usan según la invención. Cuando ambos compuestos se administran simultáneamente, el kit de combinación puede contener el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de MEK, de manera adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una única composición farmacéutica, tal como un comprimido, o en composiciones farmacéuticas separadas. Cuando el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o el compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, no se administran simultáneamente, el kit de combinación contendrá el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de MEK, de forma adecuada trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en composiciones farmacéuticas separadas, ya sea en un único envase o en composiciones farmacéuticas separadas en envases separados.
También se divulga en la presente memoria el kit de partes que comprende los siguientes componentes: (a) un compuesto inhibidor de Raf de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con excipientes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, y (b) trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en el que los componentes se proporcionan en una forma que es apropiada para la administración secuencial, separada y/o simultánea. El kit combinado también puede ir provisto de instrucciones, tales como las instrucciones de dosificación y administración. Tales instrucciones de dosificación y administración pueden ser del tipo de las que se facilitan a un médico, por ejemplo mediante la etiqueta de un medicamento, o pueden ser del tipo de las que facilita un médico, tales como las instrucciones a un paciente. Los efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica de la presente invención también pueden determinarse mediante otros modelos de ensayo conocidos como tales por el experto en la técnica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a la comprensión de la invención, pero no pretenden, ni deben interpretarse, para limitar su alcance de ninguna manera.
Ejemplo 1: N-(3-(2-(2-h¡drox¡etox¡)-6-morfol¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-(tr¡fluorometil)¡son¡cot¡nam¡da
El compuesto de fórmula (I) es un compuesto biarílico sustituido con morfolina de la siguiente estructura
El compuesto de fórmula (I) es el ejemplo 1156 de la solicitud PCT publicada WO2014/151616.
Ejemplo 1A:
El compuesto de fórmula (I) es un inhibidor de tipo II tanto de b-Raf como de c-Raf.
Tabla 1. Concentración inhibitoria media máxima (IC-50) del compuesto de fórmula (I) sobre b-Raf y c-Raf
Ejemplo 1B
El compuesto de fórmula (I) exhibe actividad en numerosas líneas celulares de cáncer humano que expresan mutaciones en la vía MAPK como se muestra en la siguiente Tabla. La actividad es especialmente intensa en líneas celulares que albergan al menos una mutación en BRAF o RAS.
Tabla 2. Efecto del compuesto de fórmula (I) sobre la proliferación en un panel de líneas celulares de cáncer humano.
Ejemplo 1C
Para investigar la actividad del compuesto de fórmula (I) en células de melanoma mutantes B-Raf V600 refractarias a inhibidores B-Raf y/o MEK, se evaluó la actividad antiproliferativa del compuesto de fórmula (I) en los modelos mecanísticos derivados de la línea celular de melanoma B-Raf V600 A375 que expresa mutaciones de MEK1/2, NRAS o una variante de empalme de BRAF. Se ha demostrado tanto en estudios preclínicos como en muestras clínicas que estas mutaciones confieren resistencia a los inhibidores de B-Raf y/o MEK. A continuación se resumen los efectos inhibidores del crecimiento del compuesto de fórmula (I) en la línea celular parental A375 y sus derivados que expresan los diversos alelos mutantes, en comparación con la eficacia del
inhibidor de B-Raf vemurafenib y el inhibidor de MEK selumetinib. Las mutaciones confirieron resistencia tanto a los inhibidores de B-Raf como a los de MEK, dando lugar a incrementos superiores a 50 veces en los valores de IC50. Por el contrario, los modelos resistentes seguían siendo sensibles al compuesto de fórmula (I), con sólo un aumento de 2-3 veces en la IC50. Estos datos respaldan el uso del compuesto de fórmula (I) en pacientes con melanoma B-Raf V600 que se han vuelto refractarios a los inhibidores de B-Raf y/o MEK.
Tabla 3. Efecto antiproliferativo del compuesto de fórmula (I) en modelos mecanísticos A375 resistentes a inhibidores de BRAF y MEK
Ejemplo 1D
El compuesto de fórmula (I) se formuló para dosificación oral en comprimidos que contenían aproximadamente 50 mg de compuesto de fórmula (I) según principios bien conocidos en la técnica. Se administró una vez al día a sujetos en ayunas un número de comprimidos suficiente para proporcionar la dosificación deseada. Los sujetos fueron tratados a dosis de 100 mg una vez al día, o 200 mg una vez al día. Se recogieron muestras de sangre seriadas para evaluaciones farmacocinéticas (PK) hasta 48 horas después de la primera dosis del compuesto de fórmula (I) (Ciclo 1 Día 1), y hasta 24 horas después de dosis múltiples (Ciclo 1 Día 15). Los datos preliminares disponibles son los siguientes. Se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 447 ng/ml y 889 ng/ml en las 4 horas siguientes a la administración de una dosis única de 100 mg y una dosis única de 200 mg, respectivamente. La exposición plasmática media en el intervalo de dosis de 24 horas (AUCtau) el día 1 de la dosificación fue de 5679 h.ng/ml y 10019 h.ng/ml tras las dosis de 100 mg y 200 mg del compuesto de fórmula (I), respectivamente. Se calcula que la semivida es de unas 23-24 horas en los pacientes. La dosificación una vez al día de 100 mg dio lugar a una ligera acumulación del compuesto de fórmula (I) en plasma, con una proporción de acumulación de 1,8. En base a estos datos, se estableció una pauta posológica de una vez al día. Ejemplo 2: Actividad antitumoral del compuesto de fórmula (I) en modelos de NSCLC con mutación de KRAS En ensayos basados en células, el compuesto de fórmula (I) ha demostrado actividad antiproliferativa en líneas celulares que contienen una variedad de mutaciones que activan la señalización MAPK. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) inhibió la proliferación de la línea celular de cáncer de pulmón no microcítico Calu-6 (KrAs Q61K) y la línea celular colorrectal HCT116 (KRAS G13D) con valores IC50 que oscilaban entre 0,2 y 1,2 |j M.
La actividad del compuesto de fórmula (I) se probó in vivo en varios modelos de xenoinjerto. Como se muestra en las figuras 1-4, el compuesto de fórmula (I) mostró actividad como agente único en modelos de cáncer de pulmón mutante KRAS.
Modelo Calu6 (NSCLC mutante en KRAS(Q61K)):
Ratones desnudos hembra portadores de tumores Calu6, n=8 por grupo, fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de tratamiento cuando el volumen tumoral medio fue de 324 mm3. El tratamiento con el compuesto de fórmula (I) se inició el día 15 tras el implante del xenoinjerto. Se administró a los animales una dosis oral de vehículo, compuesto de fórmula (I) a razón de 15 mg/kg dos veces al día (bid), 30 mg/kg una vez al día (qd), 50 mg/kg bid, 100 mg/kg bid, 200 mg/kg qd o 300 mg/kg en días alternos (q2d) durante 13 días consecutivos a un volumen de dosificación de 10ml/kg de peso corporal del animal durante el curso del tratamiento. Los volúmenes tumorales se recogieron en el momento de la aleatorización y, a partir de entonces, dos veces por semana durante la duración del estudio usando calibradores digitales (Figura 1). Se observó una ligera pérdida de peso corporal en los grupos de tratamiento de 200 mg/kg qd (4% de pérdida de peso corporal) y 300 mg/kg q2d (9% de pérdida de peso corporal).
Modelo H358 (NSCLC mutante en KRAS(G12C)):
Ratones SCID beige hembra portadores de tumores NCI-H358, n=8 por grupo, fueron distribuidos aleatoriamente en 3 grupos 14 días después de la inoculación de células tumorales con un intervalo de volumen tumoral medio de 261mm3.
Se administró a los animales una dosis oral de vehículo, compuesto de fórmula (I) a 30 mg/kg o a 200 mg/kg diariamente durante 14 días consecutivos a un volumen de dosificación de 10ml/kg de peso corporal animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 3 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales durante el tratamiento (Figura 2). Se observó una ligera pérdida de peso corporal en los grupos de tratamiento de 30 mg/kg (4 % de pérdida de peso corporal) y 200 mg/kg (6 % de pérdida de peso corporal).
PTX modelo HLUX1156- NSCLC mutante KRAS(G12C):
Los ratones hembra desnudos portadores del xenoinjerto primario de cáncer de pulmón derivado de paciente HLUX1156, n=6 por grupo, se distribuyeron aleatoriamente en 2 grupos con un volumen tumoral promedio de 262 mm3. El tratamiento se inició el día 38 tras el implante del xenoinjerto. A los animales se les administró una dosis oral del vehículo o del compuesto de fórmula (I) a 100 mg/kg diarios durante 14 días consecutivos a un volumen de dosificación de 10ml/kg de peso corporal del animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales durante el tratamiento (Figura 3). El tratamiento fue bien tolerado por la ausencia de pérdida significativa de peso corporal.
Modelo H727 - NSCLC mutante KRAS(G12V):
Ratones hembra desnudos Foxn1 portadores del tumor NCI-H727, n=8 por grupo, fueron distribuidos aleatoriamente en 2 grupos con un volumen tumoral medio de 275 mm3. El tratamiento se inició el día 21 tras el implante del xenoinjerto. A los animales se les administró una dosis oral del vehículo o del compuesto de fórmula (I) a 100 mg/kg diarios durante 14 días consecutivos a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal del animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 3 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales durante el tratamiento (Figura 4). Se observó una ligera pérdida de peso corporal en los grupos de tratamiento de 100 mg/kg (4,5% de pérdida de peso corporal).
La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% regresión). In vivo, el tratamiento con el compuesto de fórmula (I) produjo una regresión tumoral en varios modelos humanos mutantes de KRAS, incluidos los xenoinjertos Calu-6 (KRAS Q61K) y NCI-H358 (KRAS G12C) derivados de NSCLC. En todos los casos, los efectos antitumorales fueron dependientes de la dosis. El modelo Calu-6 fue sensible al compuesto de fórmula (I), observándose regresión tumoral a dosis de 50 mg/kg y 100 mg/kg dos veces al día (BID) y 100 y 200 mg/kg una vez al día (QD) y 300 mg/kg una vez cada dos días (Q2D) en ratones. También se logró la regresión en un segundo modelo humano de NSCLC, el NCI-H358, con la dosis de 200 mg/kg de QD. Adicionalmente, los datos de un estudio de eficacia de fraccionamiento de dosis en xenoinjertos de Calu-6 demostraron que a través de diferentes niveles de dosificación, el compuesto de fórmula (I) dosificado QD y fraccionado dos veces al día (BID) mostró niveles similares de actividad antitumoral. Estos resultados apoyan la exploración del régimen de dosis QD o BID en la clínica.
Colectivamente, la supresión in vitro e in vivo de la vía MAPK y la actividad antiproliferativa observadas para el compuesto de fórmula (I) a dosis bien toleradas sugieren que el compuesto de fórmula (I) puede tener actividad
antitumoral en pacientes con tumores que albergan lesiones activadoras de la vía MAPK y, en particular, puede por tanto ser útil como agente único o en combinación con un segundo agente, tal como un inhibidor que afecte a una etapa diferente de la vía MAPK, para el tratamiento de pacientes con NSCLC que alberguen mutaciones de KRAS. El compuesto de fórmula (I) ha demostrado tener actividad como agente único contra diversos otros cánceres que expresan mutaciones de ganancia de función en la vía MAPK, por ejemplo, en RAS o RAF, incluyendo cáncer de ovario, cáncer de páncreas y melanoma.
Ejemplo 2: Efectos sinérgicos de una combinación de compuesto de fórmula (I) y trametinib sobre el crecimiento celular
Los efectos de combinar el compuesto de fórmula (I) y el inhibidor MEK1/2 trametinib sobre la proliferación y señalización en melanoma mutante NRAS, NSCLC mutante KRAS, PDAC mutante KRAS y CRC mutante KRa S se probaron como sigue.
El kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (CTG) (Promega, Madison, WI, EE.UU.) mide la cantidad de ATP presente en un pocillo tras la lisis de las células. El ATP liberado en la lisis se mide en una reacción enzimática que incluye la luciferasa y su sustrato, la luciferina. La cantidad de luz emitida es proporcional a la cantidad de ATP, que a su vez es proporcional al número de células vivas en el pocillo. Este ensayo se usa para determinar la proporción de células viables tras el tratamiento farmacológico.
Las líneas celulares de melanoma mutante NRAS y las líneas celulares de NSCLC mutante KRAS se mantuvieron en medios apropiados.
Para las líneas de melanoma mutante NRAS, las combinaciones se evaluaron en una matriz de cuadrícula completa usando concentraciones del compuesto de fórmula (I) que oscilaban entre 0,002 y 10 |j M y concentraciones de trametinib que oscilaban entre 1,52E-4 y 1j M. Para las líneas de NSCLC mutantes para KRAS, las combinaciones se evaluaron en una cuadrícula completa o en una matriz con formato de tablero de ajedrez usando concentraciones del compuesto de fórmula (I) que oscilaban entre 0,014 y 10j M y concentraciones de trametinib que oscilaban entre 0,004 y 2,7j M. Se determinó si la combinación era sinérgica o no en una línea celular concreta usando la puntuación de sinergia (SS) y el índice de combinación (CI) con tamaños de efecto del 50 por ciento de inhibición (CI50) (Lehar et al., 2009). En la siguiente tabla se muestra un resumen de estos valores para cada línea celular.
Tabla: Resumen del compuesto de fórmula (I) x trametinib Puntuaciones de sinergia y valores de CUn
Los estudios se repitieron usando modelos PDAC y CRC con mutación KRAS y se obtuvieron los siguientes resultados.
Tabla: Resumen de las puntuaciones de sinergia del compuesto de fórmula I x trametinib y los valores de CI50 en KRASmut PDAC y CRC
En la siguiente tabla se proporciona una pauta general para la interpretación de las puntuaciones/valores.
Como se demuestra en las tablas anteriores, el compuesto de fórmula (I) y trametinib tienen efectos sinérgicos sobre el crecimiento celular en líneas celulares mutantes KRAS y NRAS. La combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib fue de moderada a fuertemente sinérgica en todas las líneas celulares probadas excepto en una. En la única línea celular de NSCLC, NCI-H2030, en la que no se observó sinergia/aditividad, la falta de respuesta de agente único al compuesto de fórmula (I) o al trametinib se debe muy probablemente al hecho de que este modelo no es dependiente de MAPK.
La combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib fue de moderada a fuertemente sinérgica en todas las células de melanoma mutante NRAS. Líneas de PDAC mutantes de KRAS, líneas de CCR mutantes de KRAS
probadas. La combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib fue de moderada a fuertemente sinérgica en 14 de las 15 líneas celulares de NSCLC mutantes de KRAS probadas.
En el ejemplo de NCI-H2122, que mostró la sinergia más fuerte de las líneas de NSCLC mutantes de KRAS probadas, la cuadrícula de exceso de Loewe muestra una diferencia de >40 % entre el modelo de aditividad de dosis de Loewe y los valores observados a dosis bajas del compuesto de fórmula (I) y trametinib (0,041 a 0,37 |j M de compuesto de fórmula (I) y 0,11j M de trametinib). De hecho, el compuesto de fórmula (I) como agente único tiene poca o ninguna actividad a estas dosis bajas, con valores máximos de inhibición <30 % por debajo de la dosis de 1j M, pero la combinación con trametinib a las mismas dosis de compuesto de fórmula (I) tiene una sinergia significativa (con un exceso de Loewe > 40%).
En SK-MEL-2, que tuvo la sinergia más fuerte de todas las líneas celulares de melanoma NRAS probadas, hay sinergia significativa a dosis bajas tanto de trametinib como del compuesto de fórmula (I)) (0,002 a 0,371 j M de compuesto de fórmula (I) y 0,000152 a 0,001 j M de Trametinib). A las dos dosis más bajas de trametinib (0,000152 - 0,000457 j M de Trametinib), existe una fuerte sinergia con el compuesto de fórmula (I) a dosis que oscilan entre 0,014 y 0,124 j M, lo que conduce a efectos antiproliferativos a concentraciones en las que se observa poca o ninguna actividad como agente único.
El compuesto de fórmula (I) y el trametinib inhiben biomarcadores farmacodinámicos en líneas celulares mutantes KRAS y NRAS
Para sondear el mecanismo subyacente a los efectos antiproliferativos sinérgicos de la combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib, se investigaron los efectos de esta combinación sobre la señalización de MAPK mediante análisis de Western blot. Las células se trataron con un agente único y dosis combinadas del compuesto de fórmula (I) (300nM) y trametinib (3nM) durante 4 o 24 horas. Como comparación adicional con las dosis combinadas, las células también se trataron con dosis de agente único 10 veces superiores de 3000nM y 30nM para el compuesto de fórmula (I) y trametinib, respectivamente.
En las líneas celulares de melanoma mutante NRAS (IPC-298 y MM415) y NSCLC mutante KRAS (NCI-H23 y NCI-H358) examinadas, el tratamiento de las células con la combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib fue superior a cualquiera de los agentes solos en la supresión de la vía, según lo juzgado por la supresión más fuerte de los niveles de μMEK1/2 y pERK1/2 en la combinación en comparación con cualquiera de los tratamientos con un agente único. Además, la supresión generada por la combinación de dosis baja fue superior a la que podría lograrse a niveles 10 veces más altos del compuesto de fórmula (I), y similar, aunque ligeramente menos robusta que la observada para los niveles más altos de trametinib. De este modo, el tratamiento combinado del compuesto de fórmula (I) y trametinib dio lugar a una supresión altamente sinérgica de la señalización MAPK.
Ejemplo 3: Actividad antitumoral in vivo de la combinación del compuesto de fórmula (I) con trametinib.
Como se describe a continuación, se descubrió que el tratamiento combinado con el compuesto de fórmula (I) y trametinib conducía a una mayor profundidad y durabilidad de la respuesta tumoral en comparación con cualquiera de los agentes únicos en modelos de xenoinjerto de NSCLC mutante KRAS, CRC, PDAC y melanoma mutante NRAS humanos. Por lo tanto, la actividad combinada del compuesto de fórmula (I) y trametinib probablemente logrará respuestas mayores y más duraderas en pacientes cuyos cánceres albergan una vía MAPK activada.
Actividad antitumoral de una combinación del compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de MEK en modelos de cáncer NSCLC con mutación de KRAS
Actividad antitumoral de una combinación del compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de MEK en modelos de NSCLC con mutación de KRAS Se establecieron tumores de NSCLC Calu-6 en ratones hembra desnudos. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 250 mm3, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de tratamiento según el volumen tumoral (n= 7). El tratamiento se inició el día 10 tras el implante del xenoinjerto. La actividad antitumoral se determinó el día 27 después de la implantación de las células tumorales; 17 días después del inicio del tratamiento.
Los agentes de prueba se administraron por vía oral una vez al día (qd) o una vez cada dos días (q2d) a los niveles de dosis indicados en las figuras 5 y 6 a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal animal durante el curso del tratamiento. El agente único se administró durante 28 días, y la combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib se administró durante 56 días. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales a lo largo del tratamiento. La actividad antitumoral, el cambio medio en el volumen tumoral, el cambio porcentual medio en el peso corporal y la supervivencia 17 días después del inicio del tratamiento (27 días después del implante) se informan en la Tabla a continuación.
Tabla: Eficacia antitumoral y tolerabilidad del compuesto de fórmula (I) y trametinib en el modelo de xenoinjerto tumoral subcutáneo de NSCLC humano Calu-6 en ratones en el día 27 después de la implantación
El compuesto de fórmula (I) dosificado a 30 mg/kg qd logró 26 % de T/C, mientras que trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd o 0,3 mg/kg q2d logró 36 % de T/C y 53 % de T/C, respectivamente, 17 días después de la dosificación. Combinando el compuesto de fórmula (I) dosificado a 30 mg/kg qd con trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd o 0,3 mg/kg q2d se consiguieron 41 % y 13 regresiones, respectivamente, 17 días después de la dosificación (Figura 5).
Para evaluar cuantitativamente el tiempo hasta la progresión tumoral entre los grupos, se anotó el día en que los tumores superaron un corte arbitrario de 700 mm3 de volumen. De nuevo, la combinación del compuesto de fórmula (I) con cualquiera de las dosis de trametinib logró una actividad antitumoral mayor y estadísticamente significativa en comparación con los agentes únicos. Mientras que los tumores de los ratones tratados con el compuesto de fórmula (I) y trametinib como agentes únicos progresaron durante el tratamiento, la combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib mantuvieron la regresión tumoral durante más tiempo que la monoterapia, con una actividad antitumoral significativa 28 días después de la dosis (38 días después de la implantación del tumor) en comparación con los agentes únicos.
Todos los grupos de tratamiento también fueron bien tolerados con una pérdida mínima de peso corporal durante la duración del estudio. Además de la mayor profundidad de la respuesta, la combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib también condujo a una mayor durabilidad de la respuesta (Tabla siguiente y Figura 6). Tabla: Eficacia antitumoral y tolerabilidad del compuesto de fórmula (I) y trametinib en el modelo de xenoinjerto tumoral subcutáneo de NSCLC humano Calu-6 en ratones en el día 38 después de la implantación
Actividad antitumoral de una combinación del compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de MEK en modelos de cáncer colorrectal con mutación de KRAS
Se establecieron tumores de cáncer colorrectal (CCR) HCT116 (KRAS G13D) en ratones hembra desnudos. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 230 mm3, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente según el volumen tumoral en grupos de tratamiento (n= 6). El tratamiento se inició el día 14 tras el implante del xenoinjerto. La actividad antitumoral se determinó el día 31 después de la implantación de las células tumorales (el último día de los ratones tratados con vehículo).
Los agentes de prueba se administraron por vía oral una vez al día (qd) o una vez cada dos días (q2d) a los niveles de dosis indicados en la figura 16 (A) a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales a lo largo del tratamiento. El compuesto de fórmula (I) dosificado a 100 mg/kg qd alcanzó un 30 % de T/C, mientras que trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd alcanzó un 44 % de T/C, 17 días después de la dosificación. La combinación del compuesto de fórmula (I) dosificado a 100 mg/kg qd con trametinib dosificado a 0,3 mg/kg q2d logró una regresión del 26 %, 17 días después de la dosificación (Figura 16). El día 24 después de la implantación del tumor, se sacrificó un ratón debido al aumento de la pérdida de peso corporal. El día 31, el último día de tratamiento con vehículo, los ratones tratados con el compuesto de fórmula (I) presentaron una pérdida combinada de peso corporal del 4 %; los ratones tratados con trametinib mostraron una pérdida de peso corporal del 3,5 %, y los ratones tratados con la combinación del compuesto de fórmula (I) y trametinib mostraron una pérdida de peso corporal del 9 %.
Actividad antitumoral de una combinación del compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de MEK en modelos de cáncer PDAC
Se establecieron tumores PDAC 2043 (KRASG12D) derivados de pacientes en ratones hembra desnudos. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 230 mm3, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente según el volumen tumoral en grupos de tratamiento (n= 6). El tratamiento se inició el día 52 tras el implante del xenoinjerto. La actividad antitumoral se determinó el día 73 después de la implantación de las células tumorales. Los agentes de prueba se administraron por vía oral una vez al día (qd) o una vez cada dos días (q2d) a los niveles de dosis indicados en la figura 17 A a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal del animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales a lo largo del tratamiento. El compuesto de fórmula (I) dosificado a 100 mg/kg qd alcanzó un 55 % de T/C, mientras que trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd alcanzó un 32 % de T/C, 21 días después de la dosificación. Combinando el compuesto de fórmula (I) dosificado a 100 mg/kg qd con trametinib dosificado a 0,3 mg/kg q2d se consiguió una regresión de 35, 21 días después de la dosificación (Figura 17). El día 66 después de la implantación del tumor, se sacrificó un ratón debido al aumento de la pérdida de peso corporal. En el día 73, el último día del tratamiento combinado, los ratones tratados con el compuesto de fórmula I presentaron una pérdida combinada de peso corporal del 0,6 %; los ratones tratados con tramentinib mostraron un aumento de peso corporal del 0,3 %, y los ratones tratados con la combinación del compuesto de fórmula I y trametinib mostraron una pérdida de peso corporal del 9,6 %.
Actividad antitumoral de una combinación del compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de MEK en modelos de melanoma
La actividad antitumoral de la combinación del compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de MEK en varios xenoinjertos de melanoma humano mutante NRAS se estudió como sigue.
(i) Modelos de melanoma SKMEL30
Se establecieron tumores de melanoma SKMEL30 (NRASQ61K) en ratones hembra desnudos. Los tratamientos se administraron a un volumen de dosis de 10 mL/kg. Los ratones fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de tratamiento (n=9) el día 12 después de la implantación del tumor, cuando el volumen tumoral medio era de 190 mm3. La actividad antitumoral se determinó el día 34 después de la implantación de las células tumorales; 22 días después del inicio del tratamiento
Los agentes de prueba se administraron oralmente una vez (qd) o dos veces al día (bid) a los niveles de dosis indicados en la figura 18 a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales a lo largo del tratamiento. En el día 34, el último día de estudio del grupo tratado con vehículo, el tratamiento con el compuesto de fórmula (I) produjo una regresión tumoral del 5%, mientras que 0,3 mg/kg/día de Trametinib resulto en 8 % de T/C. La combinación del compuesto de fórmula (I) con trametinib a 0,15 mg/kg qd condujo a un aumento adicional de la actividad antitumoral del 48 % de regresión tumoral en comparación con el grupo tratado con vehículo (Figura 18). Todos los grupos de tratamiento fueron bien tolerados, con una pérdida mínima de peso corporal durante la duración del estudio. Los grupos de agente único se dosificaron de forma continua durante todo el estudio; en el grupo de combinación de compuesto de fórmula I y trametinib, se proporcionó una breve pausa de dosificación de trametinib únicamente (del día 28 al día 31), después de la cual se reanudó la combinación completa hasta el final del estudio
(ii) Melanoma con mutación NRAS modelo 20667
Se establecieron tumores de melanoma "20667" (NRASQ61R) derivados de pacientes en ratones hembra desnudos. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 300 mm3, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente según el volumen tumoral en grupos de tratamiento (n= 7). El tratamiento se inició el día 17 tras el implante del xenoinjerto. La actividad antitumoral de los agentes únicos se determinó el día 34 después de la implantación del tumor, mientras que la actividad antitumoral de la combinación entre el compuesto de fórmula (I) y trametinib se determinó el día 48 después de la implantación de las células tumorales.
Los agentes de prueba se administraron por vía oral una vez al día (qd) o dos veces al día (bid) a los niveles de dosis indicados en la figura 19 a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal del animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales a lo largo del tratamiento. El compuesto de fórmula (I) dosificado a 100 mg/kg qd alcanzó un 87 % de T/C, mientras que trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd alcanzó un 82 % de T/C, 17 días después de la dosificación. La combinación del Compuesto de fórmula (I) dosificado a 50 mg/kg bid con trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd logró una regresión del 68%, 31 días después de la dosificación (Figura 19). Todos los grupos de tratamiento fueron bien tolerados, con una pérdida mínima de peso corporal durante la duración del estudio.
(iii) Melanoma con mutación NRAS modelo 21124
Se establecieron tumores de melanoma "21124" (NRASQ61H) derivados de pacientes en ratones hembra desnudos. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 300 mm3, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente según el volumen tumoral en grupos de tratamiento (n=5). El tratamiento se inició el día 45 tras el implante del xenoinjerto. La actividad antitumoral se determinó el día 66 después de la implantación de las células tumorales.
Los agentes de prueba se administraron por vía oral una vez al día (qd) o dos veces al día (bid) a los niveles de dosis indicados en la figura 20 a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal del animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales a lo largo del tratamiento. El compuesto de fórmula (I) dosificado a 100 mg/kg qd alcanzó un 10 % de T/C, mientras que trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd alcanzó un 54 % de T/C, 17 días después de la dosificación. Combinando el compuesto de fórmula (I) dosificado a 50 mg/kg bid con trametinib dosificado a 0,0375 mg/kg qd se consiguió una regresión del 40 %, 21 días después de la dosificación (Figura 20). Todos los grupos de tratamiento fueron bien tolerados, sin pérdida de peso corporal durante la duración del estudio)
(iv) Melanoma con mutación NRAS modelo "20864"
Se establecieron tumores de melanoma "21124" (NRASQ61H) derivados de pacientes en ratones hembra desnudos. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 300 mm3, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente según el volumen tumoral en grupos de tratamiento (n=5). El tratamiento se inició el día 19 tras el implante del xenoinjerto. La actividad antitumoral de los agentes únicos se determinó el día 33 después de la implantación del tumor, mientras que la actividad antitumoral de la combinación entre el compuesto de fórmula (I) y trametinib se determinó el día 55 después de la implantación de las células tumorales.
Los agentes de prueba se administraron por vía oral una vez al día (qd) o dos veces al día (bid) a los niveles de dosis indicados en la figura 21 a un volumen de dosificación de 10 ml/kg de peso corporal animal durante el curso del tratamiento. Se midieron los volúmenes tumorales con un calibrador digital 2 veces por semana y se registraron los pesos corporales de todos los animales a lo largo del tratamiento. El compuesto de fórmula (I) dosificado a 50 mg/kg bid alcanzó un 30 % de T/C, mientras que trametinib dosificado a 0,3 mg/kg qd alcanzó un 84 % de T/C, 14 días después de la dosificación. La combinación del compuesto de fórmula (I) dosificado a 50 mg/kg bid con trametinib dosificado a 0,0375 mg/kg qd logró una regresión del 12 %, 36 días después de la dosificación (Figura 21). El día 33, se sacrificaron 2 ratones del grupo de combinación para estudios farmacodinámicos, y la eficacia se mantuvo con n=3 durante el resto del estudio. Todos los grupos de tratamiento fueron bien tolerados, con una pérdida mínima de peso corporal durante la duración del estudio. En conjunto, los datos sugieren que el tratamiento combinado con el compuesto de fórmula (I) y trametinib puede lograr respuestas mayores y más duraderas en pacientes con la vía MAPK activada debido a mutaciones de ganancia de función en la vía MAPK. Algunas de las dosis combinadas ensayadas mostraron una ligera pérdida de peso corporal (hasta un 10%). Sin embargo, la mayoría de las dosis combinadas probadas fueron bien toleradas, ya que la pérdida de peso corporal fue mínima
Ejemplo 3: Un estudio de fase I del compuesto de fórmula (I) solo y en combinación con trametinib en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados que albergan alteraciones de la vía MAPK
La dosis inicial y el régimen recomendados del compuesto de fórmula (I) como agente único en este estudio es de 100 mg una vez al día (QD) por vía oral en base a la seguridad preclínica, los datos de tolerabilidad, los datos farmacocinéticos (PK) y/o farmacodinámicos (PD) en estudios preclínicos, así como la proyección exploratoria del intervalo de dosis eficaz en humanos con el fin de minimizar la exposición a niveles potencialmente tóxicos del fármaco a la vez que se limita el número de pacientes que podrían recibir dosis inactivas.
Se prevén dosis iniciales de 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 400 mg; los datos preliminares sugieren que una dosis inicial de 250 mg una vez al día (QD) puede ser eficaz en tumores sólidos. Para una máxima flexibilidad de dosificación, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse como comprimidos de 50 mg y/o 100 mg para administración oral. El régimen QD ha demostrado ser eficaz y tolerado en estudios preclínicos. En xenoinjertos de Calu6, se alcanzaron niveles similares de eficacia con regímenes QD o fraccionados dos veces al día (BID), lo que sugiere que la eficacia está relacionada con la exposición global. La PK humana prevista y la semivida prevista (~9h), también sugieren que puede lograrse una exposición eficaz con la dosificación QD. El escalado de dosis del compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de MEK, por ejemplo, trametinib, comenzará con un régimen de dosificación identificado para el compuesto de fórmula (I) como agente único: la dosis inicial del compuesto de fórmula (I) puede ser inferior a la dosis del agente único. De este modo, la selección de esta dosis debe minimizar la exposición a niveles potencialmente tóxicos del fármaco, limitando al mismo tiempo el número de pacientes que podrían recibir dosis demasiado bajas para proporcionar una buena
eficacia. El inhibidor de MEK, por ejemplo, trametinib, se administrará a una dosis fija de 2 mg, que es la dosificación recomendada como agente único.
En la parte de expansión de dosis, los pacientes en el brazo de combinación serán tratados a la dosis y régimen recomendados para la combinación de fármacos basada en los datos de escalada de dosis.
En los estudios de combinación, se prevé una dosis diaria de 400 mg del compuesto de fórmula (I) QD y una dosis diaria de 1 mg de trametinib o una dosis diaria de 400 mg del compuesto de fórmula (I) y una dosis diaria de 2 mg de trametinib. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I) puede administrarse preferentemente dos veces al día, mientras que la dosis diaria de trametinib se administra una vez al día. También pueden administrarse otras dosis, como las de la siguiente tabla.
Tabla: Niveles de dosis de la combinación de compuesto de fórmula (I) y trametinib
Además, puede determinarse una dosis eficaz mediante la monitorización de biomarcadores indicativos de la inhibición de la vía de la MAP cinasa. En particular, la DUSP6 (fosfatasa de doble especificidad 6) es un biomarcador conocido de esta vía, y se ha demostrado que los niveles in vivo de DUSP6 disminuyen en un sujeto que recibe una dosis del compuesto de fórmula (I) que se asocia con niveles plasmáticos eficaces del compuesto de fórmula (I). De este modo, DUSP6 puede usarse como biomarcador farmacodinámico en sujetos tratados con el compuesto de fórmula (I), ya sea como agente único o en combinación con un inhibidor de MEK. Ejemplo______4______(Referencia): N-(2-metil-5'-morfolino-6'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-[3,3’-bipiridin]-5-il)-3-(trifluorometil)benzamida
El compuesto de fórmula (II) es un compuesto biarílico sustituido con morfolina de la siguiente estructura
El compuesto de fórmula (II) es un inhibidor de B-Raf y C-Raf. El compuesto se divulga y su preparación se describe en el ejemplo 131 de la solicitud de patente PCT publicada WO20l4/151616.
Ejemplo 4A:
El compuesto de fórmula (II) es un inhibidor de tipo II tanto de B-Raf mutado como de tipo salvaje y de C-Raf. Tabla 5. Concentración inhibitoria semimáxima (IC-50) del compuesto de fórmula (II) sobre B-Raf, B-Raf V600E y C-Raf
Ejemplo 4B
El compuesto de fórmula (II) muestra actividad en numerosas líneas celulares de cáncer humano que expresan mutaciones en la vía MAPK como se muestra en la siguiente tabla. La actividad es especialmente intensa en líneas celulares que albergan al menos una mutación en BRAF o RAS.
Tabla 6. Efecto del compuesto de fórmula (II) sobre la proliferación en un panel de líneas celulares de cáncer humano.
Ejemplo 4C
Se comparó la actividad del compuesto de fórmula (II) y dabrafenib en líneas celulares que albergan mutaciones BRAFV600, NRAS o KRAS (Figura 7). En las células A375, tanto el dabrafenib como el compuesto de fórmula (II) inhibieron la fosforilación de MEK y ERK hasta casi su finalización a 0,05 y 0,5 μM, respectivamente. En cambio, en las tres líneas celulares que albergaban una mutación NRAS o KRAS, el tratamiento con dabrafenib a 0,05 y 0,5 μM provocó un aumento de la fosforilación de MEK y ERK, y sólo a 5 μM mostró una modesta inhibición. En comparación, el compuesto de fórmula (II) mostró una inhibición dependiente de la dosis de la fosforilación de m Ek y ERK sin activación aparente de la vía en los tres modelos mutantes RAS (activación mínima de μMEK en IPC-298 y HCT116) (Figura 7). La capacidad del compuesto de fórmula (II) para inhibir la señalización de la vía fue comparable en células que albergaban diferentes mutaciones RAS y en aquellas con la mutación BRAF V600, alcanzando una inhibición casi completa de μMEK y pERK a 0,5 μM.
También se investigó la actividad antiproliferativa del compuesto de fórmula (II) y dabrafenib en estas líneas celulares (Figura 8). En consonancia con los datos de señalización, dabrafenib mostró la actividad antiproliferativa más potente en las células A375BRAFV600E (IC50=0,003 μM), aproximadamente 100 veces menos potente en las células IPC-298NRASmut (IC50=0,27 μM), y muy poca actividad en las dos líneas celulares KRASmut (Calu-6IC50=23 μM, HCT116IC50=17 μM). Por el contrario, el compuesto de fórmula (II) mostró un menor desplazamiento de la dosis IC50 en los modelos RASmut en comparación con el modelo BRAFmuty exhibió una inhibición del crecimiento dependiente de la dosis en todas las líneas celulares examinadas, con valores de IC50 de 0,13 μM, 0,07 μM, 1,4 μM y 0,98 μM en A375, IPC-298, Calu-6 y HCT116, respectivamente.
Un experimento similar con el compuesto de fórmula (I) también demostró que el compuesto de fórmula (I) produjo resultados similares (véase la tabla a continuación).
Estos datos demuestran que el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) exhiben un modo de inhibición distinto de la clase de inhibidores monoméricos de RAF. Su actividad inhibidora tanto de los monómeros como de los dímeros de RAF sugiere que debería ser eficaz en el tratamiento de tumores que albergan mutaciones de BRAF o RAS, a diferencia del dabrafenib, que probablemente no sea eficaz en tumores con mutaciones de RAS
Ejemplo 4D
La actividad antiproliferativa del compuesto de fórmula (II) se analizó en un amplio panel de modelos de líneas celulares de cáncer humano genéticamente caracterizados. La actividad del compuesto de fórmula (II) se comparó con la del dabrafenib en 357 líneas celulares con mutaciones en BRAF, KRAS o NRAS, o de tipo salvaje tanto para BRAF como para RAS (Figura 9). Cada punto de datos representa el valor IC50 del inhibidor en una línea celular tras 3 días de tratamiento. Usando un inhibidor IC50 de 5 μM como punto de corte, se indicó el número de líneas sensibles (IC50< 5 μM) e insensibles (IC50>5 μM) dentro de cada grupo genético para el compuesto de fórmula (II) y el dabrafenib. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) muestra actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer que albergan una mutación no V600 con o sin una mutación KRAS concurrente, incluida la línea celular de cáncer de ovario Hey-A8 (KRASG12D/BRAFG464E, IC50 = 0,63 μM), la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-231 (KRASG13D/BRAFG464V, IC50 = 3,4 μM) y la línea celular de cáncer de pulmón NCI-H1666 (BRAFG466V, IC50 = 3,97 μM). En comparación, el inhibidor monomérico de BRAF dabrafenib tuvo una IC50 > 30 μM en los tres modelos de líneas celulares. Los datos se analizaron con una prueba exacta de Fisher para evaluar si la sensibilidad de las líneas celulares al tratamiento con inhibidores aumentaba significativamente en el grupo mutante en comparación con las líneas celulares de tipo salvaje. Para el compuesto de fórmula (II), las líneas celulares que albergaban mutaciones de B-Raf, KRAS o N-Ras exhibieron una sensibilidad significativamente mayor que las de tipo salvaje, con valores p de 3,09*10'17, 1,19x10-4y 1,26x10'®, respectivamente. Los cocientes de probabilidades son 28,9, 4,6 y 10,6, respectivamente. En comparación, la mayor sensibilidad a dabrafenib sólo fue significativa en las líneas celulares que albergaban mutaciones B-Raf, pero no con mutaciones KRAS o N-Ras, con valores p de 1,9*10'15, 0,11 y 0,25 respectivamente.
Ejemplo 5 (Ejemplo de referencia): Actividad antitumoral del compuesto de fórmula (II) en modelos de NSCLC con mutación de KRAS
Tanto la inhibición de la señalización como la eficacia antitumoral del compuesto de fórmula (II) se investigaron en el modelo Calu-6 mutante KRAS in vivo. Los xenoinjertos tumorales de Calu-6 se generaron implantando células en Matrigel™ al 50 % por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones desnudos hembra (6-8 semanas de edad). Los ratones portadores de tumores se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento y se trataron con una dosis oral única del compuesto de fórmula (II) en un amplio intervalo de dosis (desde 10 a 200 mg/kg). A continuación, se recogieron tejidos tumorales en múltiples puntos temporales después de la dosis para determinar los niveles de fosfo y MEK1/2 total mediante la plataforma MesoScale Discovery (MSD) o de ARNm de DUSP6 mediante PCR cuantitativa (qPCR). Como se muestra en la figura 10, el tratamiento con el compuesto de fórmula (II) condujo a la inhibición de la fosforilación de MEK de forma dosis-dependiente tanto en grado como en duración. El compuesto de fórmula (II) tanto a 100 como a 200 mg/kg fue capaz de suprimir la MEK fosforilada (μMEK) a más del 50 % durante más de 16 horas. Posteriormente, se evaluó la eficacia antitumoral del compuesto de fórmula (II) en el mismo modelo de xenoinjerto tumoral (Figura 11). Los animales portadores de tumores fueron dosificados con vehículo, compuesto de fórmula (II) a 10, 30, 100 o 200 mg/kg, administrados por vía oral todos los días (qd) durante 19 días. La actividad antitumoral se determinó evaluando el porcentaje de volumen tumoral en los grupos de tratamiento frente al tratado con vehículo (% T/C) o el porcentaje de regresión tumoral en comparación con el volumen inicial (% regresión). El volumen tumoral y el peso corporal se recogieron en el momento de la aleatorización y dos veces por semana durante todo el estudio. El volumen tumoral se determinó mediante medición con calibradores y se calculó usando una fórmula elipsoidal modificada, en la que el volumen tumoral (TV) (mm3) = [((l x w2) x 3,14159)) / 6], donde l es el eje más largo del tumor y w es perpendicular a l. En consonancia con la inhibición de la μMEK, el tratamiento con el compuesto de fórmula (II) produjo una actividad antitumoral dependiente de la dosis a partir de 30 mg/kg (Figura 11). El tratamiento con 30 mg/kg del compuesto de fórmula (II) condujo a una T/C del 52 %, mientras que el tratamiento con 100 y 200
mg/kg produjo regresiones tumorales del 47 % y 88%, respectivamente, en consonancia con la inhibición más duradera de la vía en los dos niveles de dosis más elevados.
Para evaluar aún más la actividad antitumoral del compuesto de fórmula (II), se realizó un cribado in vivo a gran escala de la eficacia del compuesto de fórmula (II) en 23 modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) derivados de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (Figura 12). La respuesta tumoral se presenta como un gráfico en cascada del mejor cambio porcentual medio en el volumen tumoral con el tratamiento con el compuesto de fórmula (II), y los tumores se anotaron por su estado de mutación de RAS o BRAF. El compuesto de fórmula (II) dosificado a 60 mg/kg o 200 mg/kg (▼) diarios condujo a la inhibición del crecimiento tumoral en un subconjunto de tumores PDX de NSCLC, en el que los tumores que albergan mutación de B-Raf, N-Ras o KRAS, se enriquecieron entre los mejores respondedores. Uno de los tumores mutantes B-Raf, HLUX1323, alberga una mutación D594N que se ha demostrado que activa la señalización mediada a través de la dimerización de Raf y el compuesto de fórmula (II) produjo un 26 % de reducción tumoral en este modelo. Estos datos apoyan aún más la eficacia anticancerígena del compuesto de fórmula (II) en células cancerosas mutantes tanto de Ras como de B-Raf como resultado de su actividad selectiva en la inhibición de los monómeros o dímeros de Raf y de la señalización oncogénica MEK/ERK.
Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia): Efecto sinérgico del compuesto de fórmula (II) con un inhibidor de MEK.
La inhibición del crecimiento de las células HPAF-II (mutante KRAS) se midió tras el tratamiento con el compuesto de fórmula (II) o trametinib como agente único, o con los dos en combinación, en un amplio intervalo de dosis. Se generaron isobologramas y puntuaciones de sinergia para evaluar la actividad de la combinación. Como se muestra en la figura 13, el compuesto de fórmula (II) en combinación con trametinib tuvo un efecto sinérgico en la inhibición del crecimiento celular HPAF-II, con una puntuación de sinergia de Loewe de 11,1.
Para evaluar el efecto del tratamiento combinado en la inhibición de la señalización frente a cualquiera de los agentes por separado, se trataron ratones desnudos portadores de tumores xenoinjertados HPAF-II con una dosis única del compuesto de fórmula (II) a 100 mg/kg, trametinib a 0,3 mg/kg o los dos inhibidores combinados. Los niveles de ARNm de DUSP6, como medida de la actividad de la vía, se determinaron en muestras tumorales recogidas en múltiples puntos temporales después de la dosis. Como se muestra en la figura 14, el tratamiento con el compuesto de fórmula (II) produjo una inhibición del 83 % de la DUSP6 a las 4 horas (h) después de la dosis en comparación con el control con vehículo; sin embargo, esta inhibición no fue duradera, como lo demuestra el aumento de los niveles de DUSP6 a las 16 y 24 h después de la dosis. Del mismo modo, el tratamiento con trametinib produjo una inhibición parcial y transitoria de DUSP6. Por el contrario, la combinación del compuesto de fórmula (II) y trametinib condujo a una inhibición más sostenida de DUSP6, mostrando más del 80 % de inhibición incluso a las 16 horas después de la dosis. Se evaluó la eficacia antitumoral de los distintos tratamientos en el mismo modelo de xenoinjerto tumoral: Los animales portadores de tumores fueron dosificados con vehículo, compuesto de fórmula (II) a 100 mg/kg qd, trametinib a 0,3 mg/kg qd, o una combinación de ambos durante 10 días (Figura 15). En consonancia con la inhibición de DUSP6, la combinación del tratamiento con el compuesto de fórmula (II) y trametinib dio lugar a una mayor actividad antitumoral que cualquiera de los agentes únicos solos, lo que produjo una regresión del 33 % en comparación con el 40 % de T/C o el 54 % de T/C del compuesto de fórmula (II) o trametinib, respectivamente (Figura 15). En conjunto, estos datos sugieren que el tratamiento combinado con el compuesto de fórmula (II) y trametinib consigue respuestas mayores y más duraderas en pacientes con la vía MAPK activada debido a mutaciones de ganancia de función en la vía MAPK. También se espera que el compuesto de fórmula (I) en combinación con trametinib consiga respuestas mayores y más duraderas que cualquiera de los dos tratamientos por separado, lo que se traduce en una mayor actividad antitumoral en pacientes con la vía MAPK activada debido a mutaciones de ganancia de función en la vía MAPK.
Claims (15)
1. Una combinación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
y (b) trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
opcionalmente, en la que el trametinib está en la forma de solvato de dimetilsulfóxido.
2. Una composición farmacéutica que comprende la combinación farmacéutica según la reivindicación 1 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
3. La combinación farmacéutica según la reivindicación 1, o la composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de un cáncer.
4. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que el cáncer es melanoma.
5. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que el cáncer expresa una mutación MAPK o en la que el cáncer es mutante NRAS o mutante K-RAS.
6. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3 o 4, en la que el cáncer se caracteriza por una mutación seleccionada del grupo que consiste en mutación BRAF, NRAS, KRAS y combinaciones de las mismas.
7. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que el cáncer es un melanoma con mutación n Ra S.
8. Un compuesto que es el compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una terapia combinada con trametinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto para su uso en combinación con trametinib según la reivindicación 8, en el que la terapia es el tratamiento de un cáncer, opcionalmente en el que el cáncer es melanoma.
10. El compuesto para su uso en combinación con trametinib según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el cáncer se caracteriza por una mutación seleccionada del grupo que consiste en mutación BRAF, NRAS, KRAS y combinaciones de las mismas.
11. El compuesto para su uso en combinación con trametinib según la reivindicación 9 o 10, en el que el cáncer es un melanoma mutante N-RAS.
12. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, o un compuesto para su uso en combinación con trametinib según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el cáncer es avanzado o metastásico.
13. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4 o el compuesto para su uso en combinación con trametinib según la reivindicación 9, en la que el cáncer es un melanoma mutante para BRAF V600, opcionalmente en la que el melanoma ya no responde al tratamiento con un inhibidor de BRAF, por ejemplo dabrafenib o vemurafenib, y/o un inhibidor de MEK, por ejemplo trametinib o cobimetinib.
14. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4 o el compuesto para su uso en combinación con trametinib según la reivindicación 9, en la que el cáncer es un melanoma mutante para BRAF V600 que es resistente al tratamiento con una combinación de dabrafenib y trametinib o al tratamiento con una combinación de vemurafenib y cobimetinib.
15. La combinación farmacéutica para su uso o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4 o el compuesto para su uso en combinación con trametinib según la reivindicación 9, en la que el cáncer, por ejemplo melanoma, ha progresado tras el tratamiento estándar o para el que no existe una terapia estándar eficaz.
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