CN101735201A - 一种吡贝地尔的制备方法 - Google Patents
一种吡贝地尔的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101735201A CN101735201A CN200910117726A CN200910117726A CN101735201A CN 101735201 A CN101735201 A CN 101735201A CN 200910117726 A CN200910117726 A CN 200910117726A CN 200910117726 A CN200910117726 A CN 200910117726A CN 101735201 A CN101735201 A CN 101735201A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperazine
- preparation
- piribedil
- reaction
- chloropyrimide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明涉及一种吡贝地尔(piribedil)的制备方法,其特征在于:以胡椒环为起始原料,经Blanc反应制得胡椒基氯;另以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪;将上述所制得的胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应,得到吡贝地尔。本发明具有原料胡椒环,廉价易得;反应条件温和,每步反应均可在较低温度下快速进行,无需高温、高压或者特殊催化剂;产品收率较高,纯化方法简单,纯度较好(HPLC纯度含量≥99.8%)等优点,是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适合工业化生产的路线。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域,特别是涉及一种吡贝地尔的制备方法。
背景技术
吡贝地尔适用于帕金森病人,是一种多巴胺能激动剂,可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质,中脑边缘叶通路的D2和D3受体,提供有效的多巴胺效应。其结构如下:
目前,文献报告的关于吡贝地尔的制备,主要有以下几种方法:
路线1
路线2
路线3
路线4
路线5
参考文献:路线1:CN1884280(2006);路线2:1)J.Am.Chem.Soc.131(5),1766-1774,2009;2)Tetrahetron letts.48(47),8263-8265,2007;路线3:Tetrahedron Letts.47(15),2549-2552,2006;路线4:1)PL167397(1995);2)Arch.Pharm.(weinheim)326(4),241-242,1993;路线5:US3299067(1967).
上述五种吡贝地尔的制备方法均存在不同缺陷,具体为:
路线1,以胡椒醛为起始原料,与无水哌嗪进行还原胺化,得到胡椒基哌嗪,再用2-氯嘧啶对其进行N-烃化,得到吡贝地尔。其中,还原胺化需要在2~60bar的氢气压下进行,对反应条件要求较高;N-烃化的反应条件为,无水碳酸钾催化下,在DMF或四氢呋喃中回流2h,两种溶剂中的反应收率分别40%和44%。
2-氯嘧啶与胡椒基哌嗪的N-烃化反应,另有文献报道:1)以二甲苯为溶剂,无水碳酸钾催化下,130℃反应8~9h。(US3299067(1967);GB1101425(1968))。2)以DMF为溶剂,方法同1)(J.Med.Chem.11,1151-1155,1968;Acta.Polon.Pharm.,41(5),525-528,1984),这两种方法需要使用毒性较大或沸点较高的溶剂,给工业化生产带来不便。
路线2,以1-(2-嘧啶基)哌嗪为起始原料,在[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化下,用胡椒醇对其进行N-烃化反应,制得吡贝地尔。该法收率较高(87%),不足之处在于:钌试剂和胡椒醇价格较高,且钌试剂用量较大。
路线3,以2-氯嘧啶为起始原料,对1-叔丁氧羰基哌嗪进行N-烃化,用离子交换树脂以“吸附-解离”的方式脱保护后,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪;再以氰基硼氢化物为还原剂,与胡椒醛进行还原胺化反应,得到吡贝地尔。该法操作烦琐,中间体和终产品均使用离子交换色谱法纯化,不适合工业化生产。
路线4和路线5,均以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化反应,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪,再分别用胡椒醛和胡椒基氯对其分别进行Leuckart-Wallach反应和N-烃化反应,制得吡贝地尔。其中1-(2-嘧啶基)哌嗪的合成均采用文献:J.Org.Chem.18,1484-1488,1953.报道的方法,即将2-氯嘧啶(1倍量)与无水哌嗪(2.66倍量)在95%的乙醇中回流1.5h而得,收率较低(60%)。
尤其是路线5的合成方案,在实际生产中存在如下技术问题:1)1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备,副产物较多,收率较低,而且在生产过程中,有大量的双烃化产物生成;2)没有提供一种有效的胡椒基氯的合成方案;3)反应溶剂二甲苯毒性较大,沸点较高,给工业生产带来不便;4)收率较低,总收率仅为32.4%(以2-氯嘧啶计)。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷,提供一种原料易得,成本低廉,反应条件温和,收率较高的吡贝地尔的制备方法。
本发明采用如下技术方案制备吡贝地尔:
该技术方案包括如下步骤:
一、以胡椒环为起始原料,经Blanc反应制备式I所示的胡椒基氯:
将胡椒环和多聚甲醛混合,在搅拌状态下滴加浓盐酸,分出有机层,收集灰色略混浊的油状物即可,所述胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸的摩尔比为1∶1.4~1.8∶2.5~5,反应温度为15~30℃,反应时间为4~8小时。
二、以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化,制备式II所示的1-(2-嘧啶基)哌嗪:
将哌嗪及2-氯嘧啶分别加溶剂溶解,然后在0~100℃,优选为40~60℃,搅拌状态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加入到哌嗪溶液中,反应时间2~5小时,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤液用氯仿萃取,收集有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物即可,上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1∶2.7~7,优选1∶5;所述哌嗪为无水哌嗪或者六水哌嗪,所述溶剂为水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、40%~100%的甲醇、40%~100%的乙醇、40%~100%的异丙醇或无水乙醇。
三、将上述所得胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应,制备式III所示的吡贝地尔:
所述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解,加入催化剂后,在20~150℃,搅拌状态下反应2~4小时,减压浓缩抽干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可;
或者所述N-烃化反应是指将反应制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室温下混合,搅拌,然后滴加用溶剂稀释后的胡椒基氯,在20~150℃,搅拌状态下反应6~8小时,分出有机层,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可;纯化是指用25%~100%的乙醇或异丙醇浆洗1~2小时,抽滤,滤饼用50%~100%的乙醇或异丙醇重结晶的过程;其溶剂可以采用丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或C1~C10的低级醇类,如甲醇,乙醇,异丙醇等,优选乙醇和异丙醇;催化剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、吡啶等有机碱催化,优选三乙胺催化。
本发明是对上述路线5的基础上进行的改进,采用1)在1-(2-嘧啶基)哌嗪的合成中,通过降低反应温度,提高哌嗪与2-氯嘧啶的投料比,将2-氯嘧啶的投料方式由一次性投料改为缓慢滴加,使双烃化控制在较少水平,反应收率提高到90%以上;2)以胡椒环为起始原料,室温下经Blanc反应合成胡椒基氯,反应条件简单,收率较高,达到85%以上;3)胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪的N-烃化反应,改用乙醇、异丙醇等毒性较小、沸点较低的溶剂,便于回收,循环利用;4)收率较大提高,总收率为45%~75%(以2-氯嘧啶计),最优条件下不低于60%。
综上所述,本发明具有原料胡椒环,廉价易得;反应条件温和,每步反应均可在较低温度下快速进行,无需高温、高压或者特殊催化剂;产品收率较高,纯化方法简单,纯度较好(HPLC纯度含量≥99.8%)等优点,是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适合工业化生产的路线。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明,但不局限本发明的内容。
实施例1
1.胡椒基氯的制备
于1L的三颈瓶内,加入胡椒环(200g,1.64mol)和多聚甲醛(78.5g,2.61mol),25℃下剧烈搅拌,滴加浓盐酸(532ml),约1h加毕,继续搅拌4h,分出有机层,得灰色略混浊的油状物246g,收率:88.0%。
2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备
于2L的三颈瓶内,加入无水哌嗪(375.5g,4.37mol)和无水乙醇(400ml),50℃下剧烈搅拌;另用无水乙醇(500ml)溶解2-氯嘧啶(100g,0.87mol),缓慢滴加到上述反应瓶中,约2.5h加毕,继续搅拌1h,减压浓缩至干,加水(300ml),抽滤,滤液用氯仿(300ml×3)萃取。水层静置,析出结晶,抽滤,回收六水哌嗪260.0g(湿重),可按70%的含量套用于下次反应;有机层合并,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物133.2g,收率:93.0%。
3.吡贝地尔的制备
于1L的三颈瓶内,加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪,以及胡椒基氯(145.3g,0.85mol)、三乙胺(172.3g,1.71mol)和异丙醇(500ml),50℃搅拌2h,减压浓缩至干,加水(300ml),抽滤,滤饼用少量水洗涤,75%的乙醇(380ml)浆洗1.5h,抽滤,滤饼用无水乙醇(450ml)重结晶,得白色结晶状粉末166.3g.HPLC检测纯度为99.98%,收率:63.9%(以2-氯嘧啶计)。mp:96.8-98.0℃。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.29(d,2H,J=4.7Hz),6.89(s,1H),6.76(d,1H,J=8.2Hz),6.75(d,1H,J=7.9Hz),6.46(t,1H,J=4.7Hz),5.95(s,2H),3.82(t,4H,J=4.9Hz),3.46(s,2H),2.48(t,4H,J=4.9Hz).13C NMR(600MHz,CDCl3):δ161.7,157.7,147.7,146.7,131.9,122.2,109.7,109.5,107.9,100.9,62.9,52.8,43.7。
实施例2
1.胡椒基氯的制备
同实施例1。
2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备
于250ml的三颈瓶内,加入无水哌嗪(75.1g,0.87mol)和水(80ml),50℃下剧烈搅拌;另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g,0.17mol),缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,继续搅拌1h,减压浓缩,抽滤,滤液用氯仿(60ml×3)萃取。水层静置,析出结晶,抽滤,回收六水哌嗪49g(湿重);有机层合并,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物30.9g,收率:107.9%(可能含有部分水)。
3.吡贝地尔的制备
于500ml的三颈瓶内,加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪,以及氢氧化钠(18.5g,0.46mol)、四丁基溴化铵(1.5g)、二氯甲烷(60ml)和水(80ml),室温下剧烈搅拌;另用二氯甲烷(80ml)稀释胡椒基氯(29.8g,0.17mol),滴加至上述反应器中,加毕,继续搅拌7h,分出有机层,减压浓缩至干,加水(80ml),抽滤,滤饼用少量水洗涤,75%的乙醇浆洗1.5h,抽滤,无水乙醇重结晶,得白色结晶状粉末25.6g,收率49.2%(以2-氯嘧啶计),mp:96.8-98.0℃。
实施例3
1.胡椒基氯的制备
同实施例1。
2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备
于250ml的三颈瓶内,加入六水哌嗪(169.4g,0.87mol)和无水乙醇(80ml),50℃下剧烈搅拌;另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g,0.17mol),缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,继续搅拌1h,减压浓缩至干,加水(60ml),抽滤,滤液用氯仿(60ml×3)萃取。水层静置,析出结晶,抽滤,回收六水哌嗪60.1g(湿重);有机层合并,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物31.7g,收率:110.7%(可能含有部分水)。
3.吡贝地尔的制备
于250ml的圆底烧瓶内,加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪,以及胡椒基氯(29.8g,0.17mol),三乙胺(37.0g,0.37mol)和乙醇(100ml),50℃搅拌2h,减压浓缩至干,加水(60ml),抽滤,滤饼用少量水洗涤,75%的乙醇浆洗1.5h,抽滤,无水乙醇重结晶,得白色结晶状粉末33.7g,收率64.7%(以2-氯嘧啶计),mp:96.8-98.0℃。
Claims (11)
1.一种吡贝地尔的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
1)以胡椒环为起始原料,经Blanc反应制得胡椒基氯;
2)以2-氯嘧啶为起始原料,对哌嗪进行单烃化,得到1-(2-嘧啶基)哌嗪;
3)将上述所得胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应,得到吡贝地尔。
2.按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述Blanc反应是将胡椒环和多聚甲醛混合,在搅拌状态下滴加浓盐酸,分出有机层,收集灰色略混浊的油状物即可,所述胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸的摩尔比为1∶1.4~1.8∶2.5~5,反应温度为15~30℃,反应时间为4~8小时。
3.按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述单烃化反应是指先将哌嗪及2-氯嘧啶分别加溶剂溶解,然后在0~100℃,搅拌状态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加入到哌嗪溶液中,反应时间2~5小时,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤液用氯仿萃取,收集有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得淡黄色油状物即可,上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1∶2.7~7。
4.按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述哌嗪为无水哌嗪或者六水哌嗪。
5.按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述溶剂为水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或无水乙醇。
6.按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解,加入催化剂后,在20~150℃,搅拌状态下反应2~4小时,减压浓缩抽干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可。
7.按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:上述N-烃化反应是指将反应制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室温下混合,搅拌,然后滴加用溶剂稀释后的胡椒基氯,在20~150℃,搅拌状态下反应6~8小时,分出有机层,减压浓缩至干,加水,抽滤,滤饼用少量水洗涤,纯化后收集白色粉末即可。
8.按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述纯化是指用25%~100%的乙醇或异丙醇浆洗1~2小时,抽滤,滤饼用50%~100%的乙醇或异丙重结晶,收集白色粉末即可。
9.按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或C1~C10的低级醇类,溶剂的加入量以2-氯嘧啶计,为4.5~6ml/g。
10.按照权利要求9所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述的C1~C10的低级醇类为甲醇、乙醇或异丙醇。
11.按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法,其特征是:所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶;催化剂的加入量以2-氯嘧啶摩尔数的1.5~3.0倍量计。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009101177262A CN101735201B (zh) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 一种吡贝地尔的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009101177262A CN101735201B (zh) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 一种吡贝地尔的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101735201A true CN101735201A (zh) | 2010-06-16 |
CN101735201B CN101735201B (zh) | 2012-05-30 |
Family
ID=42459279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009101177262A Expired - Fee Related CN101735201B (zh) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 一种吡贝地尔的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101735201B (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102952121A (zh) * | 2012-07-27 | 2013-03-06 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 一种哌嗪衍生物的一种改进的制备方法 |
CN103242240A (zh) * | 2012-02-10 | 2013-08-14 | 上海温康化学研发有限公司 | 一种磺酰胺类化合物的中间体、其盐及其制备方法 |
CN103373991A (zh) * | 2013-07-12 | 2013-10-30 | 安徽安腾药业有限责任公司 | 高纯度、高收率制备吡贝地尔的方法 |
CN104926799A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-09-23 | 中国科学技术大学 | 一种合成吡贝地尔的方法 |
CN107163032A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 太仓卡斯特姆新材料有限公司 | 一种高收率的吡贝地尔制备方法 |
CN107216318A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-29 | 太仓弘杉环保科技有限公司 | 一种吡贝地尔制备方法 |
CN107266429A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-10-20 | 太仓大唐化纤厂 | 一种高品质的吡贝地尔制备方法 |
CN112062725A (zh) * | 2019-06-11 | 2020-12-11 | 太仓市茜泾化工有限公司 | 一种n-(2-嘧啶基)哌嗪的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL127996C (zh) * | 1963-11-19 | |||
US4668687A (en) * | 1984-07-23 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones |
CN1164588C (zh) * | 2001-01-19 | 2004-09-01 | 东北制药总厂 | 黄连素及其盐类的制备方法 |
WO2008023836A1 (fr) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Ube Industries, Ltd. | Procédé de fabrication d'un composé du benzaldéhyde |
-
2009
- 2009-12-17 CN CN2009101177262A patent/CN101735201B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103242240A (zh) * | 2012-02-10 | 2013-08-14 | 上海温康化学研发有限公司 | 一种磺酰胺类化合物的中间体、其盐及其制备方法 |
CN103242240B (zh) * | 2012-02-10 | 2016-01-06 | 上海温康化学研发有限公司 | 一种磺酰胺类化合物的中间体、其盐及其制备方法 |
CN102952121A (zh) * | 2012-07-27 | 2013-03-06 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 一种哌嗪衍生物的一种改进的制备方法 |
CN103373991A (zh) * | 2013-07-12 | 2013-10-30 | 安徽安腾药业有限责任公司 | 高纯度、高收率制备吡贝地尔的方法 |
CN104926799A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-09-23 | 中国科学技术大学 | 一种合成吡贝地尔的方法 |
CN104926799B (zh) * | 2015-04-16 | 2017-08-29 | 中国科学技术大学 | 一种合成吡贝地尔的方法 |
CN107163032A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 太仓卡斯特姆新材料有限公司 | 一种高收率的吡贝地尔制备方法 |
CN107216318A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-29 | 太仓弘杉环保科技有限公司 | 一种吡贝地尔制备方法 |
CN107266429A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-10-20 | 太仓大唐化纤厂 | 一种高品质的吡贝地尔制备方法 |
CN112062725A (zh) * | 2019-06-11 | 2020-12-11 | 太仓市茜泾化工有限公司 | 一种n-(2-嘧啶基)哌嗪的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101735201B (zh) | 2012-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101735201B (zh) | 一种吡贝地尔的制备方法 | |
CN108047151B (zh) | 一种高收率钆布醇的制备方法 | |
CN101830891A (zh) | 一种吡贝地尔的制备方法 | |
CN101208307A (zh) | 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 | |
CN101253160A (zh) | 制备来曲唑的改进方法 | |
EP1928817A1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet base | |
CN101522606A (zh) | 制备西那卡塞盐酸盐及其多晶型形式的方法 | |
CN105622609B (zh) | 一种利格列汀的制备方法 | |
CN102712637A (zh) | 制备{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的方法以及其用作医药活性物质的纯化 | |
CN103664912B (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
CN102241679A (zh) | 合成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮*、特别是咪达唑仑和其盐的方法 | |
CN102584825B (zh) | 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法 | |
CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
CN101360712A (zh) | 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途 | |
CN102070635B (zh) | 一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法 | |
CN104011029B (zh) | 一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法 | |
CN101891707B (zh) | 喹硫平或其可药用盐的制备方法 | |
CN101910111B (zh) | 制备取代的γ-氨基酸的方法 | |
WO2015111085A2 (en) | Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof | |
CN103980134B (zh) | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 | |
CN115073490A (zh) | 一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法 | |
CN103145636A (zh) | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
WO2012103105A1 (en) | Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes | |
CN101012185B (zh) | 盐酸维拉帕米的精制方法 | |
CN106432212B (zh) | 一种合成吡贝地尔的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 750002 the Ningxia Hui Autonomous Region street, Jinfeng District, Yinchuan City Fu Ning Lane No. 57 Patentee after: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 750002 No. 6 road, hi tech Development Zone, the Ningxia Hui Autonomous Region, Yinchuan Patentee before: Kangya Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Ningxia |
|
CP03 | Change of name, title or address | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120530 Termination date: 20191217 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |