CN101910111B - 制备取代的γ-氨基酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明所涉及的是适于工业化合成普瑞巴林的一些方法，即按本文所述用次氯酸钠由(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸合成普瑞巴林。此外，本发明还涉及了基本上不含杂质的普瑞巴林以及含普瑞巴林的药物组合物。
Description
发明背景
普瑞巴林是化学结构式(I)所示的一种化合物，国际上通常采纳的名称为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸，分子式为C8H17NO2。普瑞巴林又被称为(S)-(+)-3-(2-甲基丙基)-4-氨基丁酸或者(S)-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸。普瑞巴林是一种商业化销售的医药活性物质，已知其可作为治疗剂用于治疗疼痛、抽搐和一般焦虑相关的障碍和癫痫发作。
美国专利US6197819(简称“819专利”)描述了普瑞巴林及其可用于制药的盐，并对其制备提供两种不同的合成方法。但这两种方法路线都涉及到昂贵的和/或处理起来困难的物质，如(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-恶唑烷酮，n-丁基锂和“叠氮化物”中间体。通过引用将“819专利”并入本文。
一些专利和专利申请公开(例如美国专利US5616793(简称“793专利”)，和国际专利申请公开WO2006/122258(简称“258公开”)，WO2006/122255(简称“255公开”)和WO2006/121557(简称“557公开”))披露了一种更简便的制备普瑞巴林的方法，如方案1所示，这种方法是在溴和碱金属氢氧化物存在条件下，通过化学式(II)的化合物(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排进行。
通过引用将“793专利”和“258、255及577公开”并入本文。
方案1
但是，这种方法对于工业化实施并不理想，因为它需要使用溴，而溴具有非常大的毒性和腐蚀性。而且这种方法会产生不希望得到的副产物。就这方面而言，众所周知杂质的存在会对药物制剂的安全性和储放期造成负面影响。
借鉴方案1所述的合成方法(即将化学式(II)的化合物通过霍夫曼重排反应制备普瑞巴林的方法)，Hoekstra等人在《有机方法研发(Organic Process Research & Development)》1997，第1期，26-38页上报道了使用次氯酸钠作为溴的替代物的方法转化率差。
鉴于前面讨论的情况，有必要提供适于工业化实施的制备普瑞巴林的改进方法，这种方法避免使用溴而且其所生产出的普瑞巴林基本不含杂质。
发明概要
本发明提供了工业化可实施的制备化学式(I)的化合物(即普瑞巴林)的方法。举例来说，本发明的方法避免了使用溴，制备普瑞巴林的产率高，不希望得到的副产物含量低。在一些实施方案中，本发明提供了一种制备化学式(I)的普瑞巴林的方法，它通过将化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠反应进行。在另一些实施方案中，本发明也提供了基本不含杂质的普瑞巴林和含普瑞巴林的药物制剂。
本发明的详细描述
在一些实施方案中，本发明提供了一种制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法：
所述方法包括用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸：
与次氯酸钠进行反应。
在本发明的方法中，次氯酸钠用来将化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化成化学式(I)表示的普瑞巴林。申请人惊奇地发现，与Hoekstra等人在《有机方法研发》1997，第1期，26-38页上中所教授的正好相反，化学式(II)的化合物的霍夫曼重排反应在使用次氯酸钠代替溴时可得到高产率的普瑞巴林。因为次氯酸钠与溴相比更便宜而且更容易操作，所以本发明的方法适于工业规模。
本发明的方法在合适的溶剂(包括混合溶剂)中进行。符合本发明的典型的溶剂包含水。在一些实施方案中，本发明提供了用次氯酸钠从化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法，其中的溶剂包含水。
在另外一些实施方案中，本发明提供了一种在碱性氢氧化物存在下用次氯酸钠从化学式(II)表示的化合物制备普瑞巴林的方法。在优选的实施方案中，碱性氢氧化物为氢氧化钠。
在优选的实施方案中，化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠反应制备普瑞巴林是在水与氢氧化钠的混合物中进行。
申请人惊奇地发现，(i)使用一定摩尔当量数的氢氧化钠(例如少于约1.3摩尔当量)，和(ii)在温度大约50℃至大约70℃下进行反应，二者具有独立而又相互补充的改善化学式(II)的化合物的霍夫曼重排反应，从而有效率地且含少量杂质(特别是HPLC相对保留时间为1.3的杂质)地得到化学式(I)的普瑞巴林的作用。因此，以上描述的方法适于工业化实施，因为它避免了使用溴，生产普瑞巴林的产率高而且不希望得到的副产物含量少。
申请人发现，调节用次氯酸钠将化学式(II)的化合物转化为化学式(I)的化合物的反应的温度会带来出人意料的好处。例如，当将化学式(II)的化合物用次氯酸钠在温度为大约40℃至大约50℃下进行霍夫曼重排反应时，会产生相当可观量的HPLC相对保留时间为1.3的不希望得到的杂质(当使用本文描述的HPLC条件时)。这些杂质经过多次重结晶后仍会以制药应用不可接受的浓度存在。
与之相对的是，当将化学式(II)的化合物用次氯酸钠在温度为大约50℃至大约70℃下进行霍夫曼重排反应时，HPLC相对保留时间为1.3的杂质(使用本文描述的HPLC条件)的数量降低到几乎检测不到的水平，在某些情况下，所述杂质降低到检测不到的水平。
所以，为符合本发明的要求，选择反应温度和反应条件以得到低的或者甚至检测不到水平的相对保留时间为1.3的杂质。
在一个实施方案中，本发明提供了制备化学式(I)普瑞巴林的方法，所述的方法包括用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠在温度为大约50℃至大约70℃下进行反应。
实施本发明的方法的典型的反应温度为大约50℃至大约70℃。在优选的实施方案中，本发明的方法在大约60℃的温度下进行。
在一些实施方案中，本发明的方法包括在大约50℃至大约70℃下，优选60℃下进行反应之前，先用化学式(II)表示的化合物与次氯酸钠在大约5℃至大约10℃的温度下接触的步骤。次氯酸钠与化学式(II)表示的化合物的反应是放热的。因此，为符合本发明的要求，在将次氯酸钠在大约5℃至大约10℃的温度下加到化学式(II)表示的化合物中时，次氯酸钠的加料须经过一段时间以保证反应混合物的温度维持在大约5℃至大约10℃。
申请人惊奇地发现，调节根据本发明的将化学式(II)的化合物转化为化学式(I)的化合物的反应中所用的次氯酸钠的量会带来出人意料的好处。例如，当化学式(II)的化合物在少于约1.3摩尔当量的次氯酸钠存在的情况下进行霍夫曼重排时，由反应得到普瑞巴林的产率出人意料地从约60％增长到约70％。
在一个实施方案中，本发明提供了制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法，所述的方法包括用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与少于约1.3摩尔当量的次氯酸钠进行反应。
本发明的典型的方法中使用少于大约1.3摩尔当量的次氯酸钠。在优选的实施方案中，使用的次氯酸钠的量为大约0.9摩尔当量到大约1.1摩尔当量，最优选的次氯酸钠使用量为大约0.95摩尔当量。
在另外一些实施方案中，本发明提供了制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法，所述的方法包括用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与(i)少于约1.3摩尔当量的次氯酸钠，和(ii)在大约50℃至大约70℃温度下进行反应。相应地，在这样的一些实施方案中，次氯酸钠的用量和反应的温度也可以根据以上所述进行改变。例如，反应优选在60℃下进行，次氯酸钠的使用量优选为大约0.9摩尔当量到大约1.1摩尔当量，最优选的次氯酸钠使用量为大约0.95摩尔当量。
在一些实施方案中，本发明的方法包括分离普瑞巴林的步骤，具体为在温度大约30℃至大约35℃下，用无机酸处理反应混合物使其pH值达到大约5.0至大约5.5。
在一些实施方案中，本发明的方法包括从异丙醇和水的混合物中结晶出普瑞巴林的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供了根据本发明的方法制备的化学式(I)表示的普瑞巴林。例如，在一些实施方案中，本发明提供了通过用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠在大约50℃至大约70℃温度下(优选在大约60℃)进行反应得到的化学式(I)表示的普瑞巴林。
在另外一些实施方案中，本发明提供了通过用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与少于约1.3摩尔当量次氯酸钠(优选大约0.9摩尔当量到大约1.1摩尔当量的次氯酸钠，最优选大约0.95摩尔当量的次氯酸钠)进行反应得到的化学式(I)表示的普瑞巴林。
在另外一些实施方案中，本发明提供了通过用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠进行反应得到的化学式(I)表示的普瑞巴林，其中的反应温度和次氯酸钠使用量如本文中所描述进行调节。
典型地，符合本发明的普瑞巴林基本上不含HPLC相对保留时间为1.3的杂质。
本申请实施例中所描述的HPLC条件阐述了一种检测本发明的方法所产生的杂质的测试方法。因此，为符合本发明的要求，采用HPLC方法测定普瑞巴林的纯度，包括对由本发明的方法制备的普瑞巴林所含HPLC相对保留时间为1.3的杂质的存在进行分析。在一个特别优选的实施方案中，采用了下述的HPLC条件分析普瑞巴林。通过混合(大约)76份体积的流动相A和24份体积的流动相B制备出双组分的流动相(A∶B)。组分A是通过溶解0.58克一元磷酸铵和1.83克高氯酸钠于1000克水中并用高氯酸调节pH值至1.8制得。组分B为乙腈。普瑞巴林的试样在流动相A中制备，并通过一个装备有波长215纳米UV检测监测的反相色谱柱进行色谱分析。
典型地，符合本发明的普瑞巴林含少于0.5％的HPLC相对保留时间为1.3(用本文所描述的HPLC条件)的杂质。在一些实施方案中，本发明的普瑞巴林含少于0.25％的所述的杂质。在一些特别优选的实施方案中，本发明的普瑞巴林含所述的杂质少于0.1％，最优选用本文所描述的HPLC条件检测不到HPLC相对保留时间为1.3的杂质。
在另外一些实施方案中，本发明提供了仅含根据本发明制备的普瑞巴林，或包含根据本发明制备的普瑞巴林以及其它成分(例如，赋形剂或其它活性成分)的药物制剂。
以下的一些实施例进一步阐述了本发明，但是不应认为这些实施例以任何方式限制本发明的范围。
实施例
下述的HPLC方法用来测试存在的杂质。通过混合76份体积的流动相A和24份体积的流动相B制备出双组分的流动相(A∶B)。其中组分A是通过溶解0.58克一元磷酸铵和1.83克高氯酸钠于1000克水中并用高氯酸调节pH值至1.8再经过滤和脱气制得；组分B为乙腈。普瑞巴林试样(30微升，20毫克/毫升)用流动相A制备，并在室温下用Symmetry C18柱(5微米；250x4.6毫米)进行色谱分析，该柱配有波长215纳米UV检测监测，流速为0.6毫升/分钟。色谱图在等度模式至少运行40分钟。
普瑞巴林和杂质的HPLC大致保留时间和相对保留时间如下表所示。
| 化合物 | 保留时间(分钟) | 相对保留时间(RRT) |
| 普瑞巴林 | 6.8 | 1 |
| 杂质 | 9.1 | 1.3 |
实施例1
此实施例阐释了一个符合本发明实施方案的制备(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸(即化学式(I)的普瑞巴林)的方法。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴加漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入47.38克(0.253摩尔)的化学式(II)表示的化合物和56.85克水。
搅拌混合物得到一浓稠悬浮液，冷却至5-10℃。
在约25分钟内边搅拌边向悬浮液中滴加24.07克(0.301摩尔，1.2摩尔当量)50％w/w的氢氧化钠溶液，保持温度为5-10℃。滴加完毕后，再继续搅拌混合物20分钟。
在另一个500毫升圆底三颈反应器上，装上一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入274.23克(0.329摩尔，1.3摩尔当量)的8.93％w/w的次氯酸钠水溶液，22.74克水和34.12克50％w/w的氢氧化钠水溶液。
将这样制备的次氯酸钠碱液通过滴液漏斗滴加到化学式(II)表示的化合物的水溶液中，同时保持温度为5-10℃。
滴加完毕后，撤去冷却，保持搅拌让反应升温。在大约25℃左右自发的放热反应开始，使反应温度升至40-50℃。放热一旦消退，将混合物加热至温度40-50℃保持1小时，为维持温度可根据需要加热。
经过这段时间加热后，将混合物冷却到30-35℃。
保持温度在30-35℃，加入大约82克的35％w/w的高氯酸水溶液，直至pH值达到5.0-5.5。在加入过程中观察到桃红色悬浮液形成。
然后将此悬浮液冷却到5-10℃，并在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用23.69克冷的5％w/w的氯化钠水溶液洗涤收集的固体，接着用23.69克冷水洗涤，得到27.93克湿的，淡橘黄色的粗制普瑞巴林(LOD：14.95％，估计干物质量：23.75克，产率：58.9％)。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴液漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入24.44克按前述步骤制得的湿的粗制普瑞巴林(估计干物质量：20.79克)，81.60克异丙醇和62.37克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一种黄色的溶液。将此溶液冷却到5-10℃，然后在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用16.32克异丙醇洗涤收集的固体，得到18.53克湿的，白色的普瑞巴林(LOD：4.35％，估计干物质量：17.72克，产率：85.2％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.03％，杂质RRT 1.3：0.22％。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴液漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入15.46克按前述步骤制得的湿普瑞巴林(估计干物质量：14.79)，58.01克异丙醇和51.73克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一种黄色的溶液。将此溶液冷却到75-80℃并过滤除去不溶颗粒。将此溶液再进一步冷却到5-10℃，并在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用11.61克异丙醇洗涤收集的固体，得到13.36克湿的，白色的普瑞巴林。
将湿固体在真空条件下60℃温度下干燥4小时，得到13.11克干的，白色的普瑞巴林(LOD：0.08％，产率：88.6％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.37％，杂质RRT 1.3：0.19％。
这些试验结果证明，根据本发明的方法能以高产率制造出基本上不含HPLC相对保留时间为1.3的杂质的化学式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的杂质含量低于大约0.20％。
实施例2
此实施例阐释了一个符合本发明实施方案的制备(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸(即化学式(I)的普瑞巴林)的方法。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴液漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入29.08克(0.155摩尔)的化学式(II)表示的化合物和34.90克水。搅拌混合物得到一浓稠悬浮液，冷却至5-10℃。
在约25分钟内边搅拌边向悬浮液中滴加14.91克(0.186摩尔，1.2摩尔当量)50％w/w的氢氧化钠溶液，保持温度为5-10℃。滴加完毕后，再继续搅拌混合物20分钟。
在另一个500毫升圆底三颈反应器上，装上一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入144.02克(0.171摩尔，1.1摩尔当量)的8.83％w/w的次氯酸钠水溶液，13.95克水和20.94克50％w/w的氢氧化钠水溶液。
将这样制备的次氯酸钠碱液通过滴液漏斗滴加到化学式(II)表示的化合物的水溶液中，同时保持温度为5-10℃。
滴加完毕后，撤去冷却，保持搅拌让反应升温。在大约25℃左右自发的放热反应开始，使反应温度升至49℃。放热一旦消退，将混合物加热至温度40-50℃保持1小时，为维持温度可根据需要加热。
经过这段时间加热后，将混合物冷却到30-35℃。
保持温度在30-35℃，加入大约50克的35％w/w的高氯酸水溶液，直至pH值达到5.0-5.5。在加入过程中观察到桃红色悬浮液形成。
将此悬浮液冷却到5-10℃，并在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用14.54克冷的5％w/w的氯化钠水溶液洗涤收集的固体，接着用14.54克冷水洗涤，得到20.19克湿的，淡橘黄色的粗制普瑞巴林(LOD：14.51％，估计干物质量：17.26克，产率：69.8％)。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴液漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入18.09克按前述步骤制得的湿的粗制普瑞巴林(估计干物质量：15.47克)，60.72克异丙醇和54.15克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一种黄色的溶液。将此溶液进一步冷却到5-10℃，然后在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用5.5克水和5.6克异丙醇洗涤收集的固体，得到14.49克湿的，白色的普瑞巴林(LOD：9.57％，估计干物质量：13.10克，产率：84.7％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.45％，杂质RRT 1.3：0.21％。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴液漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入12.47克按前述步骤制得的湿的粗制普瑞巴林(估计干物质量：11.28克)，44.27克异丙醇和56.39克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。得到一种黄色的溶液。将此溶液冷却到5-10℃，然后在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用4.7克水和4.8克异丙醇洗涤收集的固体，得到10.66克湿的，白色的普瑞巴林。
将湿固体在真空条件下60℃温度下干燥4小时，得到9.48克干的，白色的普瑞巴林(LOD：11.07％，产率：84.0％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.63％，杂质RRT 1.3：0.17％。
这些试验结果证明，根据本发明的方法能以高产率制造出基本上不含HPLC相对保留时间为1.3的杂质的化学式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的杂质含量低于大约0.20％。
实施例3
此实施例阐释了一个符合本发明实施方案的制备(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸(即化学式(I)的普瑞巴林)的方法。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴加漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入12.00克(0.064摩尔)的化学式(II)表示的化合物和14.4克水。
搅拌混合物得到一浓稠悬浮液，冷却至5-10℃。
在约20分钟内边搅拌边向悬浮液中滴加6.15克(0.077摩尔，1.2摩尔当量)50％w/w的氢氧化钠溶液，保持温度为5-10℃。滴加完毕后，再继续搅拌混合物20分钟。
在另一个500毫升圆底三颈反应器上，装上一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入70.24克(0.083摩尔，1.3摩尔当量)的8.83％w/w的次氯酸钠水溶液，5.76克水和8.64克50％w/w的氢氧化钠水溶液。
将这样制备的次氯酸钠碱液通过滴液漏斗滴加到化学式(II)表示的化合物的水溶液中，同时保持温度为5-10℃。
滴加完毕后，撤去冷却，保持搅拌让反应升温。在大约25℃左右自发的放热反应开始，使反应温度升至大约40℃。放热一旦消退，将混合物加热至温度70±2℃保持1小时，为维持温度可根据需要加热。
经过这段时间加热后，将混合物冷却到30-35℃。
保持温度在30-35℃，加入大约21克的35％w/w的高氯酸水溶液，直至pH值达到5.0-5.5。在加入过程中观察到桃红色悬浮液形成。
将此悬浮液冷却到5-10℃，并在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用6.00克冷的5％w/w的氯化钠水溶液洗涤收集的固体，接着用6.00克冷水洗涤，得到6.94克湿的，淡橘黄色的粗制普瑞巴林(LOD：14.44％，估计干物质量：5.94克，产率：58.2％)。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴液漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入5.84克按前述步骤制得的湿的粗制普瑞巴林(估计干物质量：4.99克)，19.59克异丙醇和17.47克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一个黄色的溶液。将此溶液冷却到5-10℃，然后在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用1.77克水和1.80克异丙醇洗涤收集的固体，得到4.27克湿的，白色的普瑞巴林。
将湿固体在真空条件下60℃温度下干燥，得到4.18克干的，白色的普瑞巴林(LOD：2.00％，产率：83.9％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.26％，杂质RRT 1.3：0.01％。
这些试验结果证明，根据本发明的方法能以高产率制造出基本上不含HPLC相对保留时间为1.3的杂质的化学式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的杂质含量在仅仅单次从异丙醇和水混合物中结晶后为0.01％。
实施例4
此实施例阐释了一个符合本发明实施方案的制备(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸(即化学式(I)的普瑞巴林)的方法。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴加漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入56.38克(0.301摩尔)的化学式(II)表示的化合物和67.66克水。搅拌混合物，得到一浓稠悬浮液，冷却至5-10℃。
在约25分钟内边搅拌边向悬浮液中滴加28.92克(0.362摩尔，1.2摩尔当量)50％w/w的氢氧化钠溶液，保持温度为5-10℃。滴加完毕后，再继续搅拌混合物20分钟。
在另一个500毫升圆底三颈反应器上，装上一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入206.90克(0.316摩尔，1.05摩尔当量)的11.38％w/w的次氯酸钠水溶液，27.06克水和40.59克50％w/w的氢氧化钠水溶液。
将这样制备的次氯酸钠碱液通过滴液漏斗滴加到化学式(II)表示的化合物的水溶液中，同时保持温度为5-10℃。
滴加完毕后，撤去冷却，保持搅拌让反应升温。在大约25℃左右自发的放热反应开始，使反应温度升至40-50℃。放热一旦消退，将混合物加热至温度60±2℃保持1小时，为维持温度可根据需要加热。
经过这段时间加热后，将混合物冷却到30-35℃。保持温度在30-35℃，加入大约92克的35％w/w的高氯酸水溶液，直至pH值达到5.0-5.5。在加入过程中观察到桃红色悬浮液形成。
将此悬浮液冷却到5-10℃，并在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用28.19克冷的5％w/w的氯化钠水溶液洗涤收集的固体，接着用28.19克冷水洗涤，得到41.04克湿的，淡橘黄色的粗制普瑞巴林(LOD：12.44％，估计干物质量：35.93克，产率：74.9％)。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴液漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入41.04克按前述步骤制得的湿的粗制普瑞巴林(估计干物质量：35.93克)，141.03克异丙醇和125.76克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一种黄色的溶液。将此溶液冷却到75-80℃并过滤掉不溶的颗粒。再进一步将溶液冷却到5-10℃，然后在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用28.21克异丙醇洗涤收集的固体，得到32.35克湿的，白色的普瑞巴林。
将湿固体在真空条件下60℃温度下干燥4小时，得到30.13克干的，白色的普瑞巴林(LOD：6.87％，产率：83.9％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.63％，杂质RRT 1.3：测不到。
这些试验结果证明，根据本发明的方法能以高产率制造出基本上不含HPLC相对保留时间为1.3的杂质的化学式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的杂质含量在仅仅单次从异丙醇和水混含物中结晶后测不到。
实施例5
此实施例阐释了一个符合本发明实施方案的制备(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸(即化学式(I)的普瑞巴林)的方法。
在一个1升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一个500毫升压力平衡的滴加漏斗，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入43.16克(0.231摩尔)的化学式(II)表示的化合物和51.79克水。搅拌混合物，得到一浓稠悬浮液，冷却至5-10℃。
在约30分钟内边搅拌边向悬浮液中滴加22.13克(0.277摩尔，1.2摩尔当量)50％w/w的氢氧化钠溶液，保持温度为5-10℃。滴加完毕后，再继续搅拌混合物30分钟。
在另一个250毫升圆底三颈反应器上，装上一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再在5-10℃按顺序向反应器中加入158.57克(0.219摩尔，0.95摩尔当量)的10.28％w/w的次氯酸钠水溶液，20.72克水和31.08克50％w/w的氢氧化钠水溶液。
将这样制备的次氯酸钠碱液通过滴液漏斗滴加到化学式(II)表示的化合物的水溶液中，同时保持温度为5-10℃。
滴加完毕后，撤去冷却，保持搅拌让反应升温。在大约25℃左右自发的放热反应开始，使反应温度升至40-50℃。放热一旦消退，将混合物加热至温度60±2℃保持1小时，为维持温度可根据需要加热。
经过这段时间加热后，将混合物冷却到30-35℃。保持温度在30-35℃，加入大约70克的35％w/w的高氯酸水溶液，直至pH值达到5.0-5.5。在加入过程中观察到桃红色悬浮液形成。
然后将此悬浮液冷却到5-10℃，并在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用25.0克冷水洗涤收集的固体，接着用19.63克冷的异丙醇洗涤，得到30.64克湿的，桃红色的粗制普瑞巴林(LOD：2.00％，估计干物质量：30.03克，产率：81.8％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：98.42％，杂质RRT 1.3：0.01％。
在一个500毫升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入30.64克按前述步骤制得的湿的粗制普瑞巴林(估计干物质量：30.03克)，117.87克异丙醇和105.11克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。将此溶液冷却到5-10℃，并在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用12.97克异丙醇和12.90克水的混合物洗涤收集的固体，得到27.09克湿的，偏白色的普瑞巴林(LOD：1.56％，估计干物质量：26.67克，产率：88.8％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.79％，杂质RRT 1.3：0.01％。
在一个500毫升圆底四颈反应器上，装上一个回流冷凝器，一支温度计和一个叶片式搅拌器，并用氮气吹扫。再按顺序向反应器中加入27.09克按前述步骤制得的湿的粗制普瑞巴林(估计干物质量：26.67克)，104.68克异丙醇和93.35克水。
加热悬浮液至回流，直至完全溶解。将此溶液冷却到75-80℃并过滤掉不溶的颗粒。再进一步将溶液冷却到5-10℃，然后在此温度下搅拌1小时。
过滤悬浮液，用11.52克异丙醇和11.46克水的混合物洗涤收集的固体，得到25.50克湿的，白色的普瑞巴林。
将湿固体在真空条件下60℃温度下干燥4小时，得到23.92克干的，白色的普瑞巴林(LOD：6.19％，产率：89.7％)。
色谱分析纯度(HPLC)：普瑞巴林：99.80％，杂质RRT 1.3：测不到。
这些试验结果证明，根据本发明的方法能以高产率制造出基本上不含HPLC相对保留时间为1.3的杂质的化学式(I)表示的普瑞巴林，以致于所述的杂质含量在仅仅2次从异丙醇和水混合物中结晶后测不到。
所有在此引用的文献，包括出版物，专利申请和专利都通过引用按相同的程度合并到本申请中，就好像每篇文献都单独且明确地被说明以通过引用被并入，并且被整体地在本申请中阐明。
本发明的优选实施方案在此得到了描述，包括发明人所知的最好的实施本发明的模式。本领域技术人员在阅读了上文描述后也会对这些优选实施方案的变化明白了解。发明人希望技术人员能恰当地运用这些变化，也有意使本发明能以有别于在此所特别描述的方式得以付诸实践。因此，根据适用法律所允许的，本发明包括了所附权利要求中引述的主题的所有变化和等价体。此外，以上所述要素的任何组合及其所有可能变化都在本发明保护范围之内，除非在本文或者其它地方明确作了与此相反的说明。
Claims (13)
1.一种制备化学式(I)表示的普瑞巴林的方法：
所述方法包括用化学式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸：
在50℃至70℃的温度下与次氯酸钠进行反应。
2.权利要求1的方法，其中所述温度为60℃。
3.权利要求1的方法，其中所述次氯酸钠用量少于1.3摩尔当量。
4.权利要求3的方法，其中所述次氯酸钠用量为0.90摩尔当量至1.1摩尔当量。
5.权利要求4的方法，其中所述次氯酸钠用量为0.95摩尔当量。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述反应在含水的溶剂中进行。
7.权利要求1-5任一项的方法，其中所述反应在碱性氢氧化物存在下进行。
8.权利要求6的方法，其中所述反应在碱性氢氧化物存在下进行。
9.权利要求7的方法，其中所述碱性氢氧化物为氢氧化钠。
10.权利要求8的方法，其中所述碱性氢氧化物为氢氧化钠。
11.权利要求1-5任一项的方法，其还包括在50℃至70℃下进行反应之前，先用化学式(II)表示的化合物与次氯酸钠在5℃至10℃下接触的步骤。
12.权利要求1-5任一项的方法，其还包括用无机酸在30℃至35℃温度下处理反应混合物，使其pH值达到5.0至5.5，从而分离出普瑞巴林的步骤。
13.权利要求1-5任一项的方法，其还包括从异丙醇和水的混合物中结晶出制得的普瑞巴林的步骤。
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