CN113801031B - 一种普瑞巴林的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普瑞巴林的纯化方法，其包括以下步骤：1)将反应液升温，保温去除杂质；2)向步骤1)中的反应液加酸调节pH值，析晶，离心烘干，得高纯度的普瑞巴林。采用本发明的纯化方法制备得到的普瑞巴林，其产物纯度达到99.8％以上，产物收率90％以上，杂质X及杂质Y含量均≤0.05％，且未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种普瑞巴林的纯化方法。
背景技术
普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂,能阻断电压依赖性钙通道,减少神经递质的释放,临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。现有技术有公开了多种普瑞巴林的制备方法，如WO2006121557A1公开了一种简便的制备普瑞巴林的方法，这种方法是在溴和碱金属氢氧化物存在条件下，通过化合物(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排进行，该方法使用了大量的液溴。
CN101910111B公开了一种使用次氯酸钠作为溴的替代物在50-70℃温度下进行反应，该反应条件虽然可以降低专利中提到的相对保留时间为1.3的杂质，但专利中提及的反应温度过高，导致反应收率偏低；同时采用该专利方法制备的普瑞巴林部分批次中相对保留时间为1.3的杂质达到0.25％，特别优选的方案中杂质也达到了0.1％，不同批次间该杂质水平差异较大。
CN106748850A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法通过(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液低温反应，加入还原剂破坏次氯酸钠，最后再加入催化剂，通入氢气进行还原反应，过滤，母液调酸，再次过滤，湿品加到异丙醇与水混合液中进行重精制，得到普瑞巴林。该方法采用(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液低温反应，该条件下反应存在不充分或转化率偏低，产品收率不理想；该方法还通过引入钯碳催化剂进行加氢还原，虽然可以有效降低普瑞巴林中杂质X，杂质Y含量，但钯碳催化剂引入，极易导致普瑞巴林产品中重金属超标，同时钯碳使用过程中存在一定的安全风险。
发明内容
本发明提供了一种普瑞巴林的纯化方法，其包括以下步骤：
(1)将反应液升温，保温去除杂质；
(2)向步骤1)的反应液中加酸调节pH，析晶，离心烘干，得普瑞巴林。
作为优选的技术方案，所述步骤(1)中的反应液通过以下方法制备得到：
(a)在氢氧化钠水溶液中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液进行氧化反应得到氧化反应液；
(b)向步骤(a)中氧化后反应液加入亚硫酸钠，将次氯酸钠淬灭，得反应液。
作为优选，所述步骤(1)中，升温的温度为40～80℃，更优选为55～70℃。
作为优选，所述步骤(1)中，保温时间为1～5h，更优选为2～3h。
作为优选，所述步骤(2)中的酸为盐酸、硫酸或磷酸，更优选为盐酸。
作为优选，所述步骤(2)中调节pH＝5～9,更优选pH＝6～8。
作为优选，所述步骤(a)中氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％～40％，更优选为20％～25％，所述次氯酸钠水溶液的质量浓度为5％～14％，更优选为8％～12％。
作为优选，所述步骤(a)中(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸、次氯酸钠与氢氧化钠的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(2～5)。
作为优选，所述步骤(a)中次氯酸钠水溶液以滴加的方式加入到(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸和氢氧化钠水溶液的混合体系中。
作为优选，所述步骤(a)中，所述氧化反应的时间为2～20小时，更优选为5～10小时，所述氧化反应的温度为-20～30℃，更优选为-10～30℃。
作为优选，所述步骤(b)中，所述亚硫酸钠的加入量与(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为(0.01～0.50)：1，更优选为(0.02～0.15)：1。
采用本发明方法制备得到的普瑞巴林，其产物纯度达到99.8％以上，产物收率90％以上，杂质X及杂质Y含量均≤0.05％，且未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
(1)本发明制备方法避免使用钯碳、加氢还原操作，降低了产品中重金属残留过高风险，简化了工艺操作流程，提高了生产效率，缩短了生产周期，更加有利于大规模工业化。
(2)本发明制备方法反应条件温和，反应全过程处于受控状态，避免了因自发放热升温引起的副反应，且制备方法不涉及高温、高压、催化等条件，产品杂质含量低，符合药物应用的要求。
(3)本发明制备方法通过合理调节碱液和酸的用量配比，在普瑞巴林析晶后，降温至室温(20～30℃)条件下即可过滤，无需进一步降温至-10～10℃条件下过滤，节约了大量能源，顺应了节能减排、绿色环保要求。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1
向反应瓶内加入66g 25％氢氧化钠溶液，降温至-20℃；加入20g(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加72g 10.4％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应3h，继续升温至30℃，反应3h；向反应液中加入1.0g亚硫酸钠，搅拌20分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至70℃，保温2h；将反应液降温至45℃，再向反应瓶中滴加25ml盐酸，调节pH＝7.0，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率91.7％，纯度99.8％，杂质X含量0.04％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
实施例2
向反应瓶内加入830g 20％氢氧化钠溶液，降温至-15℃；加入200g(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加720g 10.4％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应4h，继续升温至30℃，反应3h；向反应液中加入11.0g亚硫酸钠，搅拌20分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至65℃，保温2.5h；将反应液降温至40℃，再向反应瓶中滴加265ml盐酸，调节pH＝7.1，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率92.9％，纯度99.9％，杂质X含量0.03％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
实施例3
向反应瓶内加入850g 22％氢氧化钠溶液，降温至-16℃；加入200g(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加700g 10.6％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应3h，继续升温至30℃，反应2h；向反应液中加入10.0g亚硫酸钠，搅拌20分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至60℃，保温3h；将反应液降温至50℃，再向反应瓶中滴加280ml盐酸，调节pH＝7.0，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率92.3％，纯度99.8％，杂质X含量0.04％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
实施例4
向反应釜内加入420kg 20％氢氧化钠溶液，降温至-18℃；加入100kg(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加350g 10.4％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应3h，继续升温至30℃，反应2h；向反应液中加入14kg亚硫酸钠，搅拌30分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至70℃，保温3h；将反应液降温至50℃，再向反应瓶中滴加140L盐酸，调节pH＝7.0，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率93.7％，纯度99.9％，杂质X含量0.05％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
Claims (19)
1.一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将反应液升温，保温去除杂质；所述升温的温度为40～80℃，所述保温的时间为1～5h；
(2)向步骤(1)中的反应液加酸调节pH值，析晶，离心烘干，得普瑞巴林；
步骤(1)所述反应液通过以下方法制备得到：
(a)在氢氧化钠水溶液中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液进行氧化反应得到氧化反应液；
(b)向步骤(a)中的氧化反应液加入亚硫酸钠，将次氯酸钠淬灭，得反应液。
2.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述升温的温度为55～70℃。
3.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述保温时间为2～3h。
4.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸为盐酸、硫酸或磷酸。
5.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸为盐酸。
6.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中调节pH＝5～9。
7.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中调节pH＝6～8。
8.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％～40％。
9.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为20％～25％。
10.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述次氯酸钠水溶液的质量浓度为5％～14％。
11.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述次氯酸钠水溶液的质量浓度为8％～12％。
12.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸、次氯酸钠与氢氧化钠的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(2～5)。
13.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，次氯酸钠水溶液以滴加的方式加入到(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸和氢氧化钠水溶液的混合体系中。
14.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化反应的时间为2～20小时。
15.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化反应的时间为为5～10小时。
16.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化反应的温度为-20～30℃。
17.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化反应的温度为-10～30℃。
18.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(b)中，所述亚硫酸钠的加入量与(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为(0.01～0.50)：1。
19.根据权利要求1所述一种普瑞巴林的纯化方法，其特征在于，步骤(b)中，所述亚硫酸钠的加入量与(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为(0.02～0.15)：1。
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