CN109867609A - 一种制备普瑞巴林消旋体的方法 - Google Patents

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陈文华
李丽
尤海烽
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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种制备普瑞巴林消旋体的方法。所述方法将3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸和NaOBr混合均匀后，用40～45℃水浴加热，使体系因反应放热经历自动升温至81～85℃这一过程，并自动降温到50～60℃时保温1小时；再加热反应体系到80℃并保温2小时。上述自动升温过程然后有利于Hoffman重排，从而提高反应转化率和普瑞巴林消旋体的收率。本发明所述制备方法收率高，且重现性好，易于工业化生产。

Description

一种制备普瑞巴林消旋体的方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种制备普瑞巴林消旋体的方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)化学名：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是一种新型γ-氨基丁酸(GABA) 受体拮抗剂，2004年7月首次经欧盟批准上市，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与 药品管理局(FDA)批准在美国上市,本品是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的 药物，给药次数少、不良反应小。3-氨甲基-5-甲基己酸(1)，即消旋的普瑞巴林是普瑞巴林 的关键中间体。一般是由3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(2)经过Hofmann降解重排生成。这 一过程文献报道不多，实用的主要分为两种。
方法一(高校化学工程学报，2009,23(5),825-829)：在100mL三口烧瓶中加入90mL水，50％NaOH溶液(52.8g，0.66mol)。体系温度冷却到-15℃左右，慢慢滴加Br2(32.5g，0.20mol)于体系中。搅拌1h左右，加入2(24g，0.13mol)，温度保持-15～-10℃，搅拌2h， 室温搅拌1h。油浴慢慢升温至70℃保持2h，冷却，甲基叔丁基醚50mL×1萃取，用浓 盐酸将体系调至pH＝1左右，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，再用50％氢氧化钠溶液将体系 调至pH＝7左右，有大量白色固体析出，室温冷却搅拌3h，过滤的白色固体即为1(15.8g， 77.3％)。但经验证收率低且不稳定。
方法二(广东化工，2009,36(5),129-130)：采用将58g 2溶于44mL 30％NaOH溶液中，冷冻至5℃以下，备用。在另一反应瓶中，加入180mL 30％NaOH溶液，然后滴加19.4 mL溴素。再将所得的溶液滴加到先前制备得到的2的溶液中，升温至80℃保温2h，然 后降温、加入浓盐酸70mL。冷却，过滤，冷水洗涤，湿品烘干，得白色结晶1(40.7g，82.5％)。 但经验证收率低且不稳定。
上述两种方法虽然能够普瑞巴林消旋体，但是重现性差，收率低。在实验室中参考上述 文献，重现该制备过程时，不能得到上述普瑞巴林消旋体，或收率明显低于上述文献中的数 据。收率波动明显，使得上述两种方法不适合工业化生产。
发明内容
鉴于现有技术中存在上述技术问题，本发明的目的是提供一种提高收率和纯度，更适合 于工业化生产的制备普瑞巴林消旋体的方法。实现本发明目的的技术方案如下所述：
本发明提供一种制备普瑞巴林消旋体的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在0～5℃下搅拌，将溴加入氢氧化钠溶液，滴完后保温，得到溶液A；
(2)在10℃以下搅拌下，将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸溶解在氢氧化钠溶液中，并在 15℃以下将其与溶液A混合均匀，再用40～45℃水浴加热反应体系至体系內部温度为35℃， 体系自动快速升温，最高升到81～85℃，在自动降温到50～60℃时保温1小时；
(3)加热反应体系到80℃并保温2小时后，冷却到室温，用盐酸溶液调pH值为7，加热溶解，冷却结晶，得粗品普瑞巴林消旋体。
所述方法还包括步骤(4)：粗品普瑞巴林消旋体用体积分数为50％异丙醇水溶液重结晶， 得白色结晶性固体普瑞巴林消旋体。
本发明所述制备方法中，普瑞巴林消旋体的合成路线如下所示。
使用上述制备过程制备普瑞巴林消旋体的收率约为90％(高于方法一的77.3％和方法二 的82.5％)，且经过多次重复试验，该收率数据一种很稳定，具有很好的可重现性。
上述制备过程与现有技术的方法二相比，其主要区别在于：本发明将3-(氨甲酰甲基)-5- 甲基己酸和NaOBr混合均匀后，选用40～45℃水浴加热，使体系，因反应放热，经历自动升 温至81～85℃这一过程；而方法二在将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸和NaOBr混合均匀后，直 接采用外部加热的方式升温到80℃。虽然都是体系升温至80℃左右，但是，本发明采用的 自动升温过程，更有利于Hoffman重排，从而提高反应转化率。
为了表明上述自动升温过程的关键作用，将上述自动升温过程用外部冷却水的方式打断 该自动升温过程后，再采用外部加热的方式升温到81～85℃(参看实施例4)。在其他过程与 本发明相同的情况下，收率仅达到51％。可见该自动升温过程是保证本发明具有较高收率和 很好的可重现性的关键。
本发明的有益效果在于：
1、将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸和NaOBr混合均匀后，用40～45℃水浴加热，使体系 经历自动升温至81～85℃这一过程，有利于Hoffman重排，从而提高反应转化率。
2、该方法收率高，且重现性好，易于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进 行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范 围中。
实施例1：
(1)将水(45Kg)加到反应釜中，搅拌下分批加入氢氧化钠(10.6Kg，265mol)，溶解后， 冷却，在0～5℃滴加溴素(12Kg，75mol)，滴完于0～5℃保温0.5h。制得溶液A。
(2)将水(13.8Kg)加到另外反应釜中，搅拌下分批加入氢氧化钠(2.6Kg，65mol)溶解后， 冷却，在10℃以下加为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(12Kg，64.1mol)溶解。在15℃以下，加 入溶液A。用40～45℃水浴加热到体系内部温度为35℃，体系开始快速发热，温度自行升到 内温81～85℃。自动降温至50～60℃时，保温1h。
(3)将体系加热到81～85℃保温2h后冷却，用体积比为1:1的盐酸水溶液调至pH≈7， 加热溶解，冷却结晶，得粗品普瑞巴林消旋体。
(4)粗品普瑞巴林消旋体用6.8倍量的50％异丙醇水溶液重结晶，得白色结晶性固体1 (9.98Kg,88％)，纯度99.5％[HPLC归一化法：Shim-pack VP-ODS C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相甲醇∶0.01mol/L磷酸氢二钠水溶液(20∶80)(用乙酸调至pH 6.5)检测波长210nm；柱温25℃；流速1ml/min]。mp 167～167.8℃。
实施例2：
(1)将水(45Kg)加到反应釜中，搅拌下分批加入氢氧化钠(10.6Kg，265mol)，溶解后， 冷却，在0～5℃滴加溴素(12Kg，75mol)，滴完于0～5℃保温0.5h。制得溶液A。
(2)将水(13.8Kg)加到另外反应釜中，搅拌下分批加入氢氧化钠(2.6Kg，65mol)溶解后， 冷却，在10℃以下加为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(10Kg，53.4mol)溶解。在15℃以下，加 入溶液A。用40～45℃水浴加热到体系内部温度为35℃，体系开始快速发热，温度自行升到 内温81～85℃。自动降温至50～60℃时，保温1h。
(3)将体系加热到81～85℃保温2h后冷却，用体积比为1:1的盐酸水溶液调至pH≈7， 加热溶解，冷却结晶，得粗品普瑞巴林消旋体。
(4)粗品普瑞巴林消旋体用6.8倍量的50％异丙醇水溶液重结晶，得白色结晶性固体1 (7.56Kg,89％)，纯度99.5％(HPLC归一化法，检测条件同上)。mp 167～167.8℃。
实施例3：
采用上述实施例2的相同的制备过程，进行10次重复试验，记录每次试验的普瑞巴林消 旋体的收率。结果如表1所示。
表1多次重复试验中普瑞巴林消旋体的收率汇总表
通过表1可知，本发明所述的制备方法具有很好的可重现性，普瑞巴林消旋体的收率一 直稳定在90％左右。本发明所述的制备方法有很好的工业化前景。
实施例4：
(1)将水(45Kg)加到反应釜中，搅拌下分批加入氢氧化钠(10.6Kg，265mol)，溶解后， 冷却，在0～5℃滴加溴素(12Kg，75mol)，滴完于0～5℃保温0.5h。制得溶液A。
(2)将水(13.8Kg)加到另外反应釜中，搅拌下分批加入氢氧化钠(2.6Kg，65mol)溶解后， 冷却，在10℃以下加为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(12Kg，64.1mol)溶解。在15℃以下，加 入溶液A。用40～45℃水浴加热到体系内部温度为35℃，立即外部用冷却水冷却，最高温度 不超过55℃，再于50～55℃保温1h。
(3)将体系再加热到81～85℃保温2h后冷却，用体积比为1:1的盐酸水溶液调至pH≈ 7，加热溶解，冷却结晶，得粗品普瑞巴林消旋体。
(4)粗品普瑞巴林消旋体用6.8倍量的50％异丙醇水溶液重结晶，得白色结晶性固体1 (5.20Kg,51％)，纯度99.5％(HPLC归一化法，检测条件同上)。mp 167～167.8℃。

Claims (2)

1.一种制备普瑞巴林消旋体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在0～5℃下搅拌，将溴加入氢氧化钠溶液，滴完后保温，得到溶液A；
(2)在10℃以下搅拌下，将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸溶解在氢氧化钠溶液中，并在15℃以下将其与溶液A混合均匀，再用40～45℃水浴加热反应体系至体系內部温度为35℃，体系自动快速升温，最高升到81～85℃，在自动降温到50～60℃时保温1小时；
(3)加热反应体系到80℃并保温2小时后，冷却到室温，用盐酸溶液调pH值为7，加热溶解，冷却结晶，得粗品普瑞巴林消旋体。
2.根据权利要求1所述的一种制备普瑞巴林消旋体的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(4)：粗品普瑞巴林消旋体用体积分数为50％异丙醇水溶液重结晶，得白色结晶性固体普瑞巴林消旋体。
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