CN111302963A - 一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备3‑氨甲基‑5‑甲基己酸的方法，属于化学技术领域。本发明以3‑甲酸甲酯‑5‑甲基己酸为原料，经氨酯交换和还原2步反应即可制得目标产物。其有益效果是：工艺路线简洁、产品纯度高99.0％以上、三废少、无有毒化剂、反应条件温和、成本低廉，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，属于化学技术领域。
背景技术
普瑞巴林(S-3-氨甲基-5-甲基己酸)作为一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。
S-普瑞巴林结构如下：
经过检索可知，常用拆分剂拆分3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)，再游离即可得到S-普瑞巴林。专利WO1996040617A1合成3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)的方法如下：
然而该方法用氰化钾做原料引入氰基，毒性大，不适宜使用。
专利CN1884263A合成3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)的方法如下：
该方法在第二步成环反应时需要高温150℃-180℃反应，风险大；Hoffman降解反应产生高浓度氯化钠废水。
专利CN101555210A1合成3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)的方法如下：
该方法需要使用一氧化碳作为碳源，有剧毒，同时需要加氢还原氰基，操作有风险。
陈敖和张建军在中国医药工业杂质(2004，35，④，195-196)中公开的方法如下：
该路线是先得到3-胺甲酰甲基-5-甲基己酸，再Hoffman降解反应得到3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)，这些路线步骤长，收率低45.8％，降解反应产生高浓度氯化钠废水。
可见现有制备方法中均存在反应步骤多，毒性强等缺陷。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷，提出一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，工艺路线简洁、产品纯度高。
本发明通过以下技术方案解决技术问题：一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，包括以下步骤：
第一步、将中间体化合物(III)进行氨酯交换反应得到中间体化合物(II)；
第二步、将所述中间体化合物进行还原得到式(I)；
反应式如下，
所述第一步中，将中间体化合物(III)加入氨气的甲醇溶液中，室温搅拌反应得到中间体化合物(II)。氨酯交换反应优选：将化合物(III)加入氨气甲醇溶液中，20℃-30℃搅拌反应完，浓缩溶剂，加水加酸调节pH至2左右即生成中间体化合物(II)。
所述第二步中，将中间体化合物式(II)加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液中，控制低温0℃-10℃反应即可得到3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)。还原反应优选：将中间体化合物(II)加入1.0eq.-1.1eq.硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M)中，控制内温0℃-10℃反应完毕，加酸淬灭反应，再调碱pH至7.5左右析出固体即得到3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)。
本发明以3-甲酸甲酯-5-甲基己酸为原料，经氨酯交换和还原2步反应即可制得目标产物。其有益效果是：工艺路线简洁、产品纯度高99.0％以上、三废少、无有毒化剂、反应条件温和、成本低廉，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例按照专利US2011230477A1的方法合成3-甲酸甲酯-5-甲基己酸，经过氨酯交换生成3-氨甲酰-5-甲基己酸，再还原生成3-氨甲基-5-甲基己酸，即3-氨甲基-5-甲基己酸。
实施例1
本实施例按照下述方法制备3-氨甲基-5-甲基己酸，
第一步、将3-甲酸甲酯-5-甲基己酸(15.00g，79.7mmol)加入到100ml氨气甲醇溶液中，20℃-30℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，浓缩溶剂，加入50ml水，用浓盐酸低温0℃-10℃调节pH到2左右，抽滤，干燥得到3-氨甲酰-5-甲基己酸13.15g，收率95.3％，纯度99.3％。
第二步、将3-氨甲酰-5-甲基己酸(12.00g，69.3mmol)分批加入35ml硼氢化锂的四氢呋喃(2M)溶液中，控制内温＜10℃下搅拌反应，TLC检测原料反应完全，用氯化铵水溶液淬灭反应，用碱液调节pH到7.5左右，析出白色固体，浓缩四氢呋喃，低温0-5℃搅拌2小时析晶，过滤，将滤饼干燥即得到3-氨甲基-5-甲基己酸9.75g，收率88.4％，纯度99.2％。
实施例2
本实施例按照下述方法制备3-氨甲基-5-甲基己酸，
第一步、将3-甲酸甲酯-5-甲基己酸(15.00g，79.7mmol)加入到100ml氨水和100ml甲醇的混合溶液中，20℃-30℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，浓缩溶剂甲醇，用浓盐酸低温0℃-10℃调节pH到2左右，抽滤，干燥得到3-氨甲酰-5-甲基己酸9.27g，收率67.2％，纯度96.5％。
第二步、将硼氢化钠(2.62g，69.3mmol)分批次加入100ml甲醇溶液中，控制内温＜10℃，再加入两粒碘，然后分批加入3-氨甲酰-5-甲基己酸(12.00g，69.3mmol)搅拌反应，控制内温＜10℃，TLC检测原料反应完全，用氯化铵水溶液淬灭反应，用碱液调节pH到7.5左右，析出白色固体，浓缩甲醇，低温0-5℃搅拌2小时析晶，过滤，将滤饼干燥得到粗品3-氨甲基-5-甲基己酸8.97g，柱层析得到纯品7.63g，收率69.2％，纯度98.4％。
实施例3
本实施例按照下述方法制备3-氨甲基-5-甲基己酸，
第一步、将3-甲酸甲酯-5-甲基己酸(15.00g，79.7mmol)加入到100ml氨气乙醇溶液中，20℃-30℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，浓缩溶剂乙醇，加水50ml，用浓盐酸低温0℃-10℃调节pH到2左右，抽滤，干燥得到3-氨甲酰-5-甲基己酸10.28g，收率74.5％，纯度97.8％。
第二步、将硼氢化钾(3.74g，69.3mmol)分批次加入100ml甲醇溶液中，控制内温＜10℃，再加入两粒碘，然后分批加入3-氨甲酰-5-甲基己酸(12.00g，69.3mmol)搅拌反应，控制内温＜10℃，TLC检测原料反应完全，用氯化铵水溶液淬灭反应，用碱液调节pH到7.5左右，析出白色固体，浓缩甲醇，低温0-5℃搅拌2小时析晶，过滤，将滤饼干燥得到粗品3-氨甲基-5-甲基己酸8.15g，柱层析得到纯品5.28g，收率47.9％，纯度97.5％。
由上述实施例可知，本发明工艺路线简洁、产品纯度高99.0％以上、三废少、无有毒化剂。
除上述实施外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (5)
1.一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，包括以下步骤：
第一步、将中间体化合物(III)进行氨酯交换反应得到中间体化合物(II)；
第二步、将所述中间体化合物进行还原反应得到式(I)；
反应式如下，
2.根据权利要求1所述制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述第一步中，将中间体化合物(III)加入氨溶液中，室温搅拌反应得到中间体化合物(II)。
3.根据权利要求2所述制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述搅拌反应的温度为20℃-30℃，反应完全后浓缩溶剂，在0℃-10℃温度下调节pH 2-3，抽滤，干燥得到中间体化合物式(II)。
4.根据权利要求1所述制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述第二步中，用还原剂还原中间体化合物式(II)，控制低温0℃-10℃反应即可得到3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)。
5.根据权利要求4所述制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：控制内温＜10℃下搅拌反应，反应完全后，用氯化铵水溶液淬灭反应，用碱液调节pH到7-8，析出白色固体，0-5℃搅拌2小时析晶，过滤，将滤饼干燥得到3-氨甲基-5-甲基己酸。
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| BHAIRAB NATH ROY等: "Eco-friendly,industrial process for synthesis of (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid [pregabalin]", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114302870A (zh) * | 2021-06-29 | 2022-04-08 | 厦门钨业股份有限公司 | 一种n,n-二烃基氨基羧酸及其制备方法和应用 |
| WO2023272497A1 (zh) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | 福建省长汀金龙稀土有限公司 | 一种n,n-二烃基氨基羧酸及其制备方法和应用 |
| CN114302870B (zh) * | 2021-06-29 | 2023-05-30 | 福建省长汀金龙稀土有限公司 | 一种n,n-二烃基氨基羧酸及其制备方法和应用 |
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