CN112225757A - 一种洛铂三水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种洛铂三水合物的制备方法，以氯亚铂酸钾、碘化钾和反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷盐酸盐为原料，以水为溶剂，先将氯亚铂酸钾置换为碘亚铂酸钾，再与经反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷盐酸盐在碱性条件下中和游离出的反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷反应生成二碘化物；二碘化物精制后和硝酸银水解反应，滤除产生的碘化银沉淀，滤液与乳酸钠反应生成洛铂无水物，再将洛铂无水物在丙酮‑水混合溶剂下重结晶即得洛铂三水合物。本发明合成时间短，操作简单，反应过程中涉及到的易制毒化学品—丙酮经回收可循环利用，所得洛铂三水合物纯度高、收率高、稳定性好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种洛铂三水合物的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
洛铂(lobaplatin)又称络铂、乐铂，化学名称为1,2-二胺甲基-环丁烷-乳酸合铂(Ⅱ)，它的三水合物化学结构式如下：
从洛铂成功研制至今，已有近30年的发展历程，其中，专利CN1120046A通过研究对比发现洛铂无水物具有易潮解变黏，难以制成制剂，无法重复和可控制的水含量，稳定性差，纯度和含量重复性差等问题，继而提出了一种洛铂三水合物的制备方法，得到的洛铂三水合物可明显改善洛铂无水物带来的问题，具有稳定、易储存、易制成制剂(如片剂、冻干剂、胶囊剂、注射液)等特点。
目前较适合工业化生产洛铂三水合物的方法主要有两种：专利CN102020679A报道的离子交换法和专利CN103467528A提出的调节反应液pH法。
第一种方法是以二氨甲基环丁烷草酸盐、氯亚铂酸钾和碘化钾为原料，先将氯亚铂酸钾和碘化钾置换为碘亚铂酸钾，再与经碱性条件下中和而游离出的二氨甲基环丁烷反应生成二碘化物，二碘化物经DMF/水精制后与硝酸银进行水解反应，滤液与阴离子交换树脂进行离子交换，然后与L-乳酸合成无水物，无水物经水/丙酮溶解、活性炭脱色、两次过滤、浓缩，重结晶后得到洛铂三水合物。可以看出，整个反应步骤长，操作多，引入的杂质多，特别是二碘化物水解液在与阴离子交换树脂进行离子交换时，很可能因离子交换不完全而产生单羟基硝酸盐杂质，从而提高了产品提纯难度，增加了生产成本。
第二种方法是以反式-1,2-二氨甲基-环丁烷、氯亚铂酸盐为原料，以水为溶剂，在惰性气体保护下，反应生成二氯化物，二氯化物与硝酸银进行水解反应，滤液与L-乳酸或其盐在一定pH下反应得到洛铂母液，母液经活性炭脱色、两次过滤、浓缩，重结晶后得到洛铂三水合物。可以看出，第二种方法较第一种步骤少，却引入了极难除去的杂质—氯化银，虽先后经过滤纸和微孔滤膜的过滤应能有效除去，但对过滤设备增加了很大要求，也增加了生产成本。
另外，上述两种方法中，重结晶至干燥阶段，皆至少约需20h后才能得到产品，且在重结晶过程中，大量使用后的易制毒化学品—丙酮没有有效的保护措施，极可能会造成重大生产隐患。
因此，为规范化、安全化、高效化、低成本制得洛铂三水合物，解决上述可能产生的问题，将是本发明重点研究和突破的内容。
发明内容
本发明提供了一种洛铂三水合物的制备方法，其目的在于通过本发明方法制备的洛铂三水合物，耗时短，纯度高，收率高，产品性质稳定，生产成本低，极适合工业化生产。
实现本发明目的采取的工艺技术方案如下：
一种洛铂三水合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，将氯亚铂酸钾水溶液与碘化钾水溶液混合进行碘亚铂酸钾合成；
步骤S2，将反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐溶于水中，加入强碱性化合物，充分混合后加入至步骤S1中，避光搅拌，经过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品；
步骤S3，将上述粗品溶于特定溶剂中，过滤并收集滤液，将滤液加入至水中，经充分搅拌、过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品；
步骤S4，将上述精品加入至硝酸银溶液中，避光搅拌，滤除产生的沉淀；
步骤S5，向步骤S4中收集的滤液中加入乳酸钠，调节反应液pH值，避光搅拌，滤除产生的沉淀，收集滤液，并将其浓缩至干，即得洛铂无水物；
步骤S6，将步骤S5中所得洛铂无水物经丙酮-水混合溶剂重结晶并经过滤、洗涤、干燥后得洛铂三水合物；
步骤S7，收集步骤S6中滤液，经蒸馏，向得到的馏分中加入干燥剂脱水后，即得丙酮。
优选地，所述步骤S1的碘亚铂酸钾合成过程包括：
取适量氯亚铂酸钾加入至水中溶解，另取与氯亚铂酸钾摩尔比为1:5～7的碘化钾加入至水中溶解，两种溶液混合后与20～40℃避光搅拌0.5～2.0h。所述氯亚铂酸钾与水的质量比为1:1～5，溶解温度为40～60℃；所述碘化钾与水的质量比为1:1～3，溶解温度为40～60℃。
优选地，所述步骤S2的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品合成过程包括：
取一定量强碱性化合物于水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌10～30min，加入至步骤S1中，于20～40℃下避光搅拌1.0～3.0h，过滤，水搅洗滤饼至滤液pH值约为7后，滤干，取出滤饼，50～70℃干燥6～8h。所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与氯亚铂酸钾摩尔比为1.2～1.6:1；所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水质量比为1:5～10；所述强碱性化合物与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比为1.0～1.4:1。
优选地，所述步骤S3的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精制过程包括：
将步骤S2中粗品加入至特定溶剂中溶解，20～40℃避光搅拌1.0～3.0h，过滤，滤液以每秒0.05～0.1mL速度加入至水中，避光搅拌10～30min，过滤，水搅洗滤饼三次，滤干，取出滤饼，50～70℃干燥6～8h。所述特定溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；所述粗品与特定溶剂质量比为1:1～3；所述特定溶剂与水的质量比为1:1～5。
优选地，所述S4的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程包括：
将步骤S3中精品加入至已在20～60℃水中溶解的硝酸银溶液中，40～60℃下避光搅拌0.5～2.0h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用。所述精品与硝酸银的质量比为1:0.5～0.7；所述硝酸银与水的质量比为1:4～8。
优选地，所述步骤S5的洛铂无水物制备过程包括：
取步骤S4中滤液于40～60℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.1～0.4mL速度加入体系中，避光搅拌0.5～1.5h，加入氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液pH值为8～10，继续反应4～8h，过滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，50～70℃干燥4～8h；所述乳酸钠与S3中精品摩尔比为1.2～1.8:1；所述乳酸钠与水质量比为1:1～5；所述氢氧化钠或氢氧化钾与S3中精品摩尔比为0.8～1.2:1；所述旋转蒸发仪水浴温度为50～70℃；所述旋转蒸发仪真空度为80～40hPa/mbar。
优选地，所述步骤S6的洛铂三水合物制备过程包括：
取适量步骤S5中洛铂无水物置于80～95℃水中溶解1～3min，过滤，收集滤液并向滤液中加入丙酮，移至-10～0℃环境中避光搅拌1～4h，过滤，另取适量按上述比例配制的丙酮-水混合溶剂，-10～0℃冷却后，搅洗滤饼三次，滤干，20～40℃真空干燥1～6h。所述洛铂无水物与水的质量比为1:3～5；所述丙酮与水的质量比为6～10:1。
优选地，所述步骤S7的丙酮回收过程包括：
将步骤S6中滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪进行蒸馏，其中水浴温度40～60℃、真空度250～200hPa/mbar，收集馏分，得到的馏分中加入适量脱水干燥剂(如硫酸钙、硫酸钠、碳酸钾、硅胶、分子筛和氯化钙中的一种或多种的组合)，封闭搅拌1～4h，重复1～4次。
本发明的有益效果在于：
本发明所述制备方法以反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐、氯亚铂酸钾和碘化钾为起始物料，以水为溶剂，先将氯亚铂酸钾置换为碘亚铂酸钾，再与经反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐在碱性条件下中和游离出的反式-1,2-二胺甲基-环丁烷反应生成二碘化物，二碘化物经DMSO/水精制，再与硝酸银进行水解反应，滤除产生的碘化银沉淀，滤液与乳酸钠反应生成洛铂无水物，再将洛铂无水物在丙酮-水混合溶剂下重结晶即得洛铂三水合物。整个操作过程无需在惰性气体保护下进行，采用碘化钾置换为碘亚铂酸钾，可有效除去溶液中的银离子，减少杂质摄入，二碘化物进一步精制后，可极大减少后续反应过程中杂质的引入，且能有效缩短后续浓缩时间。另外，得到的反应液无需经过活性炭脱色环节，且仅需经滤纸一次过滤即可浓缩得到无水物洛铂。重结晶至干燥阶段，至多仅需10h即可得到产品，极大的节约了时间，重结晶过程中涉及到的易制毒化学品—丙酮经回收可循环利用，利用率高达95％以上。总之，该方法制备洛铂三水合物，所耗时间短，杂质少，纯度高，收率高，生产成本低。
附图说明
图1：本发明所制备的洛铂三水合物的核磁氢谱图。
图2：本发明所制备的洛铂三水合物的热重差热曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。实施例1，一种洛铂三水合物的制备方法，具体操作如下：
(1)碘亚铂酸钾合成过程
将10.0g氯亚铂酸钾加入至水中溶解，另取与氯亚铂酸钾摩尔比为1:5的碘化钾加入至水中溶解，两种溶液混合后于20℃避光搅拌2.0h。其中，氯亚铂酸钾:水为1g:1mL，碘化钾:水为1g:1mL，溶解温度均为40℃。
(2)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品合成过程
按照氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:1.2称取反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与氢氧化钠摩尔比1:1.0称取氢氧化钠，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水1g:5mL移取水。氢氧化钠于水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌10min，加入至(1)中，于20℃下避光搅拌1.0h，过滤，水搅洗滤饼至滤液pH值约为7后，滤干，取出滤饼，40℃干燥8h。
(3)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精制过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品与二甲基亚砜1g:1mL移取二甲基亚砜，按照二甲基亚砜与水1mL:1mL移取水。将顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品加入至二甲基亚砜中溶解，20℃避光搅拌3.0h，过滤，滤液以每秒0.05mL速度加入至水中，避光搅拌30min，过滤，水搅洗滤饼三次，滤干，取出滤饼，50℃干燥8h。
(4)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与硝酸银质量比1:0.5称取硝酸银，按照硝酸银与水1g:4mL移取水。将顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品加入至已在20℃水中溶解的硝酸银溶液中，40℃下避光搅拌2.0h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用。
(5)洛铂无水物制备过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与乳酸钠摩尔比1:1.2称取乳酸钠，按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与氢氧化钠或氢氧化钾摩尔比1:0.8称取氢氧化钠或氢氧化钾，按照乳酸钠与水1g:1mL移取水。将(4)中滤液于40℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.1mL速度加入体系中，避光搅拌0.5h，加入氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液pH值为8，继续反应4h，过滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止(水浴温度50℃，真空度80hPa/mbar)，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，50℃干燥8h。
(6)洛铂三水合物制备过程
按照洛铂无水物与水1g:3mL移取水，按照水与丙酮1mL:6mL移取丙酮。将洛铂无水物置于80℃水中溶解3min，过滤，收集滤液并向滤液中加入丙酮，移至-10℃环境中避光搅拌1h，过滤，另取适量按上述比例配制的丙酮-水混合溶剂，-10℃冷却后，搅洗滤饼三次，滤干，20℃真空干燥1h。
(7)丙酮回收过程
将(6)中滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪进行蒸馏(水浴温度40℃，真空度200hPa/mbar)，收集馏分，得到的馏分中加入适量脱水干燥剂(所述干燥剂为硫酸钙、硫酸钠、碳酸钾、硅胶、分子筛和氯化钙中的一种或多种组合)，封闭搅拌1h，重复1次。
(8)产品检测
产品检测：含量测定：采用Ultimate 3000高效液相色谱仪测定产品含量[色谱条件：色谱柱为GraceSmart RP C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为磷酸二氢钾溶液-甲醇(体积比58:42，称取1.36g磷酸二氢钾溶解于水中，再用水稀释至1000mL，以5mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH值为7，制得磷酸二氢钾溶液)；流速为0.8mL·min-1；检测波长为230nm；柱温为25℃；进样量为20μL]；元素测定：采用德国Vario ELⅢ元素分析仪测定样品中C、H、N的含量；铂含量测定：取一定量产品置于已称重后的坩埚中，于600℃下灼烧4h。冷却称重，记录坩埚灼烧前后的质量数，按照公式：坩埚灼烧前后的质量差值/样品的质量×100％计算。
本实施例1中，根据Ultimate 3000高效液相色谱仪测得产品含量为99.87％，收率为66.38％。
元素分析：C9H18N2O3Pt·3H2O M＝451.38。
理论值(％)：C:23.95 H:5.36 N:6.21 Pt:43.22。
实测值(％)：C:23.88 H:5.34 N:6.19 Pt:49.13。
实施例2，一种洛铂三水合物的制备方法，具体操作如下：
(1)碘亚铂酸钾合成过程
将100.0g氯亚铂酸钾加入至水中溶解，另取与氯亚铂酸钾摩尔比为1:6的碘化钾加入至水中溶解，两种溶液混合后于30℃避光搅拌1.0h。其中，氯亚铂酸钾:水为1g:5mL，碘化钾:水为1g:3mL，溶解温度均为50℃。
(2)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品合成过程
按照氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:1.5称取反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与氢氧化钾摩尔比1:1.2称取氢氧化钾，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水1g:10mL移取水。氢氧化钾于水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌20min，加入至(1)中，于30℃下避光搅拌2.0h，过滤，水搅洗滤饼至滤液pH值约为7后，滤干，取出滤饼，60℃干燥7h。
(3)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精制过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品与二甲基甲酰胺1g:3mL移取二甲基甲酰胺，按照二甲基甲酰胺与水1mL:5mL移取水。将顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品加入至二甲基甲酰胺中溶解，30℃避光搅拌2.0h，过滤，滤液以每秒0.08mL速度加入至水中，避光搅拌20min，过滤，水搅洗滤饼三次，滤干，取出滤饼，60℃干燥7h。
(4)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与硝酸银质量比1:0.6称取硝酸银，按照硝酸银与水1g:5mL移取水。将顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品加入至已在40℃水中溶解的硝酸银溶液中，50℃下避光搅拌1.0h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用。
(5)洛铂无水物制备过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与乳酸钠摩尔比1:1.5称取乳酸钠，按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与氢氧化钠或氢氧化钾摩尔比1:1称取氢氧化钠或氢氧化钾，按照乳酸钠与水1g:2mL移取水。将(4)中滤液于50℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.2mL速度加入体系中，避光搅拌1.0h，加入氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液pH值为9，继续反应6h，过滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止(水浴温度60℃，真空度70hPa/mbar)，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，60℃干燥6h。
(6)洛铂三水合物制备过程
按照洛铂无水物与水1g:4mL移取水，按照水与丙酮1mL:8mL移取丙酮。将洛铂无水物置于90℃水中溶解2min，过滤，收集滤液并向滤液中加入丙酮，移至-5℃环境中避光搅拌2h，过滤，另取适量按上述比例配制的丙酮-水混合溶剂，-5℃冷却后，搅洗滤饼三次，滤干，30℃真空干燥3h。
(7)丙酮回收过程
将(6)中滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪进行蒸馏(水浴温度50℃，真空度225hPa/mbar)，收集馏分，得到的馏分中加入适量脱水干燥剂(所述干燥剂为硫酸钙、硫酸钠、碳酸钾、硅胶、分子筛和氯化钙中的一种或多种组合)，封闭搅拌2h，重复2次。
(8)产品检测
根据Ultimate 3000高效液相色谱仪测得产品含量为99.94％，收率为68.52％。
元素分析：C9H18N2O3Pt·3H2O M＝451.38。
理论值(％)：C:23.95 H:5.36 N:6.21 Pt:43.22。
实测值(％)：C:23.91 H:5.39 N:6.27 Pt:43.25。
实施例3，一种洛铂三水合物的制备方法，具体操作如下：
(1)碘亚铂酸钾合成过程
将1000.0g氯亚铂酸钾加入至水中溶解，另取与氯亚铂酸钾摩尔比为1:8的碘化钾加入至水中溶解，两种溶液混合后于40℃避光搅拌0.5h。其中，氯亚铂酸钾:水为1g:10mL，碘化钾:水为1g:5mL，溶解温度均为60℃。
(2)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品合成过程
按照氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:1.8称取反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与氧化钠摩尔比1:1.8称取氧化钠，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水1g:20mL移取水。氧化钠于水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌30min，加入至(1)中，于40℃下避光搅拌1.0h，过滤，水搅洗滤饼至滤液pH值约为7后，滤干，取出滤饼，80℃干燥6h。
(3)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精制过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品与二甲基乙酰胺1g:6mL移取二甲基乙酰胺，按照二甲基乙酰胺与水1mL:10mL移取水。将顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品加入至二甲基乙酰胺中溶解，40℃避光搅拌1.0h，过滤，滤液以每秒0.1mL速度加入至水中，避光搅拌30min，过滤，水搅洗滤饼三次，滤干，取出滤饼，70℃干燥6h。
(4)顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与硝酸银质量比1:0.7称取硝酸银，按照硝酸银与水1g:8mL移取水。将顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品加入至已在60℃水中溶解的硝酸银溶液中，60℃下避光搅拌0.5h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用。
(5)洛铂无水物制备过程
按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与乳酸钠摩尔比1:1.8称取乳酸钠，按照顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品与氢氧化钠或氢氧化钾摩尔比1:1.2称取氢氧化钠或氢氧化钾，按照乳酸钠与水1g:5mL移取水。将(4)中滤液于60℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.4mL速度加入体系中，避光搅拌1.5h，加入氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液pH值为10，继续反应8h，过滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止(水浴温度70℃，真空度40hPa/mbar)，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，70℃干燥4h。
(6)洛铂三水合物制备过程
按照洛铂无水物与水1g:5mL移取水，按照水与丙酮1mL:10mL移取丙酮。将洛铂无水物置于95℃水中溶解1min，过滤，收集滤液并向滤液中加入丙酮，移至0℃环境中避光搅拌4h，过滤，另取适量按上述比例配制的丙酮-水混合溶剂，0℃冷却后，搅洗滤饼三次，滤干，40℃真空干燥1h。
(7)丙酮回收过程
将(6)中滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪进行蒸馏(水浴温度60℃，真空度250hPa/mbar)，收集馏分，得到的馏分中加入适量脱水干燥剂(所述干燥剂为硫酸钙、硫酸钠、碳酸钾、硅胶、分子筛和氯化钙中的一种或多种组合)，封闭搅拌4h，重复4次。
(8)产品检测
根据Ultimate 3000高效液相色谱仪测得产品含量为100.01％，收率为71.89％。
元素分析：C9H18N2O3Pt·3H2O M＝451.38。
理论值(％)：C:23.95 H:5.36 N:6.21 Pt:43.22。
实测值(％)：C:23.94 H:5.36 N:6.24 Pt:43.21。
由以上结果可以看出，采用本发明的洛铂三水合物的制备方法，合成时间短，获得的产品纯度高，收率高；另外，从实施例结果分析看，产品的收率和含量与原料投料量呈正相关关系，该工艺适合大批量生产洛铂三水合物。
图1所示为产品的核磁氢谱图，显示1H-NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.02～1.06(s，3H，CH-CH 3)，1.56～1.57(s，2H，CH 2-CH2)，1.86～1.87(s，2H，CH2-CH 2)，2.27～2.31(brs，2H，CH 2-NH2)，2.69(s，4H，2NH2)，3.76～3.81(m，1H，CH-CH2)，4.59～4.60(s，1H，CH-CH2)，4.79～4.89(d，2H，CH 2-NH2)，5.04～5.09(d，1H，CH-CH3)，与洛铂化学结构式对比可知，采用本发明制备方法合成得到的洛铂，产品纯度高。
图2所示为产品的热重差热曲线，可以看出，样品在50～110℃失重率为11.39％，与洛铂三水合物结构中三个结晶水失重的理论值11.96％相符；在110～800℃失重率为37.65％，与洛铂三水合物结构中除结晶水及与铂相连的氨链失重的理论值37.69％相符；在保持800℃继续灼烧至恒重阶段，失重率为7.84％，与洛铂三水合物结构中氨链断裂失重的理论值7.10％相符；最后剩余量43.21％与洛铂三水合物分解完全后只剩余Pt的理论值43.22％相符。
Claims (11)
1.一种洛铂三水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤S1，将氯亚铂酸钾水溶液与碘化钾水溶液混合进行碘亚铂酸钾合成；
步骤S2，将反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐溶于水中，加入强碱性化合物，充分混合后加入至步骤S1中，避光搅拌，经过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品；
步骤S3，将上述粗品溶于特定溶剂中，过滤并收集滤液，将滤液加入至水中，经充分搅拌、过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品；
步骤S4，将上述精品加入至硝酸银溶液中，避光搅拌，滤除产生的沉淀；
步骤S5，向步骤S4中收集的滤液中加入乳酸钠，调节反应液pH值，避光搅拌，滤除产生的沉淀，收集滤液，并将其浓缩至干，即得洛铂无水物；
步骤S6，将步骤S5中所得洛铂无水物经丙酮-水混合溶剂重结晶并经过滤、洗涤、干燥后得洛铂三水合物；
步骤S7，收集步骤S6中滤液，经蒸馏，向得到的馏分中加入干燥剂脱水后，即得丙酮。
2.根据权利要求1所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的碘亚铂酸钾合成过程包括：
取适量氯亚铂酸钾加入至水中溶解，另取与氯亚铂酸钾摩尔比为1:5～7的碘化钾加入至水中溶解，两种溶液混合后于20～40℃避光搅拌0.5～2.0h；
所述氯亚铂酸钾与水的质量比为1:1～5，溶解温度为40～60℃；
所述碘化钾与水的质量比为1:1～3，溶解温度为40～60℃。
3.根据权利要求2所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品合成过程包括：
取一定量强碱性化合物于水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌10～30min，加入至步骤S1中，于20～40℃下避光搅拌1.0～3.0h，过滤，水搅洗滤饼至滤液pH值为7后，滤干，取出滤饼，50～70℃干燥6～8h；
所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与氯亚铂酸钾摩尔比为1.2～1.6:1；
所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水质量比为1:5～10；
所述强碱性化合物与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比为1.0～1.4:1。
4.根据权利要求3所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精制过程包括：
将步骤S2中粗品加入至特定溶剂中溶解，20～40℃避光搅拌1.0～3.0h，过滤，滤液以每秒0.05～0.1mL速度加入至水中，避光搅拌10～30min，过滤，水搅洗滤饼三次，滤干，取出滤饼，50～70℃干燥6～8h；
所述粗品与特定溶剂质量比为1:1～3；
所述特定溶剂与水的质量比为1:1～5。
5.根据权利要求4所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S4的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程包括：
将步骤S3中精品加入至已在20～60℃水中溶解的硝酸银溶液中，于40～60℃下避光搅拌0.5～2.0h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液得到水解溶液；
所述精品与硝酸银的质量比为1:0.5～0.7；
所述硝酸银与水的质量比为1:4～8。
6.根据权利要求5所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S5的洛铂无水物制备过程包括：
取步骤S4中的水解滤液避光加热至40～60℃，再将乳酸钠溶于水中后以每秒0.1～0.4mL速度加入其中，避光搅拌0.5～1.5h，加入氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液pH值为8～10，继续反应4～8h，过滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止，将析出的固体转移至鼓风干燥箱中，于50～70℃干燥4～8h；
所述乳酸钠与S3中精品摩尔比为1.2～1.8:1；
所述乳酸钠与水质量比为1:1～5；
所述氢氧化钠或氢氧化钾与S3中精品摩尔比为0.8～1.2:1；
所述旋转蒸发仪水浴温度为50～70℃；
所述旋转蒸发仪真空度为80～40hPa/mbar。
7.根据权利要求6所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S6的洛铂三水合物制备过程包括：
取适量步骤S5中洛铂无水物置于80～95℃水中溶解1～3min，过滤，收集滤液并向滤液中加入丙酮，移至-10～0℃环境中避光搅拌1～4h，过滤，另取适量丙酮-水混合溶剂，于-10～0℃冷却后，搅洗滤饼三次，滤干，于20～40℃真空干燥1～6h；
所述洛铂无水物与水的质量比为1:3～5；
所述丙酮-水混合溶剂中丙酮与水的质量比为6～10:1。
8.根据权利要求1至7任一项所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S7的丙酮回收过程包括：
将步骤S6中滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪进行蒸馏，其中水浴温度40～60℃、真空度250～200hPa/mbar，收集馏分，得到的馏分中加入适量脱水干燥剂，封闭搅拌1～4h，重复1～4次。
9.根据权利要求1或3所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于：
所述强碱性化合物为氧化钠、氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求8所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于：
所述干燥剂为硫酸钙、硫酸钠、碳酸钾、硅胶、分子筛和氯化钙中的一种或多种的组合。
11.根据权利要求1或4所述的洛铂三水合物的制备方法，其特征在于：
所述特定溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
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