CN113816858A - 一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种反式‑1,2‑二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法，包括以反式‑1,2‑环丁二酸为原料，与苄胺、红铝溶液反应制备反式‑1,2‑二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的方法。本发明方法原料易得，可操作性强、安全性高，避免了高危险操作、降低实验风险，更适宜工业化生产。

Description

一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种洛铂中间体的制备方法。
背景技术
洛铂：LBP，D-19466，其化学名称为：反式-1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂，结构式如下：
Figure BDA0003334034550000011
洛铂是由德国Zentaris AG公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物。我国于1998年批准洛铂进口，由海南长安国际制药有限公司独家生产，并于2003年在中国首次上市。研究表明，该药物的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药，主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。
反式-1,2-二氨甲基环丁烷可以作为合成第三代铂类药物洛铂的关键中间体。目前，反式-1,2-二氨甲基环丁烷大多是以丙烯腈或1,2-二氰基环丁烷为原料合成，其中，由丙烯腈制备1，2-二氰基环丁烷、1,2-二氰基环丁烷还原制备反式-1,2-二氨甲基环丁烷的步骤均需要使用高温高压，如CN102093226A中，1,2-二氰基环丁烷的还原反应需在20bar的高压下进行，可操作性和安全性较差，直接影响后期洛铂合成的产品质量和收率。另外，反式-1,2-二氨甲基环丁烷稳定性差，且为液体，在贮存和运输上存在许多不便之处。
鉴于此，目前亟待提出一种新的反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐的制备方法，以确保洛铂的产品质量和收率，提高生产的安全性和运输便利性，具有重要的实际意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种可操作性强、安全性高的反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法。
为达到上述目的，本发明提供了一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，包括如下步骤：
S1：将反式-1,2-环丁二酸与苄胺通过缩合反应得到化合物I，所述化合物I为反式-N1,N2-二苄基环丁烷-1,2-二甲酰胺；
S2：将化合物I通过还原剂还原得到化合物II，所述化合物II为反式-1,2-二氨甲基苄基环丁烷；
S3：将化合物II通过氢化反应得到反式-1,2-二氨甲基环丁烷。
本发明中，所述步骤S1为：将反式-1,2-环丁二酸、缩合试剂、非质子型极性溶剂、碱、苄胺混合反应得化合物I；
进一步地，在一些实施例中，所述反式-1,2-环丁二酸：苄胺的摩尔用量比为1:1～2:4，优选为1:2～1:3，更优选为1:2.2；
进一步地，在一些实施例中，是先将反式-1,2-环丁二酸的羧基通过缩合试剂活化后，再向反应体系中加入苄胺；进一步地，在一些实施例中，加入苄胺的过程中控制反应体系温度不大于50℃，优选不大于40℃。
进一步地，所述缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DIC、HOAT、PYBOP、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂为HATU和/或DCC；
可选地，所述反式-1,2-环丁二酸：缩合试剂的摩尔用量比为1:2～1:4，优选为1:2～1:3，更优选1:2.2。
进一步地，所述非质子型极性溶剂包括丙酮、乙腈、DCM、DMF、DMSO、DMAC、HMP中的一种或多种；进一步地，非质子型极性溶剂包括乙腈、DCM、DMF、DMSO中的一种或多种，优选DCM和/或DMF；进一步地，非质子型极性溶剂为DMF；
进一步地，在一些实施例中，所述反式-1,2-环丁二酸：非质子型极性溶剂的摩尔体积比为1mol：1.5L～3.5L，优选1mol：2.0L～3.0L，优选1mol：2.0L～2.5L，更优选1mol：2.1L～2.3L。
进一步地，所述碱选自DIPEA、三乙胺、DMAP、NMP、N-甲基吗啉、吡啶中的一种或多种，优选DIPEA和/或DMAP，更优选DIPEA；
在本发明中，所述“碱”是指碱性物质，并非指代试剂在反应中是作为碱使用，如在实施例6中，DMAP是作为催化剂使用，但其为碱性物质，也属于本发明中的“碱”。
进一步地，在一些实施例中，所述反式-1,2-环丁二酸：碱的摩尔用量比为1：0.1～4，优选1：2～4，优选1：2.5～3.5，优选为3.0。
进一步地，在一些实施例中，所述碱与反式-1,2-环丁二酸、缩合试剂混合的过程中控制反应体系温度不大于30℃，优选不大于25℃；进一步地，在一些实施例中，所述碱为分批次加入反式-1,2-环丁二酸、缩合试剂存在的反应体系中。
本发明中，所述步骤S2为：将还原剂、第二溶剂、化合物I混合，在保护气体氛围下反应，得到化合物II；
进一步地，还原剂与化合物I混合的过程中控制反应体系温度不大于35℃，优选不大于30℃；进一步地，是先将还原剂用部分或全部用量的第二溶剂稀释后再向体系中加入化合物I；更进一步地，所述化合物I为分批次加入还原剂存在的反应体系中。
进一步地，S2的反应温度为40～100℃，优选40～80℃。
本发明中，所述保护气体是指与化合物I反应惰性的气体，用于将化合物I与氧气隔绝，可选的保护气体包括但不限于氮气、氦气、氖气、氩气、氪气或氙气。
进一步地，所述保护气体选自氮气。
本发明中，所述还原剂选自二氢双铝酸钠和/或氢化铝锂，优选二氢双铝酸钠。
二氢双铝酸钠即为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。
在本发明的具体实施方式中，使用的还原剂试剂为二氢双铝酸钠的甲苯溶液，即红铝溶液。
进一步地，在一些实施例中，所述还原剂：化合物I的摩尔用量比为2.0～13.0：1，优选5～10.0：1，更优选6：1。
本发明中，所述第二溶剂可选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲苯和/或四氢呋喃，更优选甲苯；
进一步地，在一些实施例中，所述化合物I：第二溶剂的摩尔体积比为1mol：2.0L～4.5L，优选1mol：2.4L～3.8L，更优选1mol：3.0L～3.8L。
进一步地，所述步骤S2还包括精制步骤：
(1)将化合物II粗品、第三溶剂、HCl溶液混合反应，得到化合物II盐酸盐；
(2)将化合物II盐酸盐和无机碱反应，经后处理得精制化合物II。
所述HCl溶液，即指HCl溶于溶剂中形成的溶液。
进一步地，在一些实施例中，化合物II盐酸盐和无机碱反应后反应体系的pH值大于等于12，优选pH值为13～14；
本发明中，所述无机碱选自NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种，优选NaOH和/或KOH，更优选NaOH；
所述化合物II粗品，是指纯度低于精制后的化合物II产品的物质。
进一步地，在一些实施例中，所述化合物II粗品是将步骤S2反应体系进行后处理后得到。
进一步地，在一些实施例中，所述后处理包括萃取、洗涤、干燥、移除溶剂中的一项或多项。
所述萃取、洗涤、干燥、移除溶剂均为本领域常用的后处理工艺步骤，采用了上述任意一项或多项与本发明的制备工艺组成的制备方法，均属于本发明的保护范围。
进一步地，在一些实施例中，所述化合物I：HCl的摩尔用量比为1：2～5，优选1：2～4，更优选1：2.5～3.5；
进一步地，在一些实施例中，化合物II粗品与HCl溶液混合的过程中控制反应体系温度不大于35℃，优选不大于30℃；进一步地，在一些实施例中，是先将化合物II粗品与部分或全部用量的第三溶剂混合后再向体系中加入HCl溶液；更进一步地，在一些实施例中，所述HCl溶液为分批次加入化合物II存在的反应体系中。
进一步地，所述HCl溶液为盐酸水溶液、盐酸甲醇、盐酸乙醇，优选盐酸乙醇。
可选地，所述HCl溶液的浓度为1～11mol/L，优选2～8mol/L，更优选4～6mol/L。
本发明中，所述第三溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种，优选乙酸乙酯；
进一步地，在一些实施例中，所述化合物I：第三溶剂的摩尔体积比为1mol：0.7L～2.5L，优选1mol：1.0L～2.0L，更优选1mol：1.2L～1.8L；
进一步地，在一些实施例中，S2精制步骤(1)中的反应温度为-5℃～30℃，优选为0～25℃。
本发明中，所述步骤S3为：将化合物II、催化剂、第四溶剂混合，在氢气氛围下反应，得反式-1,2-二氨甲基环丁烷；
进一步地，步骤S3的反应体系内，气体压强为0.1～5MPa，优选0.1～1MPa，优选0.1～0.8MPa，更优选0.2～0.6MPa。
根据权利要求12所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述化合物II：催化剂的摩尔用量比为1:0.005～0.100，优选1:0.010～0.060，更优选1:0.025～0.045。
进一步地，所述催化剂为Pd/C。
本发明步骤S3所需的反应温度与压强有关，当反应体系中压强较大时，所需的温度相对较低，当反应体系中压强较小时，所需的温度相对较高，可本领域技术人员可根据压强大小进行适当的调节。
可选地，步骤S3反应温度≥40℃，更方便操作。
进一步地，在本发明中，步骤S3反应温度优选≥50℃，更有利于反应的快速、完全进行；更优选50～80℃，此时反应压强约在0.2～0.5MPa范围，安全性高。在本发明的一些实施例中，是在反应体系的压力条件下，加热使其回流反应。
进一步地，在一些实施例中，所述化合物II：第四溶剂的摩尔体积比为1mol：2～10L，优选1mol：2～6L，更优选1mol：2.5～3.0L。
本发明中，所述第四溶剂选自乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、正丙醇、异丙醇水溶液、正丙醇水溶液、正丁醇、正丁醇水溶液、甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选乙醇水溶液和/或正丁醇，优选体积分数60％～98％的乙醇水溶液和/或正丁醇，更优选体积分数75％～95％的乙醇水溶液。
本发明另一方面提供了一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：将化合物III、HCl溶液混合反应，得到反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐，所述化合物III为反式-1,2-二氨甲基环丁烷；
进一步地，在一些实施例中，所述化合物III：HCl的摩尔用量比为1：2～10，优选1：2～5，更优选1：2～3；
进一步地，在一些实施例中，化合物III与HCl溶液混合的过程中控制反应体系温度不大于40℃，优选不大于35℃；
进一步地，在一些实施例中，是先将化合物III与部分或全部用量的第五溶剂混合后再向体系中加入HCl溶液；更进一步地，在一些实施例中，所述HCl溶液为分批次加入化合物III存在的反应体系中。
所述混合是指将参与反应的原料进行混合，混合方式不限。
进一步地，所述HCl溶液为盐酸水溶液、盐酸甲醇、盐酸乙醇，优选盐酸乙醇。
应当理解的是，所述盐酸甲醇、盐酸乙醇中使用的溶剂，可以是纯甲醇或纯乙醇，也可以是含有部分水的甲醇水溶液或乙醇水溶液。
可选地，所述HCl溶液的浓度为1～11mol/L，优选2～8mol/L，更优选4～6mol/L。
本发明中，反应体系中还可以包括第五溶剂，所述第五溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种，优选乙酸乙酯。
进一步地，在一些实施例中，所述化合物III：第五溶剂的摩尔体积比为1mol：0.6～1.5L，优选1mol：0.6～1.0L；
进一步地，在一些实施例中，所述制备反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐的反应温度为-15℃～15℃，优选为-10～10℃。
本发明中，制备反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐中使用的化合物III是通过前述方法制得。
本发明还提供了一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐，其中异构体杂质含量≤0.5％。
进一步地，所述反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐中异构体杂质含量≤0.3％；进一步地，其中异构体杂质含量≤0.1％。
进一步地，所述反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐纯度为≥98.0％，优选≥98.2％，更优选≥99.0％。
进一步地，所述反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐是通过本发明的制备方法制得。
本发明还提供了上述反式-1,2-二氨甲基环丁烷或其盐酸盐的制备方法用于制备洛铂的用途。
本发明的有益效果：
(1)本发明以反式-1,2-二酸环丁烷为原料合成反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐，原料易得，路线短，产率高，可操作性强、安全性高，避免了高危险操作、降低实验风险，更适宜工业化生产；
(2)通过本发明的制备方法得到的产品纯度达到98％以上，并且异构体杂质能够有效控制在＜0.5％，质量优异。
具体实施方式
本发明提供了一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：
本发明中，涉及的缩写具有的意义如下：
DIPEA表示二异丙基乙胺；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO表示二甲基亚砜；
DMAC表示二甲基乙酰胺；
HMP表示六甲基磷酰三胺；
HOBT表示1-羟基苯并三唑；
HBTU表示O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐；
TBTU表示O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；
HATU表示2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIC表示1,3-二异丙基碳二亚胺；
HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑；
PYBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
DMAP表示4-二甲氨基吡啶；
DCC表示二环己基碳二亚胺；
DCM：二氯甲烷；
NMP表示N-甲基吡咯烷酮；
化合物I：反式-N1,N2-二苄基环丁烷-1,2-二甲酰胺，结构式：
Figure BDA0003334034550000101
化合物II：反式-1,2-二氨甲基苄基环丁烷，结构式：
Figure BDA0003334034550000102
化合物III：反式-1,2-二氨甲基环丁烷，结构式：
Figure BDA0003334034550000103
化合物IV：反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐；
本发明制备的反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐为反式-1,2-二氨甲基环丁烷二盐酸盐。
本发明使用的红铝溶液是由70％重量份的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(SDMA)和30％甲苯组成的溶液。
本发明的使用的盐酸乙醇的规格为：4mol/L、6mol/L。
本发明的使用的Pd/C的规格为：Pd含量10％。
实施例1
1、化合物I(反式-N1,N2-二苄基环丁烷-1,2-二甲酰胺)制备
向2.0L反应釜中加入30.0g反式-1,2-环丁二酸(208mmol)和174.1gHATU(458mmol)，加入450ml DMF，搅拌溶解分散，降温-10～10℃，快速搅拌，缓慢滴加DIPEA80.7g(624mmol)，控温≤25℃，氮气保护，滴毕，活化反应0～3h。活化完毕，降温至-10～10℃后，加入49.07g苄胺(458mmol)，控制温度不超过40℃。滴毕，当有大量白色固体析出时，继续搅拌反应2h。关闭搅拌，将反应液倒入装有72L纯化水中淬灭，控温不超过30℃，加毕，搅拌，过滤抽干，收集滤饼用纯化水打浆，过滤，抽干，收集滤饼，放置于鼓风干燥箱40℃～60℃干燥，干燥至水分≤0.5％，得白色固体56.48g(175mmol)，即为化合物I，产率：84％；
核磁共振检测结果显示1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝/8.31～8.29(t，J＝6.0Hz，-NH-，2H)，δ(ppm)＝7.30～7.21(m，-CH-，10H，苯环氢)，δ(ppm)＝4.26～4.25(t，J＝6.0Hz，-CH2-，4H)，δ(ppm)＝3.27～3.25(t，-CH-，2H)，δ(ppm)＝2.01～1.95(m，-CH2-，4H)。LC-MS：m/z＝323.2，[M+H]+。
2、化合物II(反式-1,2-二氨甲基苄基环丁烷)制备
(1)2.0L反应釜中加入268.7g红铝溶液(930mmol)、500mL甲苯，搅拌分散，降温-10～10℃，分批加入50.0g化合物I(155mmol)，控温≤30℃，加毕，开启回流管冷水，并氮气保护，缓慢升温至40～80℃，保温搅拌过夜，反应完毕，关闭加热，降温至-10～10℃，加入1.5L15％NaOH溶液进行淬灭反应，控温不高于30℃，搅拌，静置分液，甲苯用饱和NaCl 1.5L×2次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩完毕即为化合物II粗品；
(2)将化合物II粗品全部加入1.0L反应瓶中，加入100mL EA稀释，降温-10～10℃，滴加盐酸乙醇100mL(4M，400mmol)，控温不超过30℃，加毕，补加EA 100mL，0～25℃搅拌反应1～6h，过滤，用100mL EA淋洗滤饼，保鲜膜封口抽干，收集滤饼，真空干燥2～6h，得白色固体化合物II盐酸盐；
(3)将步骤(2)所得的化合物II盐酸盐用15％NaOH溶液调pH值至13～14，用EA100mL×3次萃取，收集合并有机相。有机相用纯化水200mL×2次洗涤，然后再用饱和NaCl200mL×2次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤抽干，适量EA洗涤滤饼抽干，收集滤液洗液，于0.1MPa、30℃～60℃浓缩，浓缩完毕，即为化合物II(42.05g，143mmol)，产率：92％。
核磁共振检测结果显示1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.28～7.18(m，-CH-，10H，苯环氢)，δ(ppm)＝3.65(m，-CH2-，4H)，δ(ppm)＝2.50～2.47(t，-CH2-，4H)，δ(ppm)＝2.04(m，-CH-，2H)，δ(ppm)＝1.84～1.82(m，-CH2-，2H)，δ(ppm)＝1.47～1.44(m，-CH2-，2H)，LC-MS：m/z＝295.3，[M+H]+。
3、化合物III(反式-1,2-二氨甲基环丁烷)制备
用75％～95％乙醇水溶液421mL将42.05g化合物II(143mmol)溶清，再称取Pd/C6.31g(6mmol)加入反应瓶中，再次氮气置换三次，接上氢气球三次置换后，在一定氢气压力(约0.1～0.3MPa)下升温至回流反应直至原料反应完全，TLC监控反应完毕，降温至室温，用硅藻土垫滤含Pd/C的反应液，滤饼用100mL 95％乙醇淋洗，收集合并滤液和洗液，减压浓缩，过滤，收集滤饼(即为化合物III)22.86g(以143mmol计，进行下一步反应)。
4、化合物IV(反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐)制备
将22.86g游离胺加入250mL反应瓶中，加入EA 45mL，降温-10℃～10℃，过滤。收集滤液于反应瓶，向反应瓶缓慢滴加盐酸乙醇70mL(4M，280mmol，2eq)，控温≤35℃，滴毕，大量固体析出，加入EA90ml，-10～10℃搅拌反应1～6h。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，保鲜膜封口抽干收集滤饼，放置于真空干燥箱，干燥1～6h。干燥完毕，收集得到白色粉末状固体(即为化合物IV)24.02g(128mmol)，密封避光2℃～8℃保存，高效液相检测其纯度为98.25％，其中异构体杂质为0.11％，步骤3、4总产率：90％。
核磁共振检测结果显示1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.125(s，-NH2·HCl，6H)，δ(ppm)＝2.924(m，-CH2-，2H)，δ(ppm)＝2.823(m，-CH-，2H)，δ(ppm)＝2.500(m，-CH2-，2H)，δ(ppm)＝1.957(m，-CH2-，2H)，δ(ppm)＝1.888(m，-CH2-，2H)，LC-MS：m/z＝115.2，[M+H-2HCl]+。
实施例2
按照实施例1相同步骤进行一系列实验，在化合物II的制备过程中，其他条件不变的情况下改变红铝的加入量，考察n(红铝)/n(化合物I)＝3.0、6.0的实验效果，并按照实施例1进行后续实验操作，结果如下表所示：
表1不同红铝加入量实验结果
Figure BDA0003334034550000131
实施例3
1、化合物I(反式-N1,N2-二苄基环丁烷-1,2-二甲酰胺)制备
向100L反应釜中加入600.04g反式-1,2-环丁二酸(4.16mol)和3482.10gHATU(9.16mol)，加入9000ml DMF，搅拌溶解分散，降温-10～10℃，快速搅拌，缓慢滴加DIPEA1614.39g(12.49mol)，控温≤25℃，氮气保护，滴毕，活化反应0～3h。活化完毕，降温-10～10℃，加入981.48g苄胺(9.16mol)，控制温度不超过40℃。滴毕，当有大量白色固体析出，继续搅拌反应2h。关闭搅拌，将反应液倒入装有72L纯化水中淬灭，控温不超过30℃，加毕，搅拌，过滤抽干，收集滤饼用纯化水打浆，过滤，抽干，收集滤饼，放置于鼓风干燥箱40℃～60℃干燥，干燥至水分≤0.5％，得白色固体(即为化合物I)1149.08g(3.56mol)，产率：86％。
2、化合物II(反式-1,2-二氨甲基苄基环丁烷)制备
(1)100L反应釜中加入6016.48g红铝溶液(20.83mol)，加8.25L甲苯，搅拌分散，降温-10～10℃，分批加入1100.18g化合物I(3.41mol)，控温≤30℃，加毕，开启回流管冷水，氮气保护，缓慢升温至40～80℃，保温搅拌过夜。反应完毕，关闭加热，降温至-10～10℃，加入11L 15％NaOH溶液进行淬灭反应，控温不高于30℃，搅拌，静置分液，甲苯用饱和NaCl11L×2次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩完毕，即得到化合物II粗品972.49g。
(2)将972.49g化合物II粗品加入10L反应瓶中，加入3L EA稀释降温-10～10℃，滴加盐酸乙醇3L(4M，12.00mol)，控温不超过30℃，加毕，补加EA 3L，0～25℃搅拌反应1～6h，过滤，3L EA淋洗滤饼，保鲜膜封口抽干，收集滤饼，真空干燥2～6h，得白色固体1290.35g；
(3)取步骤(2)的滤饼400.01g用800ml纯化水溶清，用15％NaOH溶液调pH值13～14，水相用EA1200mL×3次萃取，收集合并有机相用纯化水1200mL×2次洗涤，然后再用饱和NaCl 1200mL×2次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤抽干，适量EA洗涤滤饼抽干，收集滤液洗液，浓缩，浓缩完毕，即得到化合物II 273.68g(0.93mol)；产率：88％。
3、化合物III(反式-1,2-二氨甲基环丁烷)制备
用75％～95％乙醇2736.80ml将273.68g化合物II(0.93mol)溶清，再称取Pd/C28.05g(0.026mol)加入反应瓶中，再次氮气置换三次，置换氢气后，在0.1～0.8MPA压力下升温至回流反应直至原料反应完全，TLC监控反应完毕，降温至室温，用硅藻土垫过滤含Pd/C的反应液，滤饼用1000mL 95％乙醇淋洗，收集合并滤液和洗液，减压浓缩，过滤，收集滤饼(即为化合物III)100.35g(0.88mol)，产率95％。
4、化合物IV(反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐)制备
将100.35g游离胺(0.88mol)加入2L反应瓶，加入EA300ml，降温-10℃～10℃后，再次过滤。收集滤液于反应瓶，向反应瓶缓慢滴加盐酸乙醇300mL(6M，1.80mol)，控温≤35℃，滴毕，大量固体析出，加入EA300ml，-10～10℃搅拌反应1～6h。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，保鲜膜封口抽干，收集滤饼，放置于真空干燥箱，干燥1～6h。干燥完毕，收集得到白色粉末状固体(即为化合物IV)148.16g(0.79mol)，产率：90％，密封避光2℃～8℃保存，高效液相检测其纯度为98.26％，其中异构体杂质为0.08％。
实施例4
按照实施例1相同条件步骤进行制备得到游离胺化合物Ⅲ。
将0.25g(0.85mmol)游离胺加入100mL反应瓶中，冰浴下(0～5℃)加入1mL盐酸乙醇(4M，4mmol)搅拌反应，有大量白色固体析出，搅拌10min后用滤纸过滤，滤饼用2mL乙醚打浆15min，再用滤纸过滤，滤饼再用1mL乙酸乙酯淋洗，收集湿滤饼，放置于真空干燥箱30℃干燥1h，干燥完毕得到白色粉末固体(即为化合物IV)0.14g(0.75mmol)，产率：88％，密封避光2～8℃保存，高效液相检测其纯度为99.062％，其中异构体杂质为0.339％。
实施例5
按照实施例1相同步骤进行化合物I的制备实验，之后在化合物II的制备过程中，将20g化合物I(反式-N1,N2-二苄基环丁烷-1,2-二甲酰胺)(0.062mol)加入1L三口瓶中，然后加入200mL无水THF搅拌分散，再加入干冰及乙醇降温至0℃以下，往反应瓶中分多批次加入11.78g LiAlH4(0.31mol)，加料完毕后先冰浴下反应10min后升温至室温反应10min，然后加热到70℃回流反应2h。反应完毕，关闭加热，降温至室温，冰浴下取200mL 15％NaOH溶液和400mL纯化水淬灭反应，淬灭完毕，溶液呈灰色浑浊状且有大量固体析出，过滤，滤饼用200mL纯化水淋洗，调节PH≥12，然后用EA 200mL*3次萃取，收集合并有机相，再用饱和食盐水500mL萃取一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于40℃减压浓缩。浓缩完毕得化合物II11.87g，产率：65％，TLC监控有原料剩余，于是尝试增加LiAlH4的用量，反应结果见表2。
表2不同LiAlH4加入量实验结果
n(LiAlH<sub>4</sub>)/n(化合物I) 实验结果
6.0 反应不完全，有部分原料剩余
8.0 反应不完全，有部分原料剩余
10.0 反应完毕
实施例6
将0.5g反式-1,2-环丁二酸(3.47mmol)加入100mL反应瓶中，然后加入5mL二氯甲烷搅拌分散，冰浴下再往反应瓶中加入1.57gDCC(7.61mmol)和3mL DCM，再加入0.045gDMAP(0.37mmol)和2mL DCM，冰浴下搅拌10min后，撤冰浴，室温反应1h，N2保护。1h后冰浴下加入0.83g苄胺(7.75mmol)缓慢滴加至反应瓶，冰浴下搅拌10min后，撤冰浴，室温反应2h，N2保护。TLC板监测反应完成，有目标产物生成，但该反应体系用水淬灭萃取不能洗去DCC生成的副产物脲，只能选择柱层析的方法或者其他纯化方法，因此未选择该方法应用于工业化生产。
实施例7
按照实施例1相同条件步骤进行化合物I、化合物II的制备实验，之后在化合物III的制备过程中，用正丁醇2.00ml将0.1g化合物II(0.34mmol)溶清，再称取Pd/C 0.01g(0.0094mmol)加入反应瓶中，再次氮气置换三次，接上氢气球三次置换后，在一定氢气压力下升温至回流反应2h，TLC监控无原料剩余，有目标产物生成。
实施例8
按照实施例1相同条件步骤进行化合物I、化合物II的制备实验，之后在化合物III的制备过程中使用氢化釜。
称取精制后的化合物II 10.33g(35mmol)放入氢化釜中，然后加入95％乙醇100mL搅拌溶解，然后称取2.03g钯碳(2mmol)加入氢化釜，组装好氢化釜，氮气抽真空，密封性良好。充氢气至0.1MPa后抽真空，然后再充氢气至0.6MPa，然后在水浴锅中加热至50℃反应，保温搅拌反应，期间消耗氢气较快，保持氢气压力大于等于0.4MPa，约2h左右补充一次氢气，始终保持氢气压力在0.4～0.6MPa之间50℃保温反应10h。反应完毕，将反应液用硅藻土过滤，滤渣用250mL 95％乙醇淋洗，收集合并滤液和淋洗液50℃减压浓缩。浓缩完毕得化合物III 3.81g(33mmol)，产率94％。
对比例1
按照实施例1相同条件步骤进行制备得到游离胺化合物Ⅲ。
将1g游离胺(9mmol)加入250mL反应瓶中，冰浴下(0～5℃)加入5mL乙酸乙酯搅拌均匀后再加入5mL盐酸乙醇，有白色固体析出，然后各加入5mL丙酮、乙醚、无水乙醇，并混合打浆1h，用滤纸过滤，滤饼用5mL无水乙醇淋洗，收集湿滤饼，放置于真空干燥箱35℃干燥1h，干燥完毕得到白色粉末固体(即为化合物IV)0.24g，高效液相检测其纯度为94.094％，其中异构体杂质为1.514％。
对比例2
按照实施例1相同步骤进行化合物I、化合物II的制备实验，之后在化合物III的制备过程中，用甲醇2.00ml将0.1g化合物II溶清，再称取Pd/C 0.01g加入反应瓶中，再次氮气置换三次，接上氢气球三次置换后，在一定氢气压力下(气球)升温，回流反应12h，TLC监控未反应，均为原料，反应失败。
对比例3
将0.1g化合物I(反式-N1,N2-二苄基环丁烷-1,2-二甲酰胺)加入25mL三口瓶中，加入1mL无水THF搅拌分散，冰浴下降温至0℃，然后量取0.97mL BH3四氢呋喃溶液缓慢滴加至反应瓶中，有气泡产生，滴加完毕后撤冰浴，室温反应3h，N2保护。反应完毕，加入5mL甲醇淬灭，点TLC板监测绝大部分为原料，有杂质点产生，目标产物几乎没有，反应失败。
根据前述结果可知，实施例1-4得到的反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐纯度均大于98％，且异构体杂质小于0.5％，放大生产的实施例3得到的产品中异构体杂质仅为0.08％，说明本发明方法制备的反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐质量优，符合质量标准要求。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (15)

1.一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将反式-1,2-环丁二酸与苄胺通过缩合反应得到化合物I，所述化合物I为反式-N1,N2-二苄基环丁烷-1,2-二甲酰胺；
S2：将化合物I通过还原剂还原得到化合物II，所述化合物II为反式-1,2-二氨甲基苄基环丁烷；
S3：将化合物II通过氢化反应得到反式-1,2-二氨甲基环丁烷。
2.根据权利要求1所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤S1为：将反式-1,2-环丁二酸、缩合试剂、非质子型极性溶剂、碱、苄胺混合反应得化合物I；
进一步地，所述反式-1,2-环丁二酸：苄胺的摩尔用量比为1:2～1:4，优选为1:2～1:3，更优选为1:2.2；
进一步地，是先将反式-1,2-环丁二酸的羧基通过缩合试剂活化后，再向反应体系中加入苄胺；进一步地，加入苄胺的过程中控制反应体系温度不大于50℃，优选不大于40℃。
3.根据权利要求2所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DIC、HOAT、PYBOP、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂为HATU和/或DCC；
可选地，所述反式-1,2-环丁二酸：缩合试剂的摩尔用量比为1:2～1:4，优选为1:2～1:3，更优选1:2.2。
4.根据权利要求2所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述非质子型极性溶剂包括丙酮、乙腈、DCM、DMF、DMSO、DMAC、HMP中的一种或多种优选乙腈、DCM、DMF、DMSO中的一种或多种优选DCM和/或DMF，更优选DMF；
进一步地，所述反式-1,2-环丁二酸：非质子型极性溶剂的摩尔体积比为1mol：1.5L～3.5L，优选1mol：2.0L～3.0L，优选1mol：2.0L～2.5L，更优选1mol：2.1L～2.3L。
5.根据权利要求2所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述碱选自DIPEA、三乙胺、DMAP、NMP、N-甲基吗啉、吡啶中的一种或多种，优选DIPEA和/或DMAP，更优选DIPEA；
进一步地，所述反式-1,2-环丁二酸：碱的摩尔用量比为1：0.1～4，优选1：2～4，优选1：2.5～3.5，更优选为1：3.0；
进一步地，所述碱与反式-1,2-环丁二酸、缩合试剂混合的过程中控制反应体系温度不大于30℃，优选不大于25℃；进一步地，所述碱为分批次加入反式-1,2-环丁二酸、缩合试剂存在的反应体系中。
6.根据权利要求1所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤S2为：将还原剂、第二溶剂、化合物I混合，在保护气体氛围下反应，得到化合物II；
进一步地，还原剂与化合物I混合的过程中控制反应体系温度不大于35℃，优选不大于30℃；进一步地，是先将还原剂用部分或全部用量的第二溶剂稀释后再向体系中加入化合物I；更进一步地，所述化合物I为分批次加入还原剂存在的反应体系中；
进一步地，S2的反应温度为40～100℃，优选40～80℃；
可选地，所述第二溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲苯和/或四氢呋喃，更优选甲苯；
进一步地，所述化合物I：第二溶剂的摩尔体积比为1mol：2.0L～4.5L，优选1mol：2.4L～3.8L，更优选1mol：3.0L～3.8L；
可选地，所述保护气体为氮气。
7.根据权利要求1～6任一项所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自二氢双铝酸钠和/或氢化铝锂，优选二氢双铝酸钠；
进一步地，所述还原剂：化合物I的摩尔用量比为2.0～13.0：1，优选5～10.0：1，更优选6：1。
8.根据权利要求1或6所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤S2还包括精制步骤：
(1)将化合物II粗品、第三溶剂、HCl溶液混合反应，得到化合物II盐酸盐；
(2)将化合物II盐酸盐和无机碱反应，经后处理得精制化合物II；
进一步地，化合物II盐酸盐和无机碱反应后反应体系的pH值大于等于12，优选pH值为13～14；
进一步地，所述无机碱选自NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种，优选NaOH和/或KOH，更优选NaOH；
进一步地，所述化合物II粗品是将S2反应体系进行后处理后得到；
进一步地，所述后处理包括萃取、洗涤、干燥、移除溶剂中的一项或多项。
9.根据权利要求8所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述化合物I：HCl的摩尔用量比为1：2～5，优选1：2～4，更优选1：2.5～3.5；
进一步地，化合物II粗品与HCl溶液混合的过程中控制反应体系温度不大于35℃，优选不大于30℃；进一步地，是先将化合物II粗品与部分或全部用量的第三溶剂混合后再向体系中加入HCl溶液；更进一步地，所述HCl溶液为分批次加入化合物II粗品存在的反应体系中；
进一步地，所述HCl溶液为盐酸水溶液、盐酸甲醇、盐酸乙醇，优选盐酸乙醇；
可选地，所述HCl溶液的浓度为1～11mol/L，优选2～8mol/L，更优选4～6mol/L。
10.根据权利要求8所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种，优选乙酸乙酯；
所述化合物I：第三溶剂的摩尔体积比为1mol：0.7L～2.5L，优选1mol：1.0L～2.0L，更优选1mol：1.2L～1.8L；
进一步地，S2精制步骤(1)中的反应温度为-5℃～30℃，优选为0～25℃。
11.根据权利要求1所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤S3为：将化合物II、催化剂、第四溶剂混合，在氢气氛围下反应，得反式-1,2-二氨甲基环丁烷；
进一步地，步骤S3的反应体系内，气体压强为0.1～5MPa，优选0.1～1MPa，优选0.1～0.8MPa，更优选0.2～0.6MPa；
进一步地，所述化合物II：催化剂的摩尔用量比为1:0.005～0.100，优选1:0.010～0.060，更优选1:0.025～0.045；
进一步地，所述催化剂为Pd/C；
可选地，步骤S3反应温度≥40℃；优选≥50℃；更优选50～80℃，或回流反应。
12.根据权利要求11所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述化合物II：第四溶剂的摩尔体积比为1mol：2～10L，优选1mol：2～6L，更优选1mol：2.5～3.0L；
所述第四溶剂选自乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、正丙醇、异丙醇水溶液、正丙醇水溶液、正丁醇、正丁醇水溶液、甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选乙醇水溶液和/或正丁醇，优选体积分数60％～98％的乙醇水溶液和/或正丁醇，更优选体积分数75％～95％的乙醇水溶液。
13.一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将化合物III、HCl溶液混合反应，得到反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐，所述化合物III为反式-1,2-二氨甲基环丁烷；
进一步地，所述化合物III：HCl的摩尔用量比为1：2～10，优选1：2～5，更优选1：2～3；
进一步地，化合物III与HCl溶液混合的过程中控制反应体系温度不大于40℃，优选不大于35℃；进一步地，是先将化合物III与部分或全部用量的第五溶剂混合后再向体系中加入HCl溶液；更进一步地，所述HCl溶液为分批次加入化合物III存在的反应体系中；
进一步地，所述HCl溶液为盐酸水溶液、盐酸甲醇、盐酸乙醇，优选盐酸乙醇；
可选地，所述HCl溶液的浓度为1～11mol/L，优选2～8mol/L，更优选4～6mol/L。
14.根据权利要求13所述的反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应体系中还包括第五溶剂，所述第五溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种，优选乙酸乙酯；所述化合物III：第五溶剂的摩尔体积比为1mol：0.6～1.5L，优选1mol：0.6～1.0L；
进一步地，反应的温度为-15℃～15℃，优选为-10～10℃；
进一步地，所述化合物III是通过权利要求1～12任一项所述方法制得。
15.一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐，其特征在于，其中异构体杂质含量≤0.5％；进一步地，其中异构体杂质含量≤0.3％；进一步地，其中异构体杂质含量≤0.1％；
进一步地，纯度为≥98.0％，优选≥98.2％，更优选≥99.0％；
进一步地，所述反式-1,2-二氨甲基环丁烷盐酸盐是通过权利要求13或14所述制备方法制得。
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