CN102633657B - 一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法，包括：（1）顺式3-氨基-环戊醇中间体A的制备；（2）顺式3-氨基-环戊醇中间体B的制备；（3）顺式3-氨基-环戊醇粗品的制备；（4）顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品的制备（5）终产物制得。本发明提出的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法具有产率高、纯度高、成本低廉、安全无污染的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物制备方法，具体地，涉及一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐是一种非常重要的医药及其他化学添加剂的中间体，国际每年的需求量大约在10吨左右，基本全部是国外厂商制造，国内还未见能大量生产的企业。目前合成顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的工艺是以2-环戊烯酮为原料，二氯甲烷为溶剂，醋酸，加叠氮钠或叠氮三甲基硅烷进行反应，氢化还原然后硼氢化钠还原，得到产物。工业化手段非常低，使用剧毒试剂并且有爆炸潜在危险，生产工艺落后。导致该合成工艺的产率低下，合成的顺式3-氨基-环戊醇的纯度低，提纯复杂，能耗大，原料成本过高，污染较严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种产率高、纯度高、成本低廉、安全无污染的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
本发明所采用的技术方案是，顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的合成方法，以苄氧羰基羟胺和环戊二烯为原料，5摄氏度下进行反应，用高碘酸钠催化关环，缩短反应时间，然后室温氢化开环并脱去保护基苄氧羰基，采用成盐结晶方式析出纯度较高的类白色固体粉末顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。具体地，包括以下步骤：
（1）顺式3-氨基-环戊醇中间体A的制备：按摩尔比1：2-2.5，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应10小时-16小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥后去除剩余二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；
（2）顺式3-氨基-环戊醇中间体B的制备：按摩尔比2.2-4：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤（1）制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃-5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应4小时-6小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B；
（3）顺式3-氨基-环戊醇粗品的制备：按摩尔比0.05-0.1：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10-15小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇粗品；
（4）顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品的制备：按摩尔比4-8：1，将盐酸甲醇溶液在0℃-5℃温度下加入步骤（3）制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃-50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品；
（5）终产物制得：按体积比1:1.5-3，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:3-5，将得到的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品加入该混合溶剂中，在-5℃-0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐；
具体地，步骤（1）所述去除剩余二氯甲烷的方法为30℃-40℃温度下蒸馏去除。
具体地，步骤（3）所述催化剂为钯碳；所述钯碳为10%的钯碳。
具体地，步骤（4）所述盐酸甲醇的浓度为2mol/L-4mol/L。
本发明所提出的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法具有以下有益效果：
本发明合成方法采用环戊二烯作为原料，降低了成本；采用高碘酸钠催化合环代替传统工艺中的叠氮钠和硼氢化钠还原，大幅降低了反应危险性，反应温和，操作性的安全性明显提高, 反应从16～18小时的加热变为低温4～6小时，降低能耗，而且解决了叠氮钠在反应后处理时容易造成的潜在危险，提高了产率；用成盐结晶代替了上保护脱保护的柱层析纯化，降低了纯化难度，同时减少了溶剂的使用，也使产品纯度由传统工艺要求的95%以上达到了现在的98%以上，保证了纯度，采用每步纯化的方法，使每步中间体中的杂质都尽可能控制到最少，使得最终产品的单个杂质含量大大减小，进一步提高了顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的纯度，保证成药的疗效。本合成方法工艺简单便捷，制成的产品纯度高，且降低了能源消耗，减少了生产成本。
采用本发明合成方法采用每道工序步纯化的工艺，使得每道工序合成的中间体中的杂质控制到最少，得到类白色固体粉末状的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐，其纯度GC含量达到98%，总收率达到36.5%，比传统工艺提高了140%，相当于成本消耗为原来的一半，同时避免了危险品的使用，且降低了能源消耗，使得生产成本下降了40～50%。
本发明的合成路线为：
其中，
为：环戊二烯
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明实施例1合成的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
按摩尔比1：2，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应16小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥，30℃～40℃温度下去除二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；按摩尔比3：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤1制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃～5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应6小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B； 按摩尔比0.1：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10小时，纯化生成物，制的顺式3-氨基-环戊醇粗品。催化剂采用10%钯碳；按摩尔比4：1，将盐酸甲.醇溶液在0℃～5℃温度下加入步骤3制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃～50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品。
按体积比1:1.5，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:3，将得到的粗品顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐加入该混合溶剂中，在-5℃～0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。在制备该顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的过程中，每步工序生成物的收率和总收率与现有技术制备顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐过程中每步工序生成物的收率和总收率的数据对比，如表1所示：
表1中显示，采用本发明合成方法制备顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐时，每步工序的平均收率和总收率均高于现有方法的收率，总收率提高了187.3%。
如图1所示，采用本发明方法合成的最终产物的HNMR谱图，该最终产物的HNMR谱图与顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的HNMR谱图一致；同时，检测到该最终产物的Mass为101.10，也与顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐Mass相符合。证明采用本发明方法合成的最终产物就是顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。
经检测，该顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的纯度GC含量达到了98%。
实施例2
按摩尔比1：2.5，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应10小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥，30℃～40℃温度下去除二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；按摩尔比2.2：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤1制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃～5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应4小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B； 按摩尔比0.05：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10小时，纯化生成物，制的顺式3-氨基-环戊醇粗品。催化剂采用10%钯碳；按摩尔比4：1，将盐酸甲.醇溶液在0℃～5℃温度下加入步骤3制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃～50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品。
按体积比1：1.5，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1：4，将得到的粗品顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐加入该混合溶剂中，在-5℃～0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。
实施例3
按摩尔比1：2.5，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应16小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥，30℃～40℃温度下去除二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；按摩尔比4：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤1制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃～5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应6小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B； 按摩尔比0.1：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10小时，纯化生成物，制的顺式3-氨基-环戊醇粗品。催化剂采用10%钯碳；按摩尔比4：1，将盐酸甲.醇溶液在0℃～5℃温度下加入步骤3制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃～50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品。
按体积比1:1.5，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:5，将得到的粗品顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐加入该混合溶剂中，在-5℃～0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。
实施例4
按摩尔比1：2，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应10小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥，30℃～40℃温度下去除二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；按摩尔比3：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤1制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃～5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应6小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B； 按摩尔比0.1：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应15小时，纯化生成物，制的顺式3-氨基-环戊醇粗品。催化剂采用10%钯碳；按摩尔比4：1，将盐酸甲.醇溶液在0℃～5℃温度下加入步骤3制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃～50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品。
按体积比1:3，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:3，将得到的粗品顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐加入该混合溶剂中，在-5℃～0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。
实施例5
按摩尔比1：2.5，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应16小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥，30℃～40℃温度下去除二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；按摩尔比4：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤1制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃～5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应4小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B； 按摩尔比0.05：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10小时，纯化生成物，制的顺式3-氨基-环戊醇粗品。催化剂采用10%钯碳；按摩尔比8：1，将盐酸甲.醇溶液在0℃～5℃温度下加入步骤3制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃～50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品。
按体积比1:2，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:3，将得到的粗品顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐加入该混合溶剂中，在-5℃～0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。
实施例6
按摩尔比1：3，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应10小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥，30℃～40℃温度下去除二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；按摩尔比2.2：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤1制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃～5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应4小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B； 按摩尔比0.05：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10小时，纯化生成物，制的顺式3-氨基-环戊醇粗品。催化剂采用10%钯碳；按摩尔比4：1，将盐酸甲.醇溶液在0℃～5℃温度下加入步骤3制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃～50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品。
按体积比1:1.5，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:3，将得到的粗品顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐加入该混合溶剂中，在-5℃～0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）顺式3-氨基-环戊醇中间体A的制备：按摩尔比1：2-2.5，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应10小时-16小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥后去除剩余二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；
（2）顺式3-氨基-环戊醇中间体B的制备：按摩尔比2.2-4：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤（1）制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃-5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应4小时-6小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B；
（3）顺式3-氨基-环戊醇粗品的制备：按摩尔比0.05-0.1：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10-15小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇粗品；所述催化剂为钯炭；
（4）顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品的制备：按摩尔比4-8：1，将盐酸甲醇溶液在0℃-5℃温度下加入步骤（3）制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃-50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品；
（5）终产物制得：按体积比1:1.5-3，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:3-5，将得到的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品加入该混合溶剂中，在-5℃-0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述去除剩余二氯甲烷的方法为30℃-40℃温度下蒸馏去除。
3.根据权利要求1所述的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述催化剂为钯炭；所述钯炭为10%的钯炭。
4.根据权利要求1所述的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述盐酸甲醇的浓度为2mol/L-4mol/L。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GANSU KERUI BIO-TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: LANGZHOU ZHONGTAIHE BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20140416 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 730000 LANZHOU, GANSU PROVINCE TO: 730000 BAIYIN, GANSU PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140416 Address after: 730000 incubator base of Gansu, Baiyin Province Applicant after: Gansu Korey Pharm Co.,Ltd. Address before: Gansu province Lanzhou City Road 730000 Anning District No. 139 jujube Applicant before: Lanzhou Zhongtaihe Biological Technology Co., Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140514 Termination date: 20180330 |