CN111018725B - 一种（1r,3s）-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法 - Google Patents

一种（1r,3s）-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，所述(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐为式Ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：
Figure DDA0001822691260000011
其中R1为C1～C4的烷基，R为苯基、取代的苯基、苄基中的任意一种。本发明以易得的式Ⅵ化合物(即R‑扁桃酸)为原料，最终制得的(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐的对应体纯度可达99.9％，光学纯度高，易于实现单一构型的(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇手性酸盐的工业化生产，相对于现有技术具有显著性进步。

Description

一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
Bictegravir是一种创新型的每日一次的整合酶链转移抑制剂(INSTI)，目前处于3期临床试验阶段，作为单片剂方案的一部分与FTC/TAF组合用于治疗HIV感染。GileadSciences公司公布了一项2期临床研究的数据，评估了bictegravir(BIC，75mg)和emtricitabine/tenofovir(200mg/25mg，FTC/TAF)联合的疗效、安全性和耐受性，针对HIV-1感染的初治成人患者。同时，相对比的是dolutegravir(50mg)(DTG)和emtricitabine/tenofovir alafenamide(200mg/25mg)(FTC/TAF)组合。研究结果发现两个方案在第24周和第48周均表现出高的病毒学应答率。Bictegravir的具体化学结构式如下所示：
Figure BDA0001822691250000011
专利WO2014100323中，报道了化合物Bictegravir的如下两种合成路线：
路线一：
Figure BDA0001822691250000012
路线二：
Figure BDA0001822691250000021
从上述合成路线可见：Bictegravir结构中的手性中心的引入是通过关键中间体(1R,3S)-3-氨基环戊醇
Figure BDA0001822691250000022
因此，(1R,3S)-3-氨基环戊醇的手性纯度决定了以下合成中间体的纯度，从而对合成高纯度的Bictegravir起到至关重要的作用。
世界专利WO2015195656公开了以
Figure BDA0001822691250000023
为原料合成(1R,3S)-3-氨基环戊醇的方法，但该专利公开的方法制备的(1R,3S)-3-氨基环戊醇的纯度较低，其异构体的含量较高。
中国专利CN201210090148.X公开了一种以盐酸羟胺和苄氧羰基氯为起始原料合成顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的方法，虽然该专利的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的纯度GC含量达到98％，总收率达到36.5％，但其合成方法没有手性控制，得到的产物为1：1构型的(1R,3S)-3-氨基环戊醇和(1S,3S)-3-氨基环戊醇的顺式混合物，没有拆分异构体，如果按照拆分之后得到单一光学纯度的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐来算纯度和总收率的话，其光学纯度和总收率较低。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种光学纯度高、收率高的(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，以满足(1R,3S)-3-氨基环戊醇及Bictegravir的工业化生产需求。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐为式Ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：
Figure BDA0001822691250000031
其中R1为C1～C4的烷基(优选乙基)，R为苯基、取代的苯基、苄基中的任意一种。
作为优选方案，所述的步骤a是由式Ⅵ化合物与R1OH进行酯化反应得到式Ⅴ化合物。
作为进一步优选方案，步骤a的反应是在硫酸作用下。
作为优选方案，所述的步骤b是由式Ⅴ化合物与羟胺化试剂进行羟胺化反应得到式Ⅳ化合物，所述羟胺化试剂进一步优选为盐酸羟胺。
作为进一步优选方案，步骤b中，羟胺化试剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1.5:1～3:1。
作为优选方案，所述的步骤c是由式Ⅳ化合物在高碘酸钠催化下与环戊二烯反应得到式Ⅲ化合物。
作为进一步优选方案，步骤c中，环戊二烯与式Ⅳ化合物的摩尔比为1.5:1～3:1。
作为进一步优选方案，步骤c中，高碘酸钠与式Ⅳ化合物的摩尔比为0.8:1～2:1。
作为进一步优选方案，所述的步骤c是由式Ⅳ化合物在水和醇溶剂的混合溶剂中及高碘酸钠催化下与环戊二烯反应得到式Ⅲ化合物，所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇中的至少一种。
作为更进一步优选方案，所述的步骤c的具体操作为：将式Ⅳ化合物的醇溶液滴加至含有高碘酸钠和环戊二烯的水和醇溶剂的混合溶剂中，然后在15～30℃下反应12～20小时，即得所述式Ⅲ化合物；混合溶剂中水与醇溶剂的体积比优选为1:1～1:3。
作为优选方案，所述的步骤d是由式Ⅲ化合物进行氢催化还原反应得到式Ⅱ化合物；反应所用的催化剂优选为钯碳催化剂、铂催化剂或镍催化剂，进一步优选为钯碳催化剂；反应所用的溶剂优选为醇溶剂，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种。
作为进一步优选方案，步骤d中，催化剂的用量为式Ⅲ化合物的2～15wt％。
作为更进一步优选方案，所述步骤d的具体操作为：在高压反应釜中加入式Ⅲ化合物、催化还原催化剂及醇溶剂，在氢气气氛中、于50～60℃下还原反应8～12小时，即得所述式Ⅱ化合物。
作为优选方案，所述的步骤e是由式Ⅱ化合物先与强碱反应再与手性酸反应得到式Ⅰ化合物；所述的强碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾中的至少一种，进一步优选为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的手性酸优选为D-酒石酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、D-二对甲苯甲酰酒石酸、D-扁桃酸中的任意一种。
作为进一步优选方案，步骤e中，手性酸与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:0.5～1:1.5。
作为进一步优选方案，式Ⅱ化合物在醇溶剂中于90～130℃下与强碱反应；所得产物在醇溶剂中与手性酸反应；所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种。
作为更进一步优选方案，所述步骤e具体操作为：将式Ⅱ化合物溶于醇溶剂中，然后加入强碱，在90～130℃下搅拌反应10～25小时，接着将反应液降温至10～30℃，过滤，然后向母液中加入手性酸，在50～60℃下搅拌反应1～3小时，即得所述式Ⅰ化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明以易得的式Ⅵ化合物(即R-扁桃酸)为原料，经过简单的四步反应即可制得所需的(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐，整个路线中每步反应均具有操作简单、生产成本低、反应条件温和、产物易分离和纯化(无需纯化或结晶纯化)、反应收率高(最低摩尔收率高于78％)的优点，易于规模化生产，且最终制得的(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的对应体纯度可达99.9％，光学纯度高，易于实现单一构型的(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的工业化生产，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1：
当R1为乙基，R为苯基时，式Ⅴ化合物的制备：
Figure BDA0001822691250000051
将100g式Ⅵ化合物(R-扁桃酸)溶于350ml的乙醇，室温加入28.4g浓硫酸，然后回流反应5小时，结束反应，降温至室温，所得酯化液(含式Ⅴ化合物)直接用于下一步反应。
实施例2：
式Ⅳ化合物的制备：
Figure BDA0001822691250000052
将91.4g的盐酸羟胺加入550ml的甲醇中，得到溶液1，备用；将120g的氢氧化钾加入到300ml的乙醇中，得到溶液2备用；10℃以下，将溶液1与溶液2混合，滴加实施例1制得的酯化液(含式Ⅴ化合物)，滴加完毕后，于15～25℃，反应2小时，结束反应，调解反应液的pH至7.0～7.5，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯室温重结晶，即得式Ⅳ化合物(89g，摩尔收率81％)。
实施例3：
式Ⅲ化合物的制备：
Figure BDA0001822691250000053
将129g的高碘酸钠溶于300ml的水和600ml的甲醇的混合溶剂中，加入79.4g的环戊二烯，搅拌均匀，滴加式Ⅳ化合物的甲醇溶液(100g式Ⅳ化合物溶于400ml的甲醇)，滴加完毕后，于15～25℃反应15～18小时，结束反应，过滤，浓缩，将50ml的甲醇和500ml的水的混合溶剂加入到浓缩后的母液中，搅拌，过滤，滤饼加入100ml的二氯甲烷，回流搅拌1小时，然后滴加600ml的甲叔醚溶液，析晶，收集析出的晶体，干燥，即得式Ⅲ化合物(118.7g，摩尔收率86.1％，异构体小于0.50％)。
实施例4：
手性酸为D-酒石酸时，式Ⅰ化合物((1R,3S)-3-氨基环戊醇酒石酸盐)的制备：
Figure BDA0001822691250000061
将100g的式Ⅲ化合物、5g的钯碳催化剂和50ml的甲醇加入高压反应釜中，氩气氢气置换之后压入氢气，高压釜压力为2～3MPa，在50～60℃下反应10～12小时，结束反应，过滤，滤液浓缩，即得式Ⅱ化合物，所述产物无需纯化直接用于下一步反应；
将式Ⅱ化合物溶于1000ml的正丁醇中，加入72.7g的氢氧化钾固体，在115～120℃反应15～20小时，结束反应，反应液降温至15～20℃，过滤，向母液中加入77.9g的D-酒石酸，然后在50～60℃下搅拌反应1～2小时，结束反应，反应液降温至15～20℃，搅拌1小时，过滤，滤饼干燥，即得式Ⅰ化合物((1R,3S)-3-氨基环戊醇酒石酸盐，94.5g，两步总摩尔收率87％，对映异构体小于0.1％)。
实施例5：
手性酸为D-樟脑磺酸时，式Ⅰ化合物((1R,3S)-3-氨基环戊醇樟脑磺酸盐)的制备：
Figure BDA0001822691250000062
将100g的式Ⅲ化合物、5g的镍催化剂和50ml的乙醇加入高压反应釜中，氩气氢气置换之后压入氢气，高压釜压力为2～3MPa，在50～60℃下反应10～12小时，结束反应，过滤，滤液浓缩，即得式Ⅱ化合物，所述产物无需纯化直接用于下一步反应；
将式Ⅱ化合物溶于1200ml的异丙醇中，加入770.2g的甲醇钠固体，在115～120℃反应15～20小时，结束反应，反应液降温至15～20℃，过滤，向母液(即得到中间产物3-氨基环戊醇)中加入120.6g的D-樟脑磺酸，然后在50～60℃下搅拌反应1～2小时，结束反应，反应液降温至15～20℃，搅拌1小时，过滤，滤饼干燥，即得式Ⅰ化合物((1R,3S)-3-氨基环戊醇樟脑磺酸盐，114.6g，两步总摩尔收率78.3％，对映异构体小于0.1％)。
实施例6：
手性酸为D-苹果酸时，式Ⅰ化合物((1R,3S)-3-氨基环戊醇苹果酸盐)的制备：
Figure BDA0001822691250000071
将100g的式Ⅲ化合物、5g的铂催化剂和50ml的正丁醇加入高压反应釜中，氩气氢气置换之后压入氢气，高压釜压力为2～3MPa，在50～60℃下反应12～14小时，结束反应，过滤，滤液浓缩，即得式Ⅱ化合物，所述产物无需纯化直接用于下一步反应；
将式Ⅱ化合物溶于1300ml的甲醇中，加入31.1g的氢氧化锂固体，在115～120℃反应15～20小时，结束反应，反应液降温至15～20℃，过滤，向母液中加入69.6g的D-苹果酸，然后在50～60℃下搅拌反应1～2小时，结束反应，反应液降温至15～20℃，搅拌1小时，过滤，滤饼干燥，即得式Ⅰ化合物((1R,3S)-3-氨基环戊醇苹果酸盐，84.2g，两步总摩尔收率83.2％，对映异构体小于0.1％)。
对比例：
参照专利CN201210090148.X中的方法制得顺式3-氨基-环戊醇，再用酒石酸对其拆分4次，得(1R,3S)-3-氨基环戊醇酒石酸盐，ee值为96％，拆分收率为30％，总收率为14.25％。
从上述实施例和对比例可见，本发明的制备方法制得的单一构型的(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的手性纯度和收率均远远高于专利CN201210090148.X中公开的方法，更易于实现单一构型的(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的工业化生产，具有显著性进步。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法，所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇手性酸盐为式Ⅰ化合物，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤a～b～c～d～e：
Figure FDA0004201052770000011
Figure FDA0004201052770000012
手性酸；
其中R1为C1～C4的烷基，R为苯基或取代的苯基；
所述的步骤d是由式Ⅲ化合物在钯碳催化剂及醇溶剂和氢气气氛中，于2～3MPa压力及50～60℃下还原反应8～12小时，得到式Ⅱ化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤a是由式Ⅵ化合物与R1OH进行酯化反应得到式Ⅴ化合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤b是由式Ⅴ化合物与羟胺化试剂进行羟胺化反应得到式Ⅳ化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述羟胺化试剂为盐酸羟胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤c是由式Ⅳ化合物在高碘酸钠催化下与环戊二烯反应得到式Ⅲ化合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤e是由式Ⅱ化合物先与强碱反应再与手性酸反应得到式Ⅰ化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的手性酸为D-酒石酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、D-二对甲苯甲酰酒石酸、D-扁桃酸中的任意一种。
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