CN102020679A - 一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,以二氨甲基环丁烷草酸盐、亚铂酸钾和碘化钾为原料,先将氯亚铂酸钾置换为碘亚铂酸钾,在碱性条件下中和二氨甲基环丁烷中的草酸,使得二氨甲基环丁烷游离出来,然后与K2PtI4反应合成二碘化物;二碘化物和硝酸银置换反应,生成碘化银沉淀,将滤除沉淀后的反应物与阴离子交换树脂进行离子交换,然后与乳酸合成洛铂无水物,无水物在水/丙酮混合液中重结晶,最终得到洛铂三水合物产品。本发明所用原料性能稳定,反应更加充分完全,所得洛铂三水合物的收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种洛铂三水合物的制备方法,具体是涉及一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法。
背景技术
洛铂(Lobaplatin,D19466)又名洛巴铂,是继顺铂、卡铂之后由德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)研发的第三代铂类抗肿瘤药物。其化学名称为:1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂。分子式为C9H18N2O3Pt,分子量为397.34,化学结构式如下:
洛铂具烷化作用,属烷化剂(广义)。研究表明,其对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用,与顺铂和卡铂的抑瘤作用相当或者更好,毒性作用与卡铂相同,且与顺铂无交叉耐药。抗癌活性强,毒性较小,溶解度好,在水中稳定,主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。
《国外医药》1994年第15卷第1期《抗肿瘤药洛巴铂》一文中报道了洛铂的合成方法,其配体的合成以丙烯腈经热或光化学头接头二聚合作用开始,产生的顺式和反式-1,2环丁烷二腈混合物进行蒸馏分离,然后将反式化合物通过氢化铝锂还原转化成1,2-二氨甲基环丁烷。1,2-二氨甲基环丁烷再和四氯代铂酸钾制备二氯铂配合物,与硝酸银反应生成硝酸基配合物,将反应物未经分离通过OH型强阴离子交换树脂柱后,活化的配合物在水溶液中和L-乳酸反应生成乳酸基配合物D-19466,即洛巴铂,是洛铂的无水物。
《中国现代应用药学杂志》2006年12月第23卷第6期《洛铂的合成》一文中报道了以1,2-二氰基环丁烷为原料,经还原、缩合、环合三步反应得到洛铂的方法。其主要改进是将第一步反应的四氢铝锂和第二步反应的1,2-二氨甲基环丁烷进行分次加入,目的是提高产物的收率和纯度,使反应更加完全。该方法的得到的洛铂产物也是无水物。
洛铂的无水物与水合物相比,具有潮解性,容易变粘,难以制成制剂,同时采用上述文献所述的方法,目标产物的纯度和含量很难做到可重复性。
中国专利94106670.3公开了洛铂三水合物的合成方法:首先将1,2-二氨甲基环丁烷与K2PtCl4反应得到顺式-[反式-1,2-环丁基双(甲胺)-N,N]二氯铂,然后与硝酸银反应,滤除析出的氯化银,然后将滤液通过碱性离子交换柱进行洗涤,然后滴加到L-乳酸中进行结晶,得到乳酸基配合物,最后在水/丙酮混合液中重结晶,即得到三水合物。
该方法主要的改进是在无水物的基础上进行重结晶,得到三水合物,优点是得到的产品操作简单,无潮解性,与无水物相比副产物减少,水分得到控制,贮存稳定性增加。
但是在进一步的研究中,我们发现以丙烯腈或1,2-二氰基环丁烷等为原料合成洛铂,原料种类较多,过程复杂繁琐,且中间产物反式-二氨甲基环丁烷性质不稳定,为液态,不便于贮存和运输,为进一步生成洛铂带来不便;在反应中使用K2PtCl4活性较低,导致反应不够完全,洛铂收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法。通过本发明方法制备的洛铂三水合物,产品收率高、杂质含量小、产品性质稳定、适于工业化大生产。
为达上述目的,本发明采用了以下技术方案:
一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其以二氨甲基环丁烷草酸盐、氯亚铂酸钾和碘化钾为原料,包括如下步骤:
1)将氯亚铂酸钾水溶液与碘化钾水溶液混合进行置换反应,得碘亚铂酸钾与氯化钾混合溶液;
2)在二氨甲基环丁烷草酸盐水溶液中加入碱金属氢氧化物,充分混合,滤去杂质后,加入到步骤1)的溶液中,然后避光搅拌80-150分钟后,将料液抽滤,洗涤、干燥得二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂粗品;
3)将所得二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂粗品精制得二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂精品;
4)将上步骤所得精品加入丙酮/水混合液中,搅拌至混合均匀后加入硝酸银进行置换反应,生成碘化银沉淀;
5)滤除上步骤中的碘化银沉淀,滤液与阴离子交换树脂进行抽滤分离,抽滤后的滤过液再与乳酸合成洛铂无水物,无水物在水/丙酮混合液中重结晶后干燥,即得洛铂三水合物。
本发明还可通过以下技术方案进一步实现:
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,所述步骤1)中先将氯亚铂酸钾溶解于纯化水中,同时在避光条件下将碘化钾完全溶解于纯化水中,然后再将完全溶解的碘化钾溶液加入氯亚铂酸钾溶液中搅拌20-50分钟,得碘亚铂酸钾与氯化钾溶液,其中加入的氯亚铂酸钾与碘化钾的质量比为1∶2-3。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,所述的步骤2)中先将质量比为1.2-1.4∶1的二氨甲基环丁烷草酸盐及氢氧化钾分别溶解于纯化水中,再将二者混合反应10-40分钟后抽滤去杂质。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,步骤2)中所述的洗涤是将料液抽滤后所得滤饼用纯化水冲洗,直至用2%的硝酸银溶液检测时洗过水无氯化物为止,步骤2)中所述的干燥是洗涤后的滤饼在45-55℃条件下真空干燥12小时以上。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,步骤3)中所述的精制是将二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂粗品加入N,N-二甲基甲酰胺中,室温避光搅拌60-120分钟,使粗品完全溶解后将料液进行第一次抽滤,用丙酮冲洗滤饼2-3次,合并滤液;再将合并的滤液缓慢加入纯化水中,避光搅拌20-50分钟,进行第二次抽滤分出沉淀,第二次抽滤的滤饼再用纯化水冲洗3-4次,然后将该滤饼在45-55℃条件下真空干燥16小时以上,得精品。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,所述步骤4)中水/丙酮溶液混合液中水与丙酮的比例为6-10∶1,精品加入后避光搅拌20-50分钟;再加入硝酸银,室温避光反应15-24小时。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,步骤5)中所述滤将碘化银沉淀是将步骤4)中反应液先抽滤,滤饼用纯化水冲洗2-3次,所得全部滤液合并。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,步骤5)中所述抽滤分离是将合并的滤液加入阴离子交换树脂中避光反应20-60分钟后再与阴离子交换树脂抽滤分离,然后用纯化水冲洗阴离子交换树脂,至洗过水pH值在7.0-8.0,再合并所有滤过液。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,步骤5)中所述滤过液与乳酸的合成是在滤过液中加入浓度为22%的乳酸溶液,在室温下反应60-96小时,反应液过滤,然后用旋转蒸发仪保温蒸发至无水滴滴下为止,水浴温度为50-60℃,真空度为150-110mbar;然后将水浴温度升至70-80℃,用体积比为1∶1的丙酮和水对析出的晶体进行一次及一次以上重结晶,待晶体完全析出后,将晶体与母液抽滤分离,再用体积比为1∶1的丙酮和水混合液冲洗晶体,最后将晶体在温度为20-50℃条件下真空干燥18-30小时。
所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其中,所述反应液过滤是先用活性炭过滤,再用微孔滤膜过滤。
本发明的具体合成路线如下:
1、二碘化物合成
(1)氯亚铂酸钾和碘化钾起置换反应
反应方程式:K2PtCl4+KI→K2PtI4+KCl(式I)
(2)草酸盐和氢氧化钾反应
反应方程式:
(3)碘亚铂酸钾和二氨甲基环丁烷反应合成二碘化物
反应方程式:
2、洛铂原料合成
(1)二碘化物和硝酸银置换反应,生成碘化银沉淀
反应方程式:
(2)式IV所得反应物先与阴离子交换树脂进行离子交换,然后与乳酸合成洛铂
反应方程式:
(3)洛铂在水/丙酮混合液中重结晶,得到洛铂的三水合物
与现有技术相比,本发明以稳定的二氨甲基环丁烷草酸盐为起始原料,参与到洛铂产物的合成中,这样使得洛铂的合成过程适于工业化大生产。另外,将K2PtCl4在投料前转化为K2PtI4,然后生成二碘铂配合物,改进提高了反应物活性,使反应更加完全、充分,更有利于合成,收率更高。
采用同样的方法分别以K2PtCl4及K2PtI4合成洛铂的对比试验如下所示:
1、将35g氯亚铂酸钾溶解,与1mol二氨甲基环丁烷草酸盐、1mol氢氧化钾溶液,混合反应完全后,加入1mol硝酸银反应,抽滤,将滤液加入阴离子交换树脂中反应,收集滤液,与1mol乳酸合成,搅拌,反应液过滤,用丙酮和水溶解,抽滤分离,得洛铂粗品40g,收率为62%。
2、将35g氯亚铂酸钾溶解,与84.7g碘化钾水溶液反应,待反应完全后,与1mol二氨甲基环丁烷草酸盐、1mol氢氧化钾溶液,混合反应完全,加入1mol硝酸银反应,抽滤,将滤液加入阴离子交换树脂中反应,收集滤液,与1mol乳酸合成,搅拌,反应液过滤,用丙酮和水溶解,抽滤分离,得洛铂粗品46.7g,收率为70%。
上述实验表明,将K2PtCl4在投料前转化为K2PtI4,与直接使用K2PtCl4相比,采用同一制备方法制得的洛铂收率前者更高,达到了发明的目的。
具体实施方式
为了更进一步阐述本发明并便于技术人员更好的理解本发明,以下通过实施例来进一步阐述本发明。需要说明的是:以下实施例仅为阐释本发明,而不是限制本发明。
实施例1:
所用原料二氨甲基环丁烷草酸盐的制备
(1)、取丙烯腈200ml,在温度215℃、氮气加压至17bar条件下,加入0.05g Fecl3及0.044g对甲氧基苯酚,混合反应8h,反应完全后,得深红色液体20ml,经过170-180℃蒸馏后即得二腈基环丁烷粗品10g,其顺反比例约为4∶6,然后将粗品经过140-160℃蒸馏、精馏及顺反转化得反式-二腈基环丁烷6.5g,熔点37.5℃;
(2)、向反式-二腈基环丁烷中通入氨气后,温度升至70-85℃,氢气加压至20bar,活性镍催化,反应时间为20h,得到浅黄色液体16ml,即反式-二氨甲基环丁烷;
(3)、反式-二氨甲基环丁烷16ml与无水草酸3.5g在65-80℃、常压下搅拌3-5h,结合形成二氨甲基环丁烷草酸盐粗品3.3g,然后将制得的粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60-80℃溶解,完全溶解后在4-6℃冷却结晶5h以上,过滤干燥得草酸盐精品3g。
实施例2:洛铂三水合物的制备
1、二碘化物的合成制备
1.1氯亚铂酸钾41.5g加入120ml纯化水中,搅拌使其完全溶解,避光条件下将碘化钾99.6g完全溶解于120ml纯化水中,然后将其加入氯亚铂酸钾溶液中搅拌30分钟;
1.2将31.2g草酸盐、22.4g氢氧化钾分别溶解于200ml纯化水中,将二者混合反应20分钟,抽滤去杂质,测pH值为10,然后加入1.1的溶液中,避光搅拌反应120分钟;
1.3反应结束后将料液抽滤,用纯化水冲洗滤饼,每次用水150ml,直至用2%的硝酸银溶液检测时洗过水无氯化物为止,将滤饼在45-55℃条件下真空干燥12小时以上,得粗品58g备用;
2、二碘化物精制
2.1取二碘化物粗品,加入100ml N,N-二甲基甲酰胺,室温避光搅拌90分钟,使粗品完全溶解,然后将料液抽滤,用80ml丙酮冲洗滤饼3次,合并滤液;
2.2将滤液缓慢加入400ml纯化水中,避光搅拌30分钟,至溶液变为浑浊,黄色沉淀生成完全,抽滤分出沉淀,滤饼用纯化水冲洗3次,然后将滤饼在50℃条件下真空干燥16小时以上,得二碘化物精制品56g;
3、洛铂制备
3.1取二碘化物精制品放入350ml纯化水和30ml丙酮溶液中,避光搅拌30分钟,使其充分混合均匀,防止结块;然后加入34g硝酸银,室温避光搅拌反应20小时;
3.2反应结束后将料液抽滤,用适量纯化水冲洗滤饼2次,合并滤液,将滤液加入阴离子交换树脂中避光搅拌40分钟,然后将料液与阴离子交换树脂抽滤分离,收集滤液,用纯化水冲洗阴离子交换树脂,至洗过水pH值在7.0-8.0,合并滤液;
3.3滤液中加入10.5g 22%乳酸,室温搅拌72小时,反应液过滤,然后用旋转蒸发仪保温蒸发至无水滴滴下为止,水浴温度为55℃,真空度为150-110mbar;
3.4将水浴温度升至75℃,用体积比为1∶1的丙酮和水约120ml溶解瓶内的晶体,溶解后冷却至室温,然后放置4℃冰箱内18小时以上,待晶体完全析出后,晶体与母液抽滤分离,将晶体在温度为40-50℃条件下真空干燥120分钟;
3.5将洛铂干燥品溶解于100ml体积比为1∶1的丙酮与纯化水的混合液中,设置水浴温度为70℃,直至晶体完全溶解,加入1.5g活性炭,搅拌脱炭10分钟,收集滤液,滤液放置在4℃冰箱中18小时以上,待晶体完全析出后,滤出晶体,母液回收;用冷却的约200ml体积比为1∶1的丙酮与纯化水的混合液对晶体冲洗2-3次,收集晶体,于15-25℃条件下真空干燥过夜,即得洛铂三水合物18g。
元素分析mp.210℃(分解)
C9H18N2O3Pt*3H2O M=451.38
计算值(%):C 23.95 H 5.36 N 6.21 Pt 43.22
实测值(%):C 23.94 H 5.31 N 6.13 Pt 43.11
实施例3:
洛铂三水合物的制备
1、二碘化物的合成制备
1.1氯亚铂酸钾23.1g加入100ml纯化水中,搅拌使其完全溶解,避光条件下将碘化钾46.2g完全溶解于60ml纯化水中,然后将其加入氯亚铂酸钾溶液中搅拌20分钟;
1.2将20g草酸盐、16.7g氢氧化钾分别溶解于150ml纯化水中,将二者混合反应10分钟,抽滤去杂质,测pH值为11,然后加入1.1的溶液中,避光搅拌反应100分钟;
1.3反应结束后将料液抽滤,用纯化水冲洗滤饼,每次用水100ml,直至用2%的硝酸银溶液检测时洗过水无氯化物为止,将滤饼在45-55℃条件下真空干燥15小时,得粗品31g备用;
2、二碘化物精制
2.1取二碘化物粗品,加入50ml N,N-二甲基甲酰胺,室温避光搅拌60分钟,使粗品完全溶解,然后将料液抽滤,用50ml丙酮冲洗滤饼3次,合并滤液;
2.2将滤液缓慢加入250ml纯化水中,避光搅拌25分钟,抽滤分出沉淀,滤饼用纯化水冲洗2次,然后将滤饼在45℃条件下真空干燥24小时,得二碘化物精制品30g;
3、洛铂制备
3.1取二碘化物精制品放入90ml纯化水和15ml丙酮溶液中,避光搅拌20分钟,使其充分混合均匀,防止结块;然后加入17.3g硝酸银,室温避光搅拌反应18小时;
3.2反应结束后将料液抽滤,用适量纯化水冲洗滤饼2次,合并滤液,将滤液加入阴离子交换树脂中避光搅拌20分钟,然后将料液与阴离子交换树脂抽滤分离,收集滤液,用纯化水冲洗阴离子交换树脂,至洗过水pH值在7.0-8.0,合并滤液;
3.3滤液中加入22g 22%乳酸,室温搅拌72小时,反应液先用活性炭过滤,再用微孔滤膜过滤,然后保温蒸发至无水滴滴下为止,水浴温度为55℃,真空度为150-110mbar;
3.4将水浴温度升至75℃,用体积比为1∶1的丙酮和水约60ml溶解瓶内的晶体,完全溶解后冷却至室温,然后放置4℃冰箱内24小时,待晶体完全析出后,晶体与母液抽滤分离,用冷却的约100ml体积比为1∶1的丙酮与纯化水的混合液对晶体冲洗2-3次,收集晶体,于20-30℃条件下真空干燥过夜,即得洛铂三水合物10g。
实施例4:
1、二碘化物的合成制备
1.1氯亚铂酸钾56g加入150ml纯化水中,搅拌使其完全溶解,避光条件下将碘化钾168g完全溶解于150ml纯化水中,然后将其加入氯亚铂酸钾溶液中搅拌50分钟;
1.2将48.5g草酸盐、34.6g氢氧化钾分别溶解于200ml纯化水中,将二者混合反应40分钟,抽滤去杂质,测pH值为11,然后加入1.1的溶液中,避光搅拌反应100分钟;
1.3反应结束后将料液抽滤,用纯化水冲洗滤饼,每次用水100ml,直至用2%的硝酸银溶液检测时洗过水无氯化物为止,将滤饼在45-55℃条件下真空干燥24小时,得粗品74.7g备用;
2、二碘化物精制
2.1取二碘化物粗品,加入50ml N,N-二甲基甲酰胺,室温避光搅拌120分钟,使粗品完全溶解,然后将料液抽滤,用60ml丙酮冲洗滤饼3次,合并滤液;
2.2将滤液缓慢加入250ml纯化水中,避光搅拌50分钟,抽滤分出沉淀,滤饼用纯化水冲洗2次,然后将滤饼在45℃条件下真空干燥32小时,得二碘化物精制品72.3g;
3、洛铂制备
3.1取二碘化物精制品放入150ml纯化水和15ml丙酮溶液中,避光搅拌50分钟,使其充分混合均匀,防止结块;然后加入17.3g硝酸银,室温避光搅拌反应24小时;
3.2反应结束后将料液抽滤,用适量纯化水冲洗滤饼2次,合并滤液,将滤液加入阴离子交换树脂中避光搅拌60分钟,然后将料液与阴离子交换树脂抽滤分离,收集滤液,用纯化水冲洗阴离子交换树脂,至洗过水pH值在7.0-8.0,合并滤液;
3.3滤液中加入22g 22%乳酸,室温搅拌96小时,反应液先用活性炭过滤,再用微孔滤膜过滤,然后保温蒸发至无水滴滴下为止,水浴温度为55℃,真空度为150-110mbar;
3.4将水浴温度升至75℃,用体积比为1∶1的丙酮和水约100ml溶解瓶内的晶体,完全溶解后冷却至室温,然后放置4℃冰箱内48小时,待晶体完全析出后,晶体与母液抽滤分离,用冷却的约100ml体积比为1∶1的丙酮与纯化水的混合液对晶体冲洗2-3次,收集晶体,于20-30℃条件下真空干燥过夜,即得洛铂三水合物25g。
实施例5:对比实验
样品1:以上述实施例1-3方中方法制得的洛铂三水合物,共三批;
样品2:采用专利94106670.3专利说明书第6页——制备洛巴铂三水合物的实施例的方法制得的洛铂三水合物,共三批。
1、含量测定
照高效液相色谱法测定
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸二氢钾溶液∶乙腈=92∶8为流动相,检测波长为210nm,柱温40℃,理论板数按洛铂峰计算应补低于1000,洛铂峰与杂质峰分离度符合要求;
对照品溶液的制备:取洛铂对照品约10mg,精密称定置50ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀即得;
供试品溶液的制备:取样品1和样品2每批各约20mg,精密称定,分别置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀即得;
测定及结果:精密量取对照品、供试品1、供试品2溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,按无水物计,样品1中有效物质洛铂的含量为98.7±1.16%,样品2中洛铂的含量为99.5±0.43%。标准范围为97.0%-102%。
2、杂质检查
用薄层层析测定洛铂、1,2-二氨甲基环丁烷(CBMA)、乳酸等已知的和未知的杂质含量。
展开剂:乙醇∶氯仿∶25%氨水∶水=53∶39∶15∶1.5(体积比),薄层层析板:硅胶60 F25410×10薄层板。展开后至碘蒸气中用0.3%茚三酮试剂和对亚硝基二甲苯胺试剂显色,检查杂质CBMA以及未知杂质。
检测结果显示样品1中杂质总量为0.32±0.15%,样品2中的杂质总量为0.47±0.26%,杂质的绝对量和变动范围都得到了改进。
3、水分
分别精密量取样品1、2每批各两份,用KarlFischer方法测定,结果显示样品1含水分为12.05±0.07%,样品2含水分为12.37±0.10%。三水合物的理论量为11.96%,标准范围为11.0-11.3%。
4、稳定性
4.1加速稳定性试验:随机选取样品1及样品2各两份,样品1编号A和B,样品2编号C和D,在30℃±2℃,相对空气湿度为80%的条件下放置,分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察,结果见表1。
4.2长期稳定性试验:随机选取样品1及样品2各两份,样品1编号A和B,样品2编号C和D,分别在4℃、室温条件下贮存,于3、6和12个月末时取样一次进行考察。
上述考察以有效成分含量、杂质、水分和溶液的澄清度为指标,检查产品的稳定性,结果见表2、表3。
从上述试验结果可看出,本发明制备的洛铂三水合物样品与采用专利94106670.3方法制备的样品经过加速试验、4℃及室温条件下长期贮存,各考察项目均不见异常,有效成分含量未发生明显变化,符合质量标准要求,且检测结果中表明本发明制备方法所得样品稳定性高于采用专利94106670.3方法制备的样品。
Claims (10)
1.一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:包括如下步骤:
1)将氯亚铂酸钾水溶液与碘化钾水溶液混合进行置换反应,得碘亚铂酸钾与氯化钾混合溶液;
2)在二氨甲基环丁烷草酸盐水溶液中加入碱金属氢氧化物,充分混合,滤去杂质后,加入到步骤1)的溶液中,然后避光搅拌80-150分钟后,将料液抽滤,洗涤、干燥得二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂粗品;
3)将所得二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂粗品精制得二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂精品;
4)将上步骤所得精品加入丙酮/水混合液中,搅拌至混合均匀后加入硝酸银进行置换反应,生成碘化银沉淀;
5)滤除上步骤中的碘化银沉淀,滤液与阴离子交换树脂进行抽滤分离,抽滤后的滤过液再与乳酸合成洛铂无水物,无水物在水/丙酮混合液中重结晶后干燥,即得洛铂三水合物。
2.根据权利要求1所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
所述步骤1)中先将氯亚铂酸钾溶解于纯化水中,同时在避光条件下将碘化钾完全溶解于纯化水中,然后再将完全溶解的碘化钾溶液加入氯亚铂酸钾溶液中搅拌20-50分钟,得碘亚铂酸钾与氯化钾溶液,其中加入的氯亚铂酸钾与碘化钾的质量比为1∶2-3。
3.根据权利要求1所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
所述的步骤2)中先将质量比为1.2-1.4∶1的二氨甲基环丁烷草酸盐及氢氧化钾分别溶解于纯化水中,再将二者混合反应10-40分钟后抽滤去杂质。
4.根据权利要求3所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
步骤2)中所述的洗涤是将料液抽滤后所得滤饼用纯化水冲洗,直至用2%的硝酸银溶液检测时洗过水无氯化物为止,步骤2)中所述的干燥是洗涤后的滤饼在45-55℃条件下真空干燥12小时以上。
5.根据权利要求1所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
步骤3)中所述的精制是将二碘-1,2-二甲胺基环丁胺合铂粗品加入N,N-二甲基甲酰胺中,室温避光搅拌60-120分钟,使粗品完全溶解后将料液进行第一次抽滤,用丙酮冲洗滤饼2-3次,合并滤液;再将合并的滤液缓慢加入纯化水中,避光搅拌20-50分钟,进行第二次抽滤分出沉淀,第二次抽滤的滤饼再用纯化水冲洗3-4次,然后将该滤饼在45-55℃条件下真空干燥16小时以上,得精品。
6.根据权利要求1中所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
所述步骤4)中水/丙酮溶液混合液中水与丙酮的比例为6-10∶1,精品加入后避光搅拌20-50分钟;再加入硝酸银,室温避光反应15-24小时。
7.根据权利要求1-6中任一所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
步骤5)中所述滤将碘化银沉淀是将步骤4)中反应液先抽滤,滤饼用纯化水冲洗2-3次,所得全部滤液合并。
8.根据权利要求7所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
步骤5)中所述抽滤分离是将合并的滤液加入阴离子交换树脂中避光反应20-60分钟后再与阴离子交换树脂抽滤分离,然后用纯化水冲洗阴离子交换树脂,至洗过水pH值在7.0-8.0,再合并所有滤过液。
9.根据权利要求8所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:
步骤5)中所述滤过液与乳酸的合成是在滤过液中加入浓度为22%的乳酸溶液,在室温下反应60-96小时,反应液过滤,然后用旋转蒸发仪保温蒸发至无水滴滴下为止,水浴温度为50-60℃,真空度为150-110mbar;然后将水浴温度升至70-80℃,用体积比为1∶1的丙酮和水对析出的晶体进行一次及一次以上重结晶,待晶体完全析出后,将晶体与母液抽滤分离,再用体积比为1∶1的丙酮和水混合液冲洗晶体,最后将晶体在温度为20-50℃条件下真空干燥18-30小时。
10.根据权利要求9所述的以草酸盐制备洛铂三水合物的方法,其特征在于:所述反应液过滤是先用活性炭过滤,再用微孔滤膜过滤。
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