CN108912004A - 一种普瑞巴林中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种普瑞巴林中间体的合成方法。本发明针对现有技术在合成3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸的工艺中，需要高温、乙酰氯或者乙酸酐，反应产生大量酸性废弃物等操作不利，环境不友好的缺点，设计了一条操作简单、条件温和的“一锅法”合成普瑞巴林关键中间体3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸的工艺路线，即以3‑异丁基戊二酸为起始原料，以吡啶作为碱、Boc2O为羧酸的活化试剂，加入铵盐，高选择性地制得了3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸。本发明反应条件温和，不需要加热，也不产生酸性物质，后处理简单、经济环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种普瑞巴林中间体的合成方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)是辉瑞公司研制的一款新型γ-氨基酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月批准上市，用于治疗患有癫痫的成年患者。随后，科学家们发现该药物还可以治疗广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经痛、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征等，临床应用得到进一步扩展，引起了人们广泛关注，成为全球畅销药之一。
目前合成普瑞巴林的主要途径有两条：1、由3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸作为关键中间体，分别经过拆分和Hofmann消除，制得普瑞巴林；2、也是由 3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸出发，分别经过Hofmann消除和拆分，制得普瑞巴林，如下所示。
因此，在普瑞巴林的合成过程中，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸作为关键中间体，起着至关重要的作用。
WO96/38405报道了普瑞巴林的关键中间体3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的合成方法：以3-异丁基戊二酸为原料，分别在乙酰氯和乙酸酐中回流制得3- 异丁基戊二酸酐，减压浓缩干之后，在氨水中发生氨解开环反应，最后通过调节体系的pH值析出产物(3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸)；另有WO2009/004643 报道了采用3-异丁基戊二酸在二氯亚砜中加热回流制得3-异丁基戊二酸酐。上述工艺的优点是反应转化率高，副产物少。但是它们在合成酸酐步骤中需要较高的反应温度，且产生大量的酸性物质，环保压力大。
WO2011/077463报道了将3-异丁基戊二酸与尿素关环制得3-异丁基戊二酸亚胺，再水解得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。该工艺需要较高温度将两个固体(3-异丁基戊二酸和尿素)加热熔融反应，并释放出气体，对于反应条件要求高。第二步氢氧化钠水解3-异丁基戊二酸亚胺的反应也需要加热完成，后处理相对较为复杂。整个工艺反应条件苛刻，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有工艺中反应温度高、需要乙酰氯或者乙酸酐为反应试剂，后处理产生大量酸性废弃物等严重缺点，本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，不需要加热，也不产生酸性物质，后处理简单、经济环保的普瑞巴林中间体的合成方法。
为了达到上述目的，本发明所设计的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其反应式如下：
具体包括如下步骤：
在反应器中加入有机溶剂和3-异丁基戊二酸，搅拌溶清之后，将反应体系冷却至5～10℃；再加入Boc2O，吡啶，搅拌20-40分钟后，加入铵盐；加料完毕后，将体系自然升至室温，并搅拌反应3～48小时；减压浓缩掉有机溶剂，体系中析出大量产物，过滤，滤饼用少量纯化水洗涤，干燥得3-(氨甲酰甲基)-5- 甲基己酸粗品，再经乙酸乙酯精制得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
作为优选，所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，优选的可以是：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、DMF等。
作为优选，所述Boc2O的摩尔当量数为0.5～2.0，特别优选的摩尔当量数为：0.8～1.5，尤其是1.0当量。
作为优选，所述吡啶的摩尔当量数为0.1～1.5，特别优选的摩尔当量数为： 0.5～1.0，尤其是0.8当量。
作为优选，所述铵盐的种类为碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵、甲酸铵、氟化铵、氯化铵、溴化铵、碘化铵中的一种或多种。
作为优选，所述铵盐的摩尔当量数为0.1～3.0，特别优选的摩尔当量数为： 0.5～2.0，尤其是1.0当量。
作为优选，所述搅拌反应时间为8～24小时，尤其是10～12小时。
现有技术在合成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的工艺中，基本都是两步反应，且反应温度高、需要乙酰氯或者乙酸酐为反应试剂，后处理产生大量酸性废弃物等严重缺点。本发明针对现有技术在合成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的工艺中，需要高温、乙酰氯或者乙酸酐，反应产生大量酸性废弃物等操作不利，环境不友好的缺点，设计了一条操作简单、条件温和的“一锅法”合成普瑞巴林关键中间体3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的工艺路线，即以3-异丁基戊二酸为起始原料，以吡啶作为碱、Boc2O为羧酸的活化试剂，加入铵盐，高选择性地制得了3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。由于原料3-异丁基戊二酸上面有两个羧基，本发明通过严格控制各个试剂的投料比，使得只有一个羧基被酰胺化，能够减少副产物的产生，提高目标产物的转化率；同时该反应条件温和，对于含手性中心的羧酸，极少发生消旋化现象。
本发明最大的特点在于：1、在指定的溶剂中，随着反应的进行，产物逐渐从反应体系中析出，不利于副产物3-异丁基戊二酰胺的生成；2、反应条件非常温和，不需要加热、也不产生酸性物质；3、后处理简单，经济环保，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
在250mL的圆底烧瓶中加入乙腈(100mL)和3-异丁基戊二酸(10.0g, 53.2mmol)，搅拌溶清之后，将反应体系冷却至5～10℃；再加入Boc2O(11.6 g,53.2mmol)，吡啶(2.5g,31.6mmol)，搅拌约30分钟后，加入碳酸氢铵 (4.2g,53.2mmol)；加料完毕后，将体系自然升至室温，并搅拌10～12小时；减压浓缩掉约50毫升乙腈，体系中析出大量产物，过滤，滤饼用少量纯化水洗涤，75℃下干燥得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，再经乙酸乙酯精制得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。产量：7.2g；收率：72.4％；纯度：99.5％；熔点：107.5℃(文献值：106～108℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.92(J＝5.2 Hz,3H),0.93(J＝5.2Hz,3H),1.20～1.29(m,2H),1.66～1.74(m,1H), 2.24～2.41(m,5H)。
实施例2
在250mL的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(100mL)和3-异丁基戊二酸(10.0 g,53.2mmol)，搅拌溶清之后，将反应体系冷却至5～10；再加入Boc2O(11.6 g,53.2mmol)，吡啶(2.5g,31.6mmol)，搅拌约30分钟后，加入碳酸氢铵 (4.2g,53.2mmol)；加料完毕后，将体系自然升至室温，并搅拌10～12小时；减压浓缩掉约50毫升二氯甲烷，体系中析出大量产物，过滤，滤饼用少量纯化水洗涤，75℃下干燥得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，再经乙酸乙酯精制得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。产量：6.9g；收率：69.4％；纯度：99.2％；熔点：107.5℃(文献值：106～108℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.92(J＝5.2 Hz,3H),0.93(J＝5.2Hz,3H),1.20～1.29(m,2H),1.66～1.74(m,1H), 2.24～2.41(m,5H)。
实施例3
在250mL的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(100mL)和3-异丁基戊二酸(10.0 g,53.2mmol)，搅拌溶清之后，将反应体系冷却至5～10℃；再加入Boc2O(11.6 g,53.2mmol)，吡啶(2.5g,31.6mmol)，搅拌约30分钟后，加入碳酸铵(3.1 g,31.9mmol)；加料完毕后，将体系自然升至室温，并搅拌10～12小时；减压浓缩掉约50毫升二氯甲烷，体系中析出大量产物，过滤，滤饼用少量纯化水洗涤，75℃下干燥得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，再经乙酸乙酯精制得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。产量：6.4g；收率：64.3％；纯度：99.3％；熔点：107.5℃(文献值：106～108℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.92(J＝5.2 Hz,3H),0.93(J＝5.2Hz,3H),1.20～1.29(m,2H),1.66～1.74(m,1H), 2.24～2.41(m,5H)。
Claims (10)
1.一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：其反应式如下：
具体包括如下步骤：在反应器中加入有机溶剂和3-异丁基戊二酸，搅拌溶清之后，将反应体系冷却至5～10℃；再加入Boc2O，吡啶，搅拌20-40分钟后，加入铵盐；加料完毕后，将体系自然升至室温，并搅拌反应3～48小时；减压浓缩掉有机溶剂，体系中析出大量产物，过滤，滤饼用少量纯化水洗涤，干燥得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，再经乙酸乙酯精制得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
2.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、DMF中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述Boc2O的摩尔当量数为0.5～2.0。
4.根据权利要求3所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述Boc2O的摩尔当量数为0.8～1.5。
5.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述吡啶的摩尔当量数为0.1～1.5。
6.根据权利要求5所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述吡啶的摩尔当量数为0.5～1.0。
7.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述铵盐的种类为碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵、甲酸铵、氟化铵、氯化铵、溴化铵、碘化铵中的一种或多种。
8.根据权利要求1或7所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述铵盐的摩尔当量数为0.1～3.0。
9.根据权利要求8所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述铵盐的摩尔当量数为0.5～2.0。
10.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林中间体的合成方法，其特征在于：所述搅拌反应时间为8～24小时。
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Denomination of invention: A kind of synthetic method of pregabalin intermediate Effective date of registration: 20220831 Granted publication date: 20210507 Pledgee: Bank of Hangzhou Limited by Share Ltd. Tongxiang branch Pledgor: HONGGUAN BIO-PHARMA Co.,Ltd. Registration number: Y2022330001992 |
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