CN110903228A - 一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法 - Google Patents

一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法 Download PDF

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丁红萍
潘婧
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Abstract

本发明公开了一种无溶剂法制备4‑异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：以R型、S型或消旋的3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸为起始原料，经霍夫曼降解反应制备得到3‑氨甲基‑5‑甲基己酸，再经无溶剂反应制备得到R型、S型或消旋的4‑异丁基吡咯烷酮产品。本发明应用现制现用的次溴酸钠进行霍夫曼降解反应，可避免次氯酸钠的易分解、反应活性低的缺点。将生成的3‑氨甲基‑5‑甲基己酸在无溶剂情况下熔融反应，经打浆纯化，可除去少量氧化杂质，同时改善固体形态，最后经抽滤干燥后得到纯度在98.5%以上的4‑异丁基吡咯烷酮产品，整个反应过程中所用溶剂量少、操作简便易行、清洁环保。

Description

一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林的中间体制备，具体地说，涉及一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法。
背景技术
普瑞巴林( Pregabalin，商品名Lyrica ) 是新型C- 氨基丁酸( GABA )受体激动剂，由辉瑞( Pfizer)公司在美国FDA提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病( DPN )引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。其化学名称为：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。结构如式1：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式1
4-异丁基吡咯烷酮是制备普瑞巴林的中间体，也是普瑞巴林的降解物，在普瑞巴林质量标准中要求限度小于0.1%。制备高纯度的4-异丁基吡咯烷酮有助于开展普瑞巴林的制备方法研究和质量研究。目前报道制备4-异丁基吡咯烷酮的文献中，WO2016075082报道了使用昂贵且有较强毒性的偶氮试剂进行制备4-异丁基吡咯烷酮，且合成路线较长；CN107641093A报道了经酯中间体进行制备4-异丁基吡咯烷酮的方法，采用酰化试剂进行酯化反应，同时应用多种溶剂物料。上述方法均非制备4-异丁基吡咯烷酮的最佳方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种以R型、S型或消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为起始原料，经霍夫曼降解反应，再在无溶剂条件下反应制得R型、S型或消旋的4-异丁基吡咯烷酮产品的新方法。
本发明解决上述技术问题采用的技术方案是：
一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，以R型、S型或消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为起始原料，经霍夫曼降解反应制备得到3-氨甲基-5-甲基己酸，再经无溶剂反应制备得到R型、S型或消旋的4-异丁基吡咯烷酮产品。
合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3-氨甲基-5-甲基己酸的制备：以R型、S型或消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为起始原料，在次卤酸盐作用下，经霍夫曼降解反应得到普瑞巴林成品。所述次卤酸盐为次溴酸钠、次氯酸钠等，优选次溴酸钠，该次溴酸钠在反应中以溴素和氢氧化钠制备而成，底物3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与溴素、氢氧化钠的投料摩尔比为：1:1:2～1:2:4；降解反应中所用萃取溶剂为异丁醇或叔丁醇等；反应温度为0-100℃，优选5-60℃。
4-异丁基吡咯烷酮的制备过程是将3-氨甲基-5-甲基己酸在无溶剂条件下加热至熔融，经保温反应、冷却步骤后加入乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、正己烷或甲苯进行打浆，然后经抽滤，干燥，得到固体4-异丁基吡咯烷酮产品。所述加热至熔融的温度范围为190-210℃。
本发明以R型、S型或消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为起始原料，经次溴酸钠的霍夫曼降解反应制备得到3-氨甲基-5-甲基己酸。应用现制现用的次溴酸钠进行霍夫曼降解反应，可避免次氯酸钠的易分解、反应活性低等缺点。将生成的3-氨甲基-5-甲基己酸在无溶剂情况下熔融反应，经打浆纯化，可除去少量氧化杂质，同时改善固体形态，最后经抽滤干燥后得到纯度在98.5%以上的4-异丁基吡咯烷酮产品，整个反应过程中所用溶剂量少、操作简便易行、清洁环保。
具体实施方式
实施例1
3-氨甲基-5-甲基己酸的制备：
在250mL反应瓶中，将氢氧化钠（8g，200mmol，2eq）加入到150mL水中，液搅，拌冷却至5℃，加入（R）-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸（18.7g，100mmol，1.0eq），搅拌溶清，慢慢滴加溴素（16g，100mmol，1.0eq）；滴毕，升温至60℃反应；反应2小时后，冷却至25℃，慢慢滴加30mL6N硫酸溶液，搅拌，用异丁醇萃取（80mL×3），合并有机相，用三乙胺调至中性，有固体析出，抽滤，烘干，得14.3g普瑞巴林粗品。将该粗品至于45mL异丙醇和15mL水混合液中，加热溶清，1小时后降温至5℃，搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，得12.6g 白色固体产品（S）-3-氨甲基-5-甲基己酸。收率79%。
4-异丁基吡咯烷酮的制备：
在100mL反应瓶中，加入（S）-3-氨甲基-5-甲基己酸（12.6g，79mmol），用机械搅拌缓慢搅拌，加热升温至190℃，固体逐渐熔融，保温反应10min。反应完毕，冷却至室温，然后加130mL入乙酸乙酯打浆，抽滤，干燥，得到11.2g白色固体4-异丁基吡咯烷酮产品。收率91%。产品经HPLC测定，纯度为98.8%。
实施例2
3-氨甲基-5-甲基己酸的制备：
在500mL反应瓶中，将氢氧化钠（9.6g，240mmol，3eq）加入到200mL水中，液搅，拌冷却至5℃，加入（S）-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸（15.0g，80mmol，1.0eq），搅拌溶清，慢慢滴加溴素（19.2g，120mmol，1.5eq）；滴毕，升温至60℃反应；反应2小时后，冷却至25℃，慢慢滴加20mL 6N硫酸溶液，搅拌，用叔丁醇萃取（100mL×3），合并有机相，用三乙胺调至中性，有固体析出，抽滤，烘干，得11.2g普瑞巴林粗品。将该粗品至于35mL异丙醇和10mL水混合液中，加热溶清，1小时后降温至5℃，搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，得9.9g 白色固体产品（R）-3-氨甲基-5-甲基己酸。收率78%。
4-异丁基吡咯烷酮的制备：
在100mL反应瓶中，加入（R）-3-氨甲基-5-甲基己酸（9.9g，70mmol），用机械搅拌缓慢搅拌，加热升温至200℃，固体逐渐熔融，保温反应10min。反应完毕，冷却至室温，然后加入100mL乙酸乙酯打浆，抽滤，干燥，得到9.1g白色固体4-异丁基吡咯烷酮产品。收率92%。产品经HPLC测定，纯度为98.9%。
实施例3
3-氨甲基-5-甲基己酸的制备
在500mL反应瓶中，将氢氧化钠（32g，800mmol，4eq）加入到300mL水中，液搅，拌冷却至5℃，加入3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸（37.4g，200mmol，1.0eq），搅拌溶清，慢慢滴加溴素（64g，400mmol，2.0eq）；滴毕，升温至60℃反应；反应2小时后，冷却至25℃，慢慢滴加40mL6N硫酸溶液，搅拌，用异丁醇萃取（150mL×3），合并有机相，用三乙胺调至中性，有固体析出，抽滤，烘干，得28.6g普瑞巴林粗品。将该粗品至于90mL异丙醇和30mL水混合液中，加热溶清，1小时后降温至5℃，搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，得25.8g 白色固体产品3-氨甲基-5-甲基己酸。收率81%。
4-异丁基吡咯烷酮的制备
在100mL反应瓶中，加入3-氨甲基-5-甲基己酸（25.8g，183mmol），用机械搅拌缓慢搅拌，加热升温至210℃，固体逐渐熔融，保温反应10min。反应完毕，冷却至室温，然后加入乙酸异丙酯打浆，抽滤，干燥，得到23.2g白色固体4-异丁基吡咯烷酮产品。收率90%。产品经HPLC测定，纯度为98.7%。

Claims (10)

1.一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：以R型、S型或消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为起始原料，经霍夫曼降解反应制备得到3-氨甲基-5-甲基己酸，再经无溶剂反应制备得到R型、S型或消旋的4-异丁基吡咯烷酮产品。
2.根据权利要求1所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述3-氨甲基-5-甲基己酸的制备是在次卤酸盐作用下进行的。
3.根据权利要求2所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述次卤酸盐为次溴酸钠或次氯酸钠。
4.根据权利要求2或3所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述次卤酸盐优选为次溴酸钠，所述次溴酸钠是在3-氨甲基-5-甲基己酸制备反应过程中由溴素和氢氧化钠制备而成。
5.根据权利要求4所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与溴素、氢氧化钠的投料摩尔比为1:1:2-1:2:4。
6.根据权利要求1所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述3-氨甲基-5-甲基己酸的制备反应温度为0-100℃。
7.根据权利要求6所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述3-氨甲基-5-甲基己酸的制备反应温度优选为5-60℃。
8.根据权利要求1所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述3-氨甲基-5-甲基己酸的制备反应过程中选用异丁醇或叔丁醇作为萃取溶剂。
9.根据权利要求1所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述4-异丁基吡咯烷酮的制备过程是将3-氨甲基-5-甲基己酸在无溶剂条件下加热至熔融，经保温反应、冷却步骤后加入乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、正己烷或甲苯进行打浆。
10.根据权利要求9所述的一种无溶剂法制备4-异丁基吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述加热至熔融的温度范围为190-210℃。
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