KR20070118306A - 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 - Google Patents
프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070118306A KR20070118306A KR1020077025956A KR20077025956A KR20070118306A KR 20070118306 A KR20070118306 A KR 20070118306A KR 1020077025956 A KR1020077025956 A KR 1020077025956A KR 20077025956 A KR20077025956 A KR 20077025956A KR 20070118306 A KR20070118306 A KR 20070118306A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pregabalin
- hydroxide
- temperature
- alkali
- base
- Prior art date
Links
- 0 CC(*)CC(CC(O)=O)CN Chemical compound CC(*)CC(CC(O)=O)CN 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N CC(C)C[C@@H](CC(O)=O)CN Chemical compound CC(C)C[C@@H](CC(O)=O)CN AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NPDKTSLVWGFPQG-SSDOTTSWSA-N CC(C)C[C@H](CC(N)=O)CC(O)=O Chemical compound CC(C)C[C@H](CC(N)=O)CC(O)=O NPDKTSLVWGFPQG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 a) 알칼리 수산화물 및 물을 배합하는 단계; b) 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; c) 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; d) 가열하는 단계; e) 강광산과 반응시키는 단계; f) C4-8 알콜로 추출하는 단계; 및 g) 염기와 혼합하여 프레가발린(화학식 I)을 얻는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본원은 2005년 5월 10일 출원된 미국 가출원 제60/679,784호 및 2005년 6월 9일 출원된 동 제60/689,699호의 우선권 주장을 청구하며, 이들의 내용은 본 명세서에서 전체를 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 프레가발린 및 이의 염의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
(S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산으로도 공지된 (S)-프레가발린, 3-(아미노메틸)-5-메틸-(3S)-헥산산은 경험식이 C8H17NO2이며, 분자량이 159이고, 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
(S)-프레가발린은 간질, 통증, 불안 및 사회 공포의 치료에 사용하기 위한 가바펜틴, NEURONTIN®의 후속 화합물로서 개발되었다. (S)-프레가발린 및 가바펜 틴 모두 중추 신경계(CNS) 내에서 주요한 억제 역할을 하는 것으로 생각되는 신경 전달 물질인 4-아미노부티르산(GABA)의 동족체이다. (S)-프레가발린(PRG)은 당뇨병 및 대상포진과 관련된 신경통의 치료에 대해 2004년 12월 31일자로 미국에서 승인받았다. (S)-프레가발린은 25, 50, 75, 150, 200 및 300 mg 용량의 정제로 LYRICATM로서 시판 중이다.
γ-아미노 부티르산 또는 (S)-3-이소부틸 GABA로도 공지되어 있으며, GAD(L-글루탐산 디카르복실라아제)를 활성화시키는 것으로 밝혀진 (S)-프레가발린은 발작에 대해 용량 의존적 보호 효과가 있으며, CNS 활성 화합물이다. (S)-프레가발린은 뇌 시냅스의 30%에서 방출되는 뇌의 주요 억제 신경 전달 물질 중 하나인 GABA의 생성을 촉진시키는 GAD 활성화로 인해 항경련 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. (S)-프레가발린은 진통, 항경련 및 항불안 활성이 있다.
문헌[DRUGS OF FUTURE, 24(8), 862-870(1999)]에 개시된 (S)-프레가발린의 제조는 하기 반응식에 따라 수행되는데, 여기서 합성에서 주요 중간체인 하기 화학식 5의 (R)-(-)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산이 Br2/NaOH를 이용한 호프만 분해를 거쳐 (S)-프레가발린으로 전환되고, 이어서 HCl 첨가 후 (S)-프레가발린이 침전된다:
매우 유사한 공정이 미국 특허 제5,616,793호에 개시되어 있는데, 여기서 또한 호프만 분해, 이어서 HCl 첨가 후 (S)-프레가발린의 침전에 의해 (S)-프레가발린이 얻어진다. 생성물을 이소프로판올 및 물의 혼합물로부터 결정화시켜 추가로 정제한다.
따라서, 당업계에 프레가발린 및 이의 염의 제조 및 정제 방법에 대한 수요가 존재한다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 알칼리 수산화물 및 물을 배합하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH라고 칭함)을 첨가하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 가열하는 단계; 강광산과 반응시키는 단계; C4 -8 알콜로 추출하는 단계; 및 염기와 혼합하는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 물, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘으로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 수산화물을 배합하는 단계; 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 약 40 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 단계; H2SO4, HCl, HBr 및 H3PO4로 구성된 군에서 선택되는 강광산과 반응시키는 단계; 약 30 내지 약 40℃의 온도로 가열하는 단계; 및 디이소프로필아민, 디프로필아민, 트리부틸 아민, 트리에틸 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 염기와 혼합하는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 알칼리 수산화물 및 물을 배합하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 및 가열하는 단계를 포함하는, 프레가발린의 알칼리 염, 바람직하게는 프레가발린 나트륨의 제조 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 프레가발린의 알칼리 염을 제조하는 단계; 및 이를 프레가발린으로 전환시키는 단계에 의한 프레가발린의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "CMH"는 CMH의 R 거울상 이성체[(R)-CMH] 또는 CMH 라세미체를 지칭한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "프레가발린"은 프레가발린의 S 거울상 이성체[(S)-프레가발린] 또는 프레가발린 라세미체를 지칭한다.
(S)-프레가발린 프레가발린
본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, CMH 라세미체가 사용되는 경우, 프레가발린 라세미체가 얻어진다.
본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, (R)-CMH가 사용되는 경우, (S)-프레가발린이 얻어진다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "프레가발린 알칼리 염"은 프레가발린 알칼리 염의 S 거울상 이성체 또는 프레가발린 알칼리 염의 라세미체를 지칭한다.
(S)-프레가발린 알칼리 염 프레가발린 알칼리 염
(상기 화학식들에서, M은 알칼리 금속임)
본 발명은 높은 수율 및 순도로 얻어지는 프레가발린의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 CMH와 배합할 때와 브롬을 적가 방식으로 첨가할 때, 알칼리 수산화물의 수용액을 저온으로 유지시키는 단계를 포함한다. 따라서, 첨가 중에 온도를 조절함으로써 반응 중에 형성되는 불순물의 양을 제어할 수 있다. 상기 방법은 또한 프레가발린의 산성 염을 제조하여 이를 단리시키지 않고 프레가발린을 정제하는 단계, 이어서 신중하게 선택한 용매 및/또는 용매의 혼합물을 사용하여 프레가발린의 산성 염을 선택적으로 추출하는 단계를 포함한다. 인간의 치료에는 통상적으로 99.5%를 초과하는 고순도 형태의 약물이 일반적으로 요구되기 때문에, 불순물 형성의 제어 및 용이한 최종 정제를 조합하는 방법이 특히 유리하다.
본 발명은 알칼리 수산화물 및 물을 배합하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 가열하는 단계; 강광산과 반응시키는 단계; C4 -8 알콜로 추출하는 단계; 및 염기와 혼합하는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 물, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘으로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 수산화물을 배합하는 단계; 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 약 40 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 단계; H2SO4, HCl, HBr 및 H3PO4로 구성된 군에서 선택되는 강광산과 반응시키는 단계; 약 30 내지 약 40℃의 온도로 가열하는 단계; 부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, 펜탄올 및 이소펜탄올로 구성된 군에서 선택되는 C4 -8 알콜로 추출하는 단계; 및 디이소프로필아민, 디프로필아민, 트리부틸 아민, 트리에틸 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 염기와 혼합하는 단계에 의해 프레가발린을 제조할 수 있다.
본 발명은 물, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘으로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 수산화물을 배합하는 단계; 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 약 40 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 단계; H2SO4, HCl, HBr 및 H3PO4로 구성된 군에서 선택되는 강광산과 반응시키는 단계; 약 30 내지 약 40℃의 온도로 가열하는 단계; 및 디이소프로필아민, 디프로필아민, 트리부틸 아민, 트리에틸 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 염기와 혼합하는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 알칼리 수산화물 및 물을 배합하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 및 가열하는 단계를 포함하는 프레가발린의 알칼리 염, 바람직하게는 프레가발린 나트륨의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 프레가발린의 알칼리 염을 제조하는 단계; 및 이를 프레가발린으로 전환시키는 단계에 의한 프레가발린의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨, 리튬 및 세슘으로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 알칼리 금속은 나트륨이다.
바람직하게는, 알칼리 수산화물은 수산화나트륨이다. 바람직하게는, 알칼리 수산화물의 수용액이 사용된다. 통상적으로, 알칼리 수산화물의 수용액을 농축시킨다. 바람직하게는, 농도는 약 5 내지 20 몰, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 10 몰이다. 통상적으로, 이러한 용액은 pH가 약 13 이상, 바람직하게는 약 14 이상이다.
바람직하게는, 브롬을 CMH 몰 당량당 1 몰 당량 내지 약 1.4 몰 당량의 양으로 첨가한다. 바람직하게는 약 12 내지 약 180 분, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 45 분의 기간에 걸쳐 적가를 수행한다.
바람직하게는, 브롬의 첨가 후 약 60 내지 약 85℃의 온도로 가열을 수행한다.
바람직하게는, 브롬의 첨가 후, 강광산의 첨가 전에 약 15 분 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 15 분 내지 약 1 시간 동안 가열을 수행한다.
바람직하게는, 강광산의 첨가 전에 약 40 내지 약 20℃로의 냉각을 수행한다.
바람직하게는, 강광산은 H2SO4이다. 바람직하게는, 강광산의 첨가시 강광산을 함유하는 프레가발린의 염을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 산의 첨가 후 약 30 내지 약 35℃의 온도로의 가열을 수행한다. 바람직하게는, 강광산의 첨가시 약 3 미만의 pH가 얻어진다.
바람직하게는, 이 염을 단리하지 않고 정제할 수 있다. 이 염은 C4 -8 알콜로의 선택적 추출에 의해 정제한다. 수 중 염의 용해도 대 수 중 불순물의 용해도 차로 인해 추출은 선택적이다. 바람직하게는, 염기의 첨가 전에 C4 -8 알콜로의 추출을 수행한다. 바람직한 C4 -8 알콜은 이소부탄올이다.
바람직하게는, 추출 공정으로부터 얻어진 유기상을 약 10 내지 약 0℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃의 온도로 냉각시킨 후, 반응에서 얻어진 유기 염을 여과한다. 바람직하게는, 여액을 염기와 배합하여 프레가발린의 침전을 얻는다. 임의로, 무기 염을 여과하지 않고 유기상을 염기와 배합할 수 있다. 바람직하게는, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다. 바람직한 유기 염기는 2차 또는 3차 아민이다. 바람직하게는, 2차 아민은 디이소프로필아민 또는 디프로필아민이다. 더욱 바람직하게는, 2차 아민은 디이소프로필아민이다. 바람직한 3차 아민은 트리부틸 아민 또는 트리에틸 아민이다. 더욱 바람직하게는, 3차 아민은 트리부틸 아민이다. 바람직하게는, 무기 염기는 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산염이다. 바람직한 알칼리 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘이다. 더욱 바람직하게는, 알칼리 수산화물은 수산화나트륨이다. 바람직한 알칼리 탄산염은 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 더욱 바람직하게는, 알칼리 탄산염은 탄산나트륨이다. 더욱 바람직한 무기 염기는 알칼리 탄산염, 가장 바람직하게는 탄산나트륨이다. 더욱 바람직한 염기는 유기 염기, 가장 바람직하게는 3차 아민, 더욱 가장 바람직하게는 트리부틸 아민이다.
프레가발린 알칼리 염의 제조시, 브롬의 첨가 후 가열 단계는 약 40 내지 약 80℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 교반하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 약 50℃에서 교반 후, 약 10 내지 약 0℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃의 온도로의 냉각을 수행하여 염의 침전을 얻고, 그 다음 이를 회수한다. 프레가발린 알칼리 염은 여과, 세정, 바람직하게는 물로의 세정, 및 진공 하에서의 건조, 바람직하게는 약 45℃의 온도에서의 건조에 의해 회수할 수 있다.
바람직하게는, 프레가발린의 알칼리 염의 프레가발린으로의 전환은 염의 혼합; 강광산의 첨가; 및 염기의 첨가에 의해 수행할 수 있다.
바람직하게는, 알칼리 염과 강광산을 혼합으로 프레가발린의 산성 염이 제공되는데, 이를 상기 설명한 바와 같이 추출에 의해 정제한다. 그 다음, 또한 상기 설명한 바와 같이 유기상에 염기를 첨가하여 프레가발린을 얻는다.
특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하였지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예도 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 조성물의 제조 방법 및 이용 방법을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 정의한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 물질 및 방법 모두에 대해 다수의 변형이 실시될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
실시예
1:
프레가발린
-나트륨(
PRG
-
Na
)의 제조
0.5 l 반응기를 160 ml의 물 및 58 g의 NaOH로 채웠다. 용액을 약 10 내지 약 15℃로 냉각시키고, 40 g의 CMH를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 40 g의 Br2를 45 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 85℃로 가열하고, 1 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 프레가발린-Na를 여과하고, 40 ml의 물로 세정한 후, 진공 하에서 45℃에서 건조시켜 90% 수율을 얻었다.
실시예
2:
프레가발린
-나트륨으로부터
프레가발린의
제조
0.1 l 반응기를 12 ml의 물 및 7.5 g의 프레가발린-Na로 채웠다. 혼합물을 교반하고, HCl의 32% 수용액을 적가하여 pH를 0으로 낮췄다. 그 다음 용액을 25 ml의 이소부탄올로 추출하고, 유기층을 분리한 후, pH 4.6이 되기에 충분한 양으로 트리부틸 아민, Bu3N을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 프레가발린 침전을 여과한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 54% 수율을 얻었다. 순도 98.6%
실시예
3:
프레가발린
-나트륨으로부터
프레가발린의
제조
0.1 l 반응기를 12 ml의 물 및 7.5 g의 프레가발린-Na로 채웠다. 혼합물을 교반하고, pH를 0으로 낮추기에 충분한 양으로 HCl의 32% 수용액을 적가하였다. 그 다음 용액을 25 ml의 펜탄올로 추출하고, 유기층을 분리한 후, pH 4.6이 되기에 충분한 양으로 Bu3N을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 프레가발린 침전을 여과한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 72% 수율을 얻었다. 순도 98%
실시예
4:
프레가발린의
제조
0.2 l 반응기를 60 ml의 물 및 17.65 g의 NaOH로 채웠다. 용액을 0 내지 15℃로 냉각시키고, 15 g의 CMH를 첨가하였다. 그 다음, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 15 g의 Br2를 15 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 80℃로 가열한 후, 실온, 즉 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. HCl의 32% 수용액을 pH 1이 되기에 충분한 양으로 첨가하였다. 그 다음 용액을 두 부분으로 나누었다.
부분 I을 37 ml의 이소부탄올로 추출하고, 유기층을 분리한 후, pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 Bu3N을 첨가하였다. 프레가발린을 침전시키고, 여과한 후, 10 ml의 이소부탄올로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 71% 수율로 백색 결정으로서 프레가발린을 얻었다. 순도 97.2%
부분 II를 37 ml의 펜탄올로 추출하고, 유기층을 분리한 후, pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 Bu3N을 첨가하였다. 프레가발린을 침전시키고, 여과한 후, 10 ml의 펜탄올로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 73% 수율로 백색 결정으로서 프레가발린을 얻었다. 순도 93.1%
실시예
5:
프레가발린의
제조
0.1 l 반응기를 60 ml의 물 및 17.6 g의 NaOH로 채웠다. 용액을 10 내지 15 ℃로 냉각시키고, 15 g의 CMH를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 15 g의 Br2를 45 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 85℃로 가열한 후, 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 12.4 ml의 H2SO4를 pH를 1로 낮추기에 충분한 양으로 첨가하고, 생성된 용액을 두 부분으로 나누었다.
부분 I을 37 ml의 이소부탄올로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 Bu3N을 첨가하고, 프레가발린을 침전시키고, 여과한 후, 10 ml의 이소부탄올로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 63% 수율로 백색 결정으로서 프레가발린을 얻었다. 순도 99.1%
부분 II를 37 ml의 펜탄올로 추출하고, 유기층을 분리한 후, pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 Bu3N을 첨가하였다. 침전된 프레가발린을 여과한 후, 10 ml의 펜탄올로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 61% 수율로 백색 결정으로서 프레가발린을 얻었다. 순도 96.6%
실시예
6:
프레가발린의
제조
0.2 l 반응기를 60 ml의 물 및 17.65 g의 NaOH로 채웠다. 생성된 용액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 15 g의 CMH를 첨가하였다. 그 다음, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 15 g의 Br2를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 80℃로 가열한 후, 실온, 즉 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 그 다음, 75 ml의 이소부탄올을 첨가하고, HCl의 32% 수용액을 pH 2를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였 다. 유기상을 분리하고, 14 ml의 Bu3N을 첨가한 후 프레가발린이 침전되었다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 61% 수율을 얻었다. 순도 98.7%
실시예
7:
프레가발린의
제조
0.2 l 반응기를 60 ml의 물 및 17.65 g의 NaOH로 채웠다. 용액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 15 g의 CMH를 첨가하였다. 그 다음, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 15 g의 Br2를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 80℃로 가열한 후, 실온, 즉 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 그 다음, 75 ml의 펜탄올을 첨가하고, HCl의 32% 수용액을 pH 2를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 14 ml의 Bu3N을 첨가한 후 프레가발린이 침전되었다. 그 다음 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 52% 수율을 얻었다. 순도 96.9%
실시예
8:
프레가발린의
제조
0.2 l 반응기를 110 ml의 물 및 27.65 g의 NaOH로 채웠다. 용액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 23.5 g의 CMH를 첨가하였다. 그 다음, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 23.5 g의 Br2를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 80℃로 가열한 후, 실온, 즉 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. HCl의 32% 수용액을 pH 2를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 138 ml의 이소부탄올로 추출하고, 유기상을 분리하였다. pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 디이소프로 필에틸 아민을 첨가한 후 프레가발린이 침전되었다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 43% 수율을 얻었다. 순도 96.9%
실시예
9:
프레가발린의
제조
반응기(1 l)를 물(200 ml) 및 NaOH(34.7 g)로 채웠다. 용액을 5℃로 냉각시키고, CMH(40 g)를 첨가하였다. 그 다음, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 Br2(34.7 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이소부탄올(20 ml) 및 그 다음 H2SO4-66%(40 ml)를 첨가하였다(pH=3). 혼합물을 33℃로 가열하고, 상을 분리한 후, 수상을 이소부탄올(100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기상을 2.5 시간 동안 2℃로 냉각시키고, 여과하여 무기 염을 제거하였다. 여액을 실온으로 가열하고, Bu3N(41.6 g)을 유기상에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 용해시킨 후, 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 i-BuOH(40 ml)로 세정하였다. 샘플(3 g)을 밤새 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켰다. 중량 손실은 32%였다. 이는 79.4%의 이론 수율을 의미하였다. 순도 99.5%.
실시예
10: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.2 l)를 물(150 ml) 및 NaOH(32.3 g)로 채워 용액을 얻었다. 용액을 5℃로 냉각시키고, (R)-CMH(30 g)를 첨가하였다. 그 다음, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 Br2(25.9 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이소부탄올(90 ml) 및 그 다음 H2SO4의 용액(66%)(32 ml)을 첨가하였다. 상을 분리한 후, 수상을 이소부탄올(75 ml)로 추출하였다. Bu3N(41.6 g)을 배합된 유기상에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 용해시킨 후, 2℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 80.4%의 수율을 얻었다. 총 순도: HPLC에 의해 99.5 면적%.
실시예
11: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.1 l)를 물(50 ml) 및 NaOH(10.8 g)로 채워 용액을 얻었다. 용액을 15℃로 냉각시키고, (R)-CMH(10 g)를 첨가하였다. 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 Br2(8.6 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이소부탄올(90 ml) 및 그 다음 H2SO4의 용액(66%)(10 ml)을 첨가하였다. 상을 분리한 후, 수상을 이소부탄올(25 ml)로 추출하였다. Bu3N(9.9 g)을 배합된 유기상에 첨가하고, 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 HPLC에 의한 총 순도가 99.88 면적%인 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
12: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.5 l)를 물(165 ml) 및 NaOH(35.5 g)로 채워 용액을 얻었다. 용액을 15℃로 냉각시키고, (R)-CMH(33 g)를 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 Br2(28.51 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 15℃로 냉각시켰다. 이소부탄올(100 ml) 및 그 다음 H2SO4의 용액(66%)(33 ml)을 첨가하였다. 상을 분리한 후, 수상을 이소부탄올(83 ml)로 추출하였다. Bu3N(34.2 g)을 배합된 유기상에 첨가하고, 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 HPLC에 의한 총 순도가 99.86 면적%인 (S)-프레가발린을 얻었다.
Claims (44)
- a) 알칼리 수산화물 및 물을 배합하는 단계;b) 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계;c) 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계;d) 가열하는 단계;e) 강광산과 반응시키는 단계;f) C4 -8 알콜로 추출하는 단계; 및g) 염기와 혼합하여 프레가발린을 얻는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조 방법.
- a) 물, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘으로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 수산화물을 배합하는 단계;b) 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 화학식 CMH의 화합물을 첨가하는 단계;c) 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계;d) 약 40 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 단계;e) H2SO4, HCl, HBr 및 H3PO4로 구성된 군에서 선택되는 강광산과 반응시키는 단계;f) 약 30 내지 약 40℃의 온도로 가열하는 단계; 및g) 디이소프로필아민, 디프로필아민, 트리부틸 아민, 트리에틸 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 염기와 혼합하여 프레가발린을 얻는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조 방법.
- a) 알칼리 수산화물 및 물을 배합하는 단계;b) 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 CMH 5를 첨가하는 단계;c) 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 및d) 가열하는 단계를 포함하는, 프레가발린의 알칼리 염의 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 알칼리 염은 나트륨, 리튬, 칼륨 및 세슘 프레가발린으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 알칼리 염은 프레가발린 나트륨인 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 프레가발린의 알칼리 염을 프레가발린으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 프레가발린의 알칼리 염을 강광산과 혼합한 후 염기를 첨가 함으로써 프레가발린의 알칼리 염을 프레가발린으로 전환시키는 것인 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 알칼리 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제2항 또는 제8항에 있어서, 알칼리 수산화물은 수산화나트륨인 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 알칼리 수산화물은 수용액의 형태인 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 수용액의 농도는 약 5 내지 약 20 몰인 것인 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 a)에서 CMH는 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 b)에서 브롬은 약 5 내지 약 10℃의 온도에서 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 브롬은 CMH 몰 당량당 1 몰 당량 내지 약 1.4 몰 당량의 양으로 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 적가는 약 12 내지 약 180 분의 기간에 걸쳐 수행하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 c)에서 가열은 약 40 내지 약 100℃의 온도로 수행하는 것인 방법.
- 제2항 또는 제16항에 있어서, 단계 c)에서 가열은 약 60 내지 약 85℃의 온도로 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서 가열은 약 15 분 내지 약 4 시간 동안 수행하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 e) 전에 약 40 내지 약 20℃의 온도로의 냉각을 수행하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, 강광산은 H2SO4, HCl, HBr 및 H3PO4로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제2항 또는 제20항에 있어서, 강광산은 H2SO4인 것인 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 강광산 첨가시 약 3 미만의 pH가 얻어지는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 f)에서 약 30 내지 약 35℃로의 가열을 수행하는 것인 방법.
- 제2항 또는 제7항에 있어서, 염기 첨가 전에 C4 -8 알콜로의 추출을 수행하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, C4 -8 알콜은 부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, 펜탄올 및 이소펜탄올로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, C4 -8 알콜은 이소부탄올인 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 10 내지 약 0℃의 온도로 냉각하는 단계, 및 염기 첨가 전에 무기 염을 여과하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, 염기는 유기 염기인 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 유기 염기는 2차 또는 3차 아민인 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 2차 아민은 디이소프로필아민 또는 디프로필아민인 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 2차 아민은 디이소프로필아민인 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 3차 아민은 트리부틸 아민 또는 트리에틸 아민인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 3차 아민은 트리부틸 아민인 것인 방법.
- 제1항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 무기 염기인 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 무기 염기는 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산염인 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 알칼리 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘인 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 알칼리 수산화물은 수산화나트륨인 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 알칼리 탄산염은 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨인 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 알칼리 탄산염은 탄산나트륨인 것인 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 트리부틸 아민인 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 d)는 약 40 내지 약 80℃의 온도에서 교반하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 d) 후 약 10 내지 약 0℃의 온도로 냉각시켜 염의 침전을 얻는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, CMH는 R-CMH인 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 프레가발린은 (S)-프레가발린인 것인 방법.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67978405P | 2005-05-10 | 2005-05-10 | |
US60/679,784 | 2005-05-10 | ||
US68969905P | 2005-06-09 | 2005-06-09 | |
US60/689,699 | 2005-06-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070118306A true KR20070118306A (ko) | 2007-12-14 |
KR100893312B1 KR100893312B1 (ko) | 2009-04-15 |
Family
ID=36940110
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077025956A KR100893312B1 (ko) | 2005-05-10 | 2006-05-10 | 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7763749B2 (ko) |
EP (1) | EP1879851B1 (ko) |
KR (1) | KR100893312B1 (ko) |
AT (1) | ATE486841T1 (ko) |
CA (1) | CA2604602A1 (ko) |
DE (1) | DE602006017995D1 (ko) |
IL (1) | IL185031A0 (ko) |
MX (1) | MX2007000524A (ko) |
WO (1) | WO2006122258A1 (ko) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1866275A1 (en) * | 2005-04-06 | 2007-12-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
CN101300224A (zh) * | 2005-04-11 | 2008-11-05 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备(s)-普瑞巴林的方法 |
US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
ATE523484T1 (de) * | 2005-05-10 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Optische lösung a us 3-carbamoylmethyl-5-methyl- hexansäure |
BRPI0605833A (pt) * | 2005-05-10 | 2007-12-18 | Teva Pharma | pregabalina livre de ácido isobutilglutárico e um processo para sua preparação |
WO2006122258A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of pregabalin and salts thereof |
WO2007035789A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the new synthesis of (s)-pregabalin |
US7462738B2 (en) * | 2006-05-24 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
WO2007143113A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
US20080015385A1 (en) * | 2006-05-31 | 2008-01-17 | Lilach Hedvati | Preparation of (S)-pregabalin-nitrile |
US8097754B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-01-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
WO2009046309A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof |
UA103997C2 (ru) | 2008-05-21 | 2013-12-25 | Сандоз Аг | Способ стереоселективного ферментативного гидролиза эстера 5-метил-3-нитрометилгексановой кислоты |
WO2009158343A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
ES2362913B1 (es) | 2009-12-24 | 2012-05-24 | Moehs Iberica S.L. | Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina. |
US20140243412A1 (en) * | 2013-02-28 | 2014-08-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of pregabalin |
WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE86971T1 (de) | 1986-08-13 | 1993-04-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von 5-amino-4hydroxyvalerians|ure-derivaten. |
US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
DE19530637A1 (de) | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorbenzo[1.3]dioxolcarbaldehyden |
CN1094757C (zh) | 1996-07-24 | 2002-11-27 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用于治疗疼痛的异丁基γ-氨基丁酸及其衍生物 |
ES2130079B1 (es) | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
FR2781793B1 (fr) | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
US6642398B2 (en) | 1999-06-10 | 2003-11-04 | Warner-Lambert Company | Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids |
AU777046B2 (en) | 2000-01-27 | 2004-09-30 | Warner-Lambert Company Llc | Asymmetric synthesis of pregabalin |
EP1268368A2 (en) | 2000-04-04 | 2003-01-02 | Brandeis University | Catalytic asymmetric desymmetrization of meso compounds |
DE10203122A1 (de) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren |
US20030225149A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-12-04 | Blazecka Peter G. | Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids |
RU2335342C2 (ru) | 2004-03-12 | 2008-10-10 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | C1-симметричные бисфосфиновые лиганды и их применение в асимметрическом синтезе прегабалина |
ATE405572T1 (de) | 2004-04-01 | 2008-09-15 | Warner Lambert Co | Herstellung von p-chirogenen phospholanen und deren verwendung in der asymmetrischen synthese |
UA82292C2 (uk) | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
ME01067B (me) | 2004-06-21 | 2012-10-20 | Warner Lambert Co | Dobijanje pregabalina i srodnih jedinjenja |
WO2006008640A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-01-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste |
CN1634869A (zh) | 2004-12-06 | 2005-07-06 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 普瑞巴林新晶型及其制备方法 |
CN101300224A (zh) | 2005-04-11 | 2008-11-05 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备(s)-普瑞巴林的方法 |
WO2006122258A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of pregabalin and salts thereof |
BRPI0605833A (pt) | 2005-05-10 | 2007-12-18 | Teva Pharma | pregabalina livre de ácido isobutilglutárico e um processo para sua preparação |
US20060270871A1 (en) | 2005-05-30 | 2006-11-30 | Khanduri Chandra H | Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation |
CN100410242C (zh) | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
CZ297970B6 (cs) | 2005-08-10 | 2007-05-09 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) |
WO2007035789A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the new synthesis of (s)-pregabalin |
ITMI20061297A1 (it) | 2006-07-04 | 2008-01-05 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi |
AU2007274034B2 (en) | 2006-07-12 | 2012-11-15 | Generics [Uk] Limited | Process of preparing a gamma-amino acid |
GB0614133D0 (en) | 2006-07-15 | 2006-08-23 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Process for preparing a pharmaceutical compound |
US20080014280A1 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous pregabalin and process for the preparation thereof |
WO2008062460A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline forms of pregabalin |
EP1992609A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-19 | Dipharma Francis S.r.l. | A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
EP2017273A1 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-21 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Process for the enantioselective preparation of pregabalin |
-
2006
- 2006-05-10 WO PCT/US2006/018272 patent/WO2006122258A1/en active Application Filing
- 2006-05-10 CA CA002604602A patent/CA2604602A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-10 AT AT06759589T patent/ATE486841T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-05-10 DE DE602006017995T patent/DE602006017995D1/de active Active
- 2006-05-10 KR KR1020077025956A patent/KR100893312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-05-10 MX MX2007000524A patent/MX2007000524A/es active IP Right Grant
- 2006-05-10 EP EP06759589A patent/EP1879851B1/en not_active Revoked
- 2006-05-10 US US11/432,721 patent/US7763749B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-02 IL IL185031A patent/IL185031A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2007000524A (es) | 2007-03-28 |
IL185031A0 (en) | 2007-12-03 |
CA2604602A1 (en) | 2006-11-16 |
KR100893312B1 (ko) | 2009-04-15 |
ATE486841T1 (de) | 2010-11-15 |
WO2006122258A1 (en) | 2006-11-16 |
US20070073085A1 (en) | 2007-03-29 |
US7763749B2 (en) | 2010-07-27 |
EP1879851B1 (en) | 2010-11-03 |
DE602006017995D1 (de) | 2010-12-16 |
EP1879851A1 (en) | 2008-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100893312B1 (ko) | 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 | |
EP0830338B1 (en) | Method of making 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
KR20080027880A (ko) | R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 | |
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
US9663450B2 (en) | Process for the purification of melphalan | |
TWI591045B (zh) | 作為有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法 | |
RU2289572C2 (ru) | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты | |
EP1879854B1 (en) | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid | |
US20080015385A1 (en) | Preparation of (S)-pregabalin-nitrile | |
JP3484510B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
CN107406371B (zh) | 3-苯基异丝氨酸衍生物的制造方法 | |
US8431739B2 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
EP1242353A1 (en) | Process for the recovery and recycle of d-tartaric acid | |
US7057066B2 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
US20110245536A1 (en) | Process for preparing pregabalin | |
EP1392620B1 (en) | Novel use of sulfamic acids as resolving agent. | |
US7345202B2 (en) | Use of sulfamic acids as resolving agent | |
JP2007063267A (ja) | 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法 | |
KR20090010546A (ko) | 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체 | |
JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−(2−アミノフェニル)ベンジルアミンの製造方法 | |
RU2331634C1 (ru) | Способ получения 3-феноксифенилциангидрина | |
CN112521311A (zh) | 改进的拉科酰胺中间体的制备方法 | |
JP2004051604A (ja) | 光学活性2−アミノ−2−(2−ナフチル)エタノール類の製造方法およびその中間体 | |
MXPA06004720A (es) | Resolucion de 3-aminoalquilnitrilos. | |
JPH10101633A (ja) | 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120402 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130328 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |