NO317092B1 - En ny fremgangsmate - Google Patents
En ny fremgangsmate Download PDFInfo
- Publication number
- NO317092B1 NO317092B1 NO19995005A NO995005A NO317092B1 NO 317092 B1 NO317092 B1 NO 317092B1 NO 19995005 A NO19995005 A NO 19995005A NO 995005 A NO995005 A NO 995005A NO 317092 B1 NO317092 B1 NO 317092B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- give
- formula
- acid
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000006702 propargylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical group COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 bromine compound Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQZHUEJNSOTLNG-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-amino-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2C[C@@H](N)COC2=C1F CQZHUEJNSOTLNG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBQMSMZHPKJARU-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound O1CC=CC2=C1C(F)=CC=C2C(=O)N GBQMSMZHPKJARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXAKDCNAZKATIN-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2h-chromene-5-carboxylic acid Chemical compound O1CC=CC2=C1C(F)=CC=C2C(=O)O MXAKDCNAZKATIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEJUSKISLYUOC-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3-nitro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound O1CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1C(F)=CC=C2C(=O)N RQEJUSKISLYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- CUGWNEOTLGLGDG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(O)=C1 CUGWNEOTLGLGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHUCUSQTVJVXAD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-prop-2-ynoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(OCC#C)=C1 CHUCUSQTVJVXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMBJHYVNFDYREO-UHFFFAOYSA-N methyl 8-fluoro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound O1CC=CC2=C1C(F)=CC=C2C(=O)OC QMBJHYVNFDYREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQZHUEJNSOTLNG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2CC(N)COC2=C1F CQZHUEJNSOTLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATKOZUHTGAWMG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(O)=C1 QATKOZUHTGAWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRASCGDLQONFPT-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound O1CC([N+]([O-])=O)CC2=C1C(F)=CC=C2C(=O)N DRASCGDLQONFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100348008 Caenorhabditis elegans nas-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000006413 Prunus persica var. persica Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical compound [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SHRKDVQQQPFSIY-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;nitrite Chemical compound [O-]N=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHRKDVQQQPFSIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 3-N,N-dicyklobutylamino-8-fiuoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-karboksamid, særlig (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid og nye intermediater fremstilt deri.
(R)0-N,N-dicyklobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-karboksamid er fremlagt i WO 95/11891 så vel som en fremgangsmåte for fremstilling av den navngitte forbindelsen. Nevnte prosess innbefatter et antall reaksjonstrinn. Fluoratomet tilsettes benzopyrankjernen ved selektiv brominering av 8-posisjonen, fulgt av N,N-dibenzylering, fulgt av halogenlitiumutveksling av bromforbindelsen og reaksjon med et egnet fluorineringsmiddel. Det oppnådde (R)-3-N,N-dibenzyIamino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran blir deretter gjenstand for debenzylering, N,N-dialkylering ved reduktiv alkylering med cyklobutanon; demetylering og katalytisk omdannelse ved anvendelse av et overgangsmetall, karbonmonoksid og en passende alkohol, som resulterer i fremstilling av intermediatet alkyl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat. Hydrolyse av esteren til karboksylsyren, fulgt av behandling av syren med thionylklorid gir syrekloridet som etter behandling med ammoniakk gir det ønskede (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid.
Uansett det ovenfor nevnte, er det fremdeles et behov for nye, mer egnete og effektive fremgangsmåter for fremstilling av (R)-3-N,N-dicykIobutyIamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboksamid.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av 3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid er mer fordelaktig fra et teknisk synspunkt enn fremgangsmåten beskrevet i WO 95/11891. Den foreliggende oppfinnelsen anvender et utgangsstoff som har fiuorsubstituenten på plass og således ikke krever det uønskede fluorineringstrinnet. Den senere tilsettingen av fluor ifølge vanlige fremgangsmåter krever lav temperaturlitiering og reaaksjon med et kostbart, risikabelt og mulig toksisk fluorineringsmiddel. Videre gir denne reaksjonen en vesentlig mengde av (R)-3-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran som et biprodukt som må separeres fra det ønskede fluorinerte sluttproduktet med en kostbar og teknisk vanskelig kromatografisk metode. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er derfor kommersielt mer fordelaktig enn fremgangsmåten kjent fra WO 95/11891.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av den racemiske forbindelsen med formel (I), dens R-enantiomer (formel R-(I)) og dens S-enantiomer med (formel S-(I)),
og et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat derav, kjennetegnet ved at det innbefatter følgende reaksjonstrinn
a) forestring av forbindelse (II) som gir forbindelse (III)
b) propargylering av forbindelse (HI) under nærvær av en base som gir forbindelse
(IV)
c) oppvarming av forbindelse (IV) for å gi forbindelse (V) d) hydrolysering av forbindelse (V) undernærvær av en base eller syrekatalysator for å gi forbindelse (VI)
e) enten (i) omsette forbindelse (VI) med oksalylklorid eller thionylklorid, fulgt av ammoniakk, eller (ii) omsette forbindelse (V) med ammoniakk under nærvær av
en base eller syrekatalysator for å gi forbindelse (VU)
f) omsette forbindelse (VII) med jod og et nitrittsalt for å gi forbindelse (VIII) 4 g) omsette forbindelse (VIH) med et reduksjonsmiddel for å gi forbindelse (IX) h) redusere forbindelse (IX) for å gi forbindelse (X) i) hvor (R)- eller (S)-enantiomeren av forbindelse (I) er ønsket, omsette forbindelse (X) med den passende rene enantiomeren av en chiral syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon og behandling av det resulterende saltet med en base for å gi forbindelse R-(XI) eller S-(XI)
j) alkylere forbindelsene R-(XI) eller S-(XI) for å gi forbindelsene med formlene R-(I) eller S-(I), respektivt, eller alkylering av forbindelse (X) for å gi den racemiske forbindelsen med formel (I),
k) valgfritt behandle forbindelsene oppnådd i trinn j) på vanlig måte for å gi et salt eller et solvat derav.
Den nye synteseveien for fremstilling av forbindelser som har formlene (I), R-(I) og S-(I) er beskrevet nedenfor. Fremgangsmåten for fremstilling av (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-karboksaimd er den viktigste fremgangsmåten.
Utgangsstoffet forbindelse (H) kan kjøpes fra for eksempel Frinton Laboratories, Inc. USA. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir forbindelse (ID), hvori R er C1-C4 alkyl, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl fremstilt ved (a) forestring av forbindelse (H) med et trialkyl ortoformat i et vannfritt løsemiddel slik som den korresponderende alkylalkoholen. Forestringen katalyseres ved en syre slik som H2SO4 ved en temperatur mellom 0°C og 100°C. Reaksjonen kan også utføres ved andre fremgangsmåter for forestring slik som oppvarming av forbindelse (H) til en temperatur mellom 40°C og 100°C i en passende alkohol slik som metanol, etanol eller propanol under nærvær av en syre slik som H2SO4. Karboksylsyren ( US) kan også beskyttes med andre beskyttende grupper kjente for fagfolk, se for eksempel: Protective Groups in Organic Synthesis; andre utgave; Theodora W. Green og Peter G. M. Wuts; John Wiley &Sons, Inc.; 1991.
Forbindelse (IV) fremstilles ved (b) alkylering av forbindelse (III) med propargylhalider, f. eks. bromider, klorider eller jodider, eller med propargylalkohol aktivert som et sulfonat, f. eks. p-toluensulfonat, i et organisk løsemiddel under nærvær av en base ved en temperatur mellom 20°C og 100°C. Eksempler på baser som kan anvendes er karbonater slike som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, eller aminer slike som trialkylaminer, f. eks. trietylamin, men andre mulige baser vil være kjente for fagfolk. Fordrukkent blir kaliumkarkbonat anvendt. Det organiske løsemidlet kan velges ut fra aceton, isobutylmetylketon, acetonitril og toluen, men andre egnete organiske løsemidler vil være kjente for fagfolk. Foretrukkent anvendes aceton.
Forbindelse (V) fremstilles ved (c) oppvarming av forbindelse (IV) alene eller i et passende aromatisk løsemiddel slik som dietylanilin, dimetylanilin, difenyleter eller i et aromatisk løsemiddel, f. eks. toluen eller xylen, ved forhøyede trykk, eller i et mettet høyere hydrokarbon, f. eks. undecan eller dodecan, ved en temperatur mellom 150°C og. 250°C, foretrukkent ved en temperatur mellom 210°C og 230°C.
Forbindelse (VI) fremstilles ved (d) hydrolyse, under nærvær av en base eller en syre, i en blanding av et organisk løsemiddel og vann ved en temperatur mellom 20°C og 100°C. Det organiske løsemidlet kan vleges ut fra metanol, etanol, etylenglykol eller en blanding derav, men andre passende løsemidler eller løsemiddelblandinger vil være kjente for fagfolk. Foretrukkent blir metanol anvendt. Forskjellige baser slike som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid eller en syre slik som saltsyre, svovelsyre eller trifluormetansulfonsyre kan anvendes.
Forbindelse (VII) fremstilles ved (e(ii) omsetning av forbindelse (VI) ved en temperatur mellom 0°C og 100°C med oksalylklorid eller thionylklorid med eller uten et organisk løsemiddel eller en blanding av organiske løsemidler til stede, fulgt av omsetning med ammoniakk eller ammoniumhydroksid. Det organiske løsemidlet som anvendes kan være for eksempel metylenklorid, etylacetat eller toluen, eller blandinger derav. Forbindelse (VII) kan også fremstilles ved (e(ii)) hvor forbindelse (V) omsettes med ammoniakk i et passende løsemiddel ved en temperatur mellom 20°C og 200°C med eller uten trykk. Reaksjonen kan utføres under nærvær eller fråvær av katalytiske mengder av syrer eller baser, f. eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, svovelsyre, saltsyre eller sulfonsyre. Andre katalysatorer som kan anvendes vil være kjente for fagfolk, Løsemidlet kan velges fra en alkohol, vann eller toluen, eller blandinger derav, men andre løsemidler vil være kjente for fagfolk. Forbindelse (VU) kan også fremstilles ved omsetting av forbindelse (V) med et egnet amid, f. eks. formamid, i en transamideringsreaksjon under nærvær av en egnet katalysator, f. eks. cyanid.
Forbindelse (VIH) fremstilles ved (f) omsetting av forbindelse (VII) med jod eller annet joderingsmiddel, f. eks. jodmonoklorid, og et nitrittsalt slik som sølvnitritt, natriumnitritt eller tetrabutylammoniumnitritt i et organisk løsemiddel slik som etylacetat, etanol, etylenglykol, tetrahydrofuran, mono- eller diglym eller metanol eller en blanding derav under nærvær eller fravær av vann ved en temperatur mellom 0°C og 100°C.
Forbindelse (IX) fremstilles ved (g) omsetting av forbindelse (VIII) med et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller et annet egnet reduksjonsmiddel under nærvær av etylenglykol eller silikater og et organisk løsemiddel slik som etylacetat, metylenklorid, metanol eller etanol under nærvær eller fravær av vann og/eller eddiksyre ved en temperatur mellom -20°C og 100°C, foretrukkent ved en temperatur mellom 0°C og 20°C.
Forbindelse (X) fremstilles ved (h) reduksjon av forbindelse (IX) med for eksempel sink og saltsyre i eddiksyre ved en temperatur mellom 20°C og 150°C, eller ved hydrogenering under nærvær av en katalysator slik som platina, palladium eller Raney nikkel og hydrogengass i et organisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran, etylacetat, en lavere alkohol eller en blanding derav, foretrukkent under nærvær av en syre, f. eks. saltsyre, ved en temperatur mellom -20°C og 100°C. Andre egnede reduksjonsmidler kjente av fagfolk kan også anvendes...
(R)-enantiomeren av forbindelse (XI) oppnås ifølge kjente fremgangsmåter, slik som fraksjonert krystallisasjon av diastereomere salter. Det diastereomere saltet dannes ved (i) behandling av forbindelse (X) med en ren enantiomer av en chiral syre slik som karboksylsyre eller en sulfonsyre i et passende løsemiddel slik som metanol, etanol, etylacetat eller vann, men andre løsemidler og/eller løsemiddelblandinger vil være kjente for fagfolk. Syren kan velges fra rene enantiomerer av vinsyre, mandelsyre og kamfersyrer, men andre syrer vil være kjente for fagfolk. Foretrukkent anvendes L-(+)-
vinsyre. Det rene produktet R-(XI) oppnås ved behandling av saltet med en base slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumhydroksid, natriumhydroksid eller ammoniakk og ekstraheres over i et egnet organisk løsemiddel, f. eks. dietyleter.
(S)-enantiomeren av forbindelse (XI) oppnås ifølge fremgangsmåten beskrevet for forbindelse R-(XI) ved (i) anvendelse av det enantiomere motstykket til syren anvendt for å oppnå R-(XI). Foretrukkent anvendes D-(-)-vinsyre.
Forbindelsene (I), R-(I) og S-(I) fremstilles ved (j) alkylering av forbindelsene (X), R-(XI) og S-(XI), respektivt ved kjente fremgangsmåter slik som reduktiv alkylering ved anvendelse av cyklobutanon under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller en hydrogeneringskatalysator slik som palladium eller platina under nærvær av hydrogen, i et organisk løsemiddel slik som metanol, etanol, toluen, eddiksyre eller etylacetat eller i en blanding derav.
Alternativt kan forbindelsene (I), R-(I) og S-(I) fremstilles ved (j) alkylering av forbindelsene (X), R-(XI) og S-(XI), respektivt med et alkyleringsmiddel slik som et cyklobutylhalid eller mesylatet eller tosylatet av cyklobutanol i et egnet organisk løsemiddel under nærvær av en base og/eller en katalysator. Det organiske løsemidlet kan velges ut fra acetonitril eller etanol, men andre egnede løsemidler vil være kjente for fagfolk. Basen kan velges ut fra natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin, men andre mulige baser vil være kjente for fagfolk. Katalysatoren er et jodid, foretrukkent natriumjodid.
Et salt av forbindelsene (I), R-(I) og S-(I) kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot nye intermediater, nemlig intermediater med formlene (UT) til (X), R-(XI) og S-(XI).
Særlig foretrukne intermediater er følgende:
En forbindelse med formelen (V)
hvori R er CM alkyl;
en forbindelse med formelen (VU) en forbindelse med formelen en forbindelse med formel (VHI) en forbindelse med formel (IX)
Oppfinnelsen vil nå beskrives mer i detalj ved følgende eksempler:
Eksempel 1
Fremstilling av metyl 4-fluor-3-hydroksybenzoat (Forbindelse (III))
4-fluor-3-hydroksybenzosyre (20,0 g, 0,13 mol) ble løst i vannfri metanol (160 ml),
blandet med trimetyi ortoformat (25 ml) fulgt av tilsetning av konsentrert H2SO4 (3 ml) og reaksjonen ble varmet til 40-55°C over natten. Halvparten av løsemidlet ble fjernet i vakuum, resten av løsningen ble helt over i is/H20 blanding og produktet ble ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte eterfasene ble vasket to ganger med H2O,
behandlet med kald løsning av mettet NaHCCh, behandlet med saltvann, tørket med MgSC>4, filtrert og løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga 21,6 g (99% utbytte) av et hvitt fast stoff av tittelforbindelsen (smp. 93,5-94,5°C). Massespektrum (70 eV) m/z (relativ intensitet) 170 (44, M<*>), 139 (100), 111 (83), 83 (83), 82 (16), 81 (11), 63 (11), 57 (24).
Eksempel 2
Fremstilling av metyl 4-fluor-3-propargyloksybenzoat (Forbindelse (TV))
Metyl 4-fluor-3-hydroksybenzoat (20,0 ml, 0,118 mol) ble løst i vannfri aceton (450 ml), blandet med propargylbromid (26,2 g, 0,177 mol) fulgt av tilsetning av pulverisert K2CO3 (32,4 g, 0,236 mol) og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble filtrert og løsemidlet fjernet i vakuum. Residuet ble løst i dietyleter, vasket 4 ganger med H2O, behandlet med saltvann, tørket med MgS04, filtrert og løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga 25,5 g (100% utbytte) av et lyst ferskenfarvet fast stoff som tittelforbindelsen (smp. 60,5-61,5°C). Massespektrum (70 eV) m/z (relativ intensitet) 208 (27, M<+>), 207 (100), 193 (22), 177 (20), 149 (50), 82 (21), 81 (10).
Eksempel 3
Fremstilling av metyl 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (Forbindelse (V))
Metyl 4-fluor-3-propargyloksybenzoat (14,0 g, 67,2 mmol) ble blandet med N,N-dietylanilin og reaksjonen ble varmet til 220°C i 5 timer. Den svarte reaksjonsblandingen ble avkjølt, løst i dietyleter (600 ml) og vasket med 2 M HC1 i porsjoner (1 L). De vandige vaskingene ble reekstrahert med dietyleter, de kombinerte eterfasene ble vasket med H20 til nøytral løsning, behandlet med saltvann, tørket med MgSC>4, filtrert og løsemidlet ble fjernet i vakuum, som ga et mørkt brunt urent residuum. Det urene faste stoffet ble kromatografert på silika (eluent: metylenklorid/karbontetraklorid 1:1) som ga 11,9 g (85% utbytte) av et blekt gult fast stoff som tittelforbindelsen (smp. 73,5-74,5°C). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 208 (65, M<4>), 207 (42), 194 (12), 193 (100), 177 (32), 149 (10), 148 (12).
Eksempel 4
Fremstilling av 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboksylsyre (Forbindelse (VI))
Metyl 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (7,36 g, 35,4 mmol) ble løst i absolutt etanol (220 ml), NaOH (2,0 g, 49,6 mmol) i H20 (25 ml) ble tilsatt dertil og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Det gule faste stoffet ble løst i H2O (150 ml) og aktivt kull ble tilsatt og deretter filtrert fra. Den resulterende lysfargede væsken ble vasket med dietyleter, den vandige løsningen ble gjort sur med 2 M HC1 og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske porsjonene ble behandlet med saltvann, tørket med MgS04, filtrert, og løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga 6,64 g (97% utbytte) av et gulaktig fast stoff (tørket i desikkator over P2O5) som tittelforbindelsen (smp. 224-226°C). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 194 (93, M<4>), 193 (100), 149 (56), 148 (68), 120 (13), 88 (25), 75 (28), 74 (21), 60 (12).
Eksempel 5
Fremstilling av 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (Forbindelse (VII))
Thionylklorid (60 ml) ble tilsatt til 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboksylsyre og løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten. Overskudd thionylkloird ble fjernet i vakuum, vannfntt toluen ble tilsatt og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Syrekloridet ble løst i metylenklorid (60 ml) og ble tilsatt dråpevis til en avkjølt løsning (isbad) av konsentrert ammoniakk (60 ml). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble reekstrahert med en metylenklorid/etylacetatblanding og de kombinerte organiske fasene ble tørket med MgS04, filtrert og løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga 1,91 g (98% utbytte) av et hvitt fast stoff som tittelforbindelsen (smp.
194,5-195,0°C). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 193 (51, M<4>), 192 (19), 176 (11), 175 (33), 174 (100), 149 (20), 148 (38), 101 (14), 75 (17).
Eksempel 6
Fremstilling av 8-fluor-3-nitro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (Forbindelse
(VIII))
Til en løsning av 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (4,46 g, 23,1 mmol) i etylacetat (220 ml) ble etylenglykol (4,0 ml) og en løsning av natriumnitritt (6,52 g, 92,4 mmol) i H2O (11 ml) tilsatt fulgt av jod (9,0 g, 34,7 mmol). Reaksjonen ble refluksert i ' 24 timer og i løpet av denne tiden ble H2O (22 ml) og etylenglykol (4,0 ml) tilsatt porsjonsvis. Rekasjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med en 5% løsning av NaS203, behandlet med saltvann, tørket med MgS04, filtrert, og løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga et urent gult fast stoff. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra absolutt etanol som ga 1,3 g (24% utbytte) av glansfulle gule krystaller som tittelforbindelsen (smp. 227,8-228,2°C). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 238 (57, M<+>), 221, (100), 192 (71), 191 (46), 190 (10), 148 (14), 109 (16), 94 (12).
Eksempel 7
Fremstilling av 8-fluor-3-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (Forbindelse (IX))
8-fluor-3-nitro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (730 mg, 3,1 mmol) ble oppslemmet i kloroform (75 ml) og isopropylalkohol (25 ml). Til den rørte løsningen ble silikagel (2,2 g, 230-400 mesh ASTM) tilsatt porsjonsvis fulgt av pulverisert natriumborhydrid (255 mg, 6,2 mmol) i løpet av 15 minutter. Etter at tilsettingen var fullført, ble reaksjonen rørt i 20 minutter og reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetting av eddiksyre (2 ml) og rørt i ytterligere 30 minutter. Det uløselige materialet ble filtrert fra og løsemidlet fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, de kombinerte etylacetatfasene ble behandlet med saltvann, tørket med MgSCU, filtrert, og løsemidlet ble fjernet i vakuum, som ga 0,67 g (91% utbytte) av et off-white fast stoff som tittelforbindelsen (smp. 191,0-191,5°C). EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 240 (1, M<+>), 195 (17), 194 (100), 193 (17), 177 (26), 151 (44), 149 (27), 148 (18), 123 (23), 103 (48), 102 (11), 101 (29), 96 (13), 95 (15), 94 (11), 88 (41), 83 (14), 77 (25), 76 (11), 75 (39), 74 (23), 70 (10), 63 (11), 60 (11), 51 (17), 50(10).
Eksempel 8
Fremstilling av3-amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (Forbindelse (X))
8-fluor-3-nitor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksarnid (9,0 g, 37,5 mmol), løst i tetrahydrofuran (100 ml) og absolutt etanol (400 ml), ble gjenstand for atmosfæriske hydrogeneringsbetingelser ved anvendelse av Raney nikkel (W-2, 9 g) ved
romtemperatur. Reaksjonen var fullført etter 48 timer, hvorved katalysatoren ble filtrert fra, vasket med varm etanol og de kombinerte løsemidlene ble fjernet i vakuum, som ga 7,8 g (99% utbytte) av et off-white fast stoff. En porsjon ble rekrystallisert fra etylacetat som ga hvite krystaller som tittelforbindelsen (smp. 187-188°C). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 210 (6, M<+>), 194 (30), 193 (100), 192 (20), 178 (12).
Eksempel 9
Fremstilling av (R)-3-amino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (Forbindelse R-(XI)) L-(+)-vinsyre (7 g, 47 mmol) ble løst i en blanding av 30% etanol i vann (300 ml) og vannet til koking. Det racemiske aminet med formel (X) (8 g, 38 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble forsiktig avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med etanol som ga 4,7 g (65%) av svakt brune krystaller (smp. 175°C). [a]<23>D +67° (c 0,01, H20).
Den frie basen ble fremstilt ved tilsetting av en Na2CC>3 løsning til en slurry av tartratet i etanol. Blandingen ble filtrert og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i 200 ml kokende etylacetat/etanol (95:5) og filtrert gjennom celitt. Løsningen ble fordampet til produktet begynte å krystallisere, hvorved det forsiktig ble avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med etylacetat og lufttørket som ga 1,4 g av den frie basen som hvite krystaller (smp. 196°C dek.). [a]<23>D -43° (c 0,005, MeOH). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 210 (5, M<4>), 194 (31), 193 (100), 192 (13), 178 (17), 148
(II).
Eksempel 10
Fremstilling av (S)-3-amino-S-lfuor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (Forbindelse S-(XI))
(S)-enantiomeren, oppnådd ved å ta moderluten fra oppløsningen ovenfor og frigjøre basen (4 g, 19 mmol), ble løst i metanol (20 ml) og en løsning av D-(-)-vinsyre (3 g, 20 mmol) løst i 20 ml metanol (20 ml) ble tilsatt. Det krystallinske faste stoffet som ble oppnådd ble filtrert og rekrystallisert fra en løsning av 40% etanol i vann (100 ml). 3 g
av fargeløse krystaller ble oppnådd (smp. 173°C dek.). [a]<23>D -91° (c 0,005, H20). Den frie basen ble fremstilt på samme måte som for (R)-enantiomeren som ga 1 g hvite krystaller (smp. 197°C dek.). [ct]<23>D +44° (c 0,005, MeOH). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 210 (4, M<+>), 194 (32), 193 (100), 192 (12), 178 (16).
Eksempel 11
Fremstilling av (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (Forbindelse R-(I))
(R)-3-amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid (0,5 g, 2,4 mmol) ble løst i vannfri metanol (10 ml) og til denne rørte løsningen ble HO Ac (140 mg, 2,4 mmol), cyklobutanon (0,5 g, 7 mmol) og NaCNBH3 (0,3 g, 5 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vannet til 60°C og ytterligere mengder cyklobutanon (0,8 g, 11 mmol), NaCNBH3 (200 mg, 3,2 mmol) og HOAc (100 mg, 1,7 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 6 dager. Løsningen ble fordampet i vakuum, residuet ble blandet med en 2 M løsning av NH3 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatporsjonene ble tørket med Na2S04, filtrert, og løsemidlet ble fjernet i vakuum, som ga det urene residuet. Kromatografi på silika (eluent: etylacetat) ga 0,5 g (82%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller (smp. 138-139°C). [a]<22>D -134° (c 0,006, CH2C12). EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 318 (3, M<4>), 193 (55), 177 (11), 176 (21), 149 (18), 148 (31), 98 (54), 70 (100), 69 (40), 68 (11), 55 (40), 54 (34), 44 (17), 42 (19), 41 (59), 39 (29).
Claims (16)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av den racemiske forbindelsen med formel (I), dens R-enantiomer (formel R-(I)) og dens S-enantiomer med (formel S-(I)),
og et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat derav, karakterisert ved at det innbefatter følgende reaksjons trinn a) forestring av forbindelse (H) som gir forbindelse (ID) b) propargylering av forbindelse (IH) under nærvær av en base som gir forbindelse (IV) c) oppvarming av forbindelse (IV) for å gi forbindelse (V) d) hydrolysering av forbindelse (V) undemærvær av en base eller syrekatalysator
for å gi forbindelse (VI) e) enten (i) omsette forbindelse (VT) med oksalylklorid eller thionylklorid, fulgt av ammoniakk, eller (ii) omsette forbindelse (V) med ammoniakk under nærvær av en base eller syrekatalysator for å gi forbindelse (VII) f) omsette forbindelse (VII) med jod og et nitrittsalt for å gi forbindelse (VIJJ) g) omsette forbindelse (VIII) med et reduksjonsmiddel for å gi forbindelse (IX) h) redusere forbindelse (DC) for å gi forbindelse (X) i) hvor (R)- eller (S)-enantiomeren av forbindelse (I) er ønsket, omsette forbindelse (X) med den passende rene enantiomeren av en chiral syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon og behandling av det resulterende saltet med en base for å gi forbindelse R-(XI) eller S-(XI) j) alkylere forbindelsene R-(XI) eller S-(XI) for å gi forbindelsene med formlene R-(I) eller S-(I), respektivt, eller alkylering av forbindelse (X) for å gi den racemiske forbindelsen med formel (I), k) valgfritt behandle forbindelsene oppnådd i trinn j) på vanlig måte for å gi et salt eller et solvat derav.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forestringen i trinn a) utføres ved anvendelse av et trialkyl ortoformat.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at trialkyl ortoformatet er trimetyl ortoformat.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at propargyleringen i trinn b) utføres ved anvendelse av propargylbromid.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppvarmingen i trinn c) utføres under nærvær av et aromatisk løsemiddel, f. eks. dietylanilin.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at katalysatoren som anvendes i trinn d) er natriumhydroksid.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nitrittsaltet som anvendes i trinn f) er natriumnitritt.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmidlet som anvendes i trinn g) er natriumborhydrid.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at L-(+)vinsyren er den chirale syren som anvendes i trinn i) for å gi forbindelse R-(XI).
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyleringen i trinn j) utføres ved reduktiv aminering av cyklobutanon under nærvær av et reduksjonsmiddel.
il.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er natriumcyanoborhydrid.
12.
Forbindelse, karakterisert ved formel (V)
hvori R er CM aXky\.
13.
Forbindelse, karakterisert ved formelen (VU)
14.
Forbindelse, karakterisert ved formelen (X)
15.
Forbindelse, karakterisert ved formelen (VIII)
16.
Forbindelse, karakterisert ved formelen (IX)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9701438A SE9701438D0 (sv) | 1997-04-17 | 1997-04-17 | A new process |
| PCT/SE1998/000681 WO1998046586A1 (en) | 1997-04-17 | 1998-04-14 | A new process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995005L NO995005L (no) | 1999-10-14 |
| NO995005D0 NO995005D0 (no) | 1999-10-14 |
| NO317092B1 true NO317092B1 (no) | 2004-08-09 |
Family
ID=20406615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995005A NO317092B1 (no) | 1997-04-17 | 1999-10-14 | En ny fremgangsmate |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197978B1 (no) |
| EP (1) | EP0975618B1 (no) |
| JP (1) | JP2001520646A (no) |
| KR (1) | KR100463962B1 (no) |
| CN (1) | CN1192026C (no) |
| AR (1) | AR012346A1 (no) |
| AT (1) | ATE207477T1 (no) |
| AU (1) | AU730108B2 (no) |
| BR (1) | BR9808574A (no) |
| CA (1) | CA2286620A1 (no) |
| DE (1) | DE69802176T2 (no) |
| DK (1) | DK0975618T3 (no) |
| EE (1) | EE03922B1 (no) |
| ES (1) | ES2165676T3 (no) |
| HK (1) | HK1024690A1 (no) |
| HU (1) | HUP0001852A2 (no) |
| ID (1) | ID22651A (no) |
| IL (1) | IL132353A (no) |
| IN (1) | IN189733B (no) |
| IS (1) | IS1853B (no) |
| MY (1) | MY117689A (no) |
| NO (1) | NO317092B1 (no) |
| NZ (1) | NZ338083A (no) |
| PL (1) | PL336480A1 (no) |
| PT (1) | PT975618E (no) |
| RU (1) | RU2192422C2 (no) |
| SE (1) | SE9701438D0 (no) |
| SK (1) | SK282739B6 (no) |
| TR (1) | TR199902584T2 (no) |
| TW (1) | TW500721B (no) |
| UA (1) | UA61949C2 (no) |
| WO (1) | WO1998046586A1 (no) |
| ZA (1) | ZA982925B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6705323B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-03-16 | Conceptus, Inc. | Contraceptive transcervical fallopian tube occlusion devices and methods |
| EP1294658B1 (en) | 2000-06-28 | 2005-03-02 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Process for the preparation of nitroalkenes |
| US20050032873A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| CN100387586C (zh) * | 2005-03-18 | 2008-05-14 | 中国科学院理化技术研究所 | 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法 |
| US9144509B2 (en) * | 2007-05-31 | 2015-09-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method and apparatus for delivering an agent to a kidney |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801605A (en) | 1986-08-29 | 1989-01-31 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
-
1997
- 1997-04-17 SE SE9701438A patent/SE9701438D0/xx unknown
-
1998
- 1998-04-06 ZA ZA982925A patent/ZA982925B/xx unknown
- 1998-04-06 AR ARP980101569A patent/AR012346A1/es unknown
- 1998-04-07 TW TW087105184A patent/TW500721B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 ID IDW991209A patent/ID22651A/id unknown
- 1998-04-14 CA CA002286620A patent/CA2286620A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-14 AU AU70937/98A patent/AU730108B2/en not_active Ceased
- 1998-04-14 AT AT98917895T patent/ATE207477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 DK DK98917895T patent/DK0975618T3/da active
- 1998-04-14 IL IL13235398A patent/IL132353A/en unknown
- 1998-04-14 PL PL98336480A patent/PL336480A1/xx unknown
- 1998-04-14 EE EEP199900455A patent/EE03922B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 WO PCT/SE1998/000681 patent/WO1998046586A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-04-14 HU HU0001852A patent/HUP0001852A2/hu unknown
- 1998-04-14 US US09/068,284 patent/US6197978B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 RU RU99124599/04A patent/RU2192422C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 EP EP98917895A patent/EP0975618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 BR BR9808574-3A patent/BR9808574A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 ES ES98917895T patent/ES2165676T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 DE DE69802176T patent/DE69802176T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 NZ NZ338083A patent/NZ338083A/en unknown
- 1998-04-14 TR TR1999/02584T patent/TR199902584T2/xx unknown
- 1998-04-14 CN CNB988060779A patent/CN1192026C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 KR KR10-1999-7009572A patent/KR100463962B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 JP JP54381998A patent/JP2001520646A/ja not_active Ceased
- 1998-04-14 PT PT98917895T patent/PT975618E/pt unknown
- 1998-04-14 SK SK1355-99A patent/SK282739B6/sk unknown
- 1998-04-14 UA UA99116191A patent/UA61949C2/uk unknown
- 1998-04-15 IN IN961DE1998 patent/IN189733B/en unknown
- 1998-04-17 MY MYPI98001733A patent/MY117689A/en unknown
-
1999
- 1999-09-29 IS IS5201A patent/IS1853B/is unknown
- 1999-10-14 NO NO19995005A patent/NO317092B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-29 HK HK00103970A patent/HK1024690A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9102627B2 (en) | Processes for preparing 3-benzazepines | |
| EP1797037B1 (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenyoxy}n-methylpyridine-2-carboxamide | |
| KR101257217B1 (ko) | 1-(2-할로비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실릭 엑시드 유도체를 제조하는 방법 | |
| WO2011124704A1 (en) | Process for preparing an intermediate for silodosin | |
| EP3812366B1 (en) | A preparation method for m-diamide compounds | |
| NO317092B1 (no) | En ny fremgangsmate | |
| WO1998005657A1 (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepines, their preparation and their use as intermediates | |
| JPH05271200A (ja) | ６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法 | |
| KR20150066777A (ko) | 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| TW201829409A (zh) | 色氨酸羥化酶-１抑製劑製備方法 | |
| JP2835413B2 (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| CZ364399A3 (cs) | Nový způsob přípravy racemické sloučenin | |
| CN115197086B (zh) | 一种含有二氟甲氧基的间二酰胺类化合物的制备方法 | |
| HRP980472A2 (en) | A new process | |
| JPH0768194B2 (ja) | ５−（１−ブチン−３−イル）オキシ−４−クロロ−２−フルオロアセトアニリドおよびその製造法 | |
| TW202104164A (zh) | 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 | |
| CN115197086A (zh) | 一种含有二氟甲氧基的间二酰胺类化合物的制备方法 | |
| JP4968602B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH11217372A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0749408B2 (ja) | Ｎ‐フェニル‐２，２，６，６‐テトラハロシクロヘキサンイミン | |
| WO2007010350A1 (en) | Synthesis of therapeutic diphenyl ethers | |
| NO172234B (no) | Mellomprodukter | |
| NO781792L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-(3`-fenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin |