TW500721B - Process for the preparation of 3-N,N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydor-2H-1-benzopyran-5-carboxamide - Google Patents

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A7 A7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（1) 範圍 ............... 1-..........—----------】----- _ ........ ................-=__II—-==1 I 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明係有關製備3 - Ν，Ν_二環丁胺基-8 -氟-3，4-二氫 2Η-1-苯并呢喃_5_羧醯胺，尤指（r)_3_n，n-二環丁胺 基4 -氟_3,4,二氫_2h_丨-苯并哌喃_5_羧醯胺之新穎方 去，及其中所製備之新穎中間物。 fel背景 (R)-3-N，N_ 二環丁胺基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并喊 喃-5 -幾酿胺係揭示於w 〇 9 5 /丨丨8 9丨及製備該化合物之 万法中。孩方法包括許多反應步騾。將氟原子引進苯并哌 喃核心之方法為於8-位置進行選擇性溴化作用，然後依序 進行N，N -一卞基化，溴化合物之鹵素-鋰交換作用及與合 通氟化劑反應。所得之（R)_3-N，N-:芊胺基_8_氟甲 氧基-3,4·二氫- 2H-1-苯并哌喃再進行脫除苄基作用，使 用環丁酮進行還原性烷化作用，使N，N-二烷基化；脫除 甲基作用，及採用過渡金屬、一氧化碳及適當醇進行催化 性轉化作用，產生製法之中間物（R)_3-N，N_二環丁胺基 _ 8 -氟-3，4 _二氫-2 Η - 1 _苯并哌喃_ 5 _羧酸烷基酯。該酯水 解成羧酸後，以亞硫醯氯處理此酸，產生之醯基氯經氨處 理時，產生所需之（R)-3-N，N-二環丁胺基氟-3,4_二 氫-2 Η - 1 -苯并喊喃-5 -幾醯胺。 儘管如上述，但仍需要更新、更方便且更有效率之製造 (R)-3-N，N -二J募丁胺基-8-氟-3，仁二氫- 2Η-1-苯并哌喃 -5 -叛醯胺之方法。 由技術觀點而Τ，根據本發明製備3 _ Ν，Ν _二環丁胺基_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇><297公釐） 500721 A7 _______B7 五、發明説明（2 ) 氟- 3,4 -二氫- 2H-1-苯并哌喃-5-羧醯胺之方法&w〇 95/ 1 1 89 1所述之方法更有利。該申請專利權之方法採用 之起始物改含氟取代基，因此不需要不期望進行之說化步 驟。根據傳統方法後來引進氟之過程需要低溫鋰化作用且 與昂貴、危險且可能有毒之氟化劑反應。此外，此反應產 生相當多量（R)-3-N，N-二苄胺基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1- 苯并喊喃之副產物，必須採用高成本且技術困難之層析 法，與所需之氟化終產物分離。因此根據本發明方法在商 業上比自WO 95/11891中已知之方法更有利。 主發明之要說明 本發明係有關製造式（I)消旋性化合物3 - N，N -二環丁胺 基-氟-3,4 -二氫- 2H-1-苯并喊喃-5-叛醯胺，其R -對 映異構物（式-R(I))與其S-對映異構物（式-s(l)) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之鹽與/或溶劑化物之方法。 主·.聲ϋ詳細說明 製造如式（I)，R-(I)與S-(I)之化合物之新穎合成途徑 說明於下文。製造（R)-3_N，N-二環丁胺基-8-氟_3,4-二 氫-2 Η - 1 _苯并哌喃-5 _羧醯胺之方法為主要重要方法。 起始化合物（11)可購自例如：美國富林頓實驗室 -5-本紙張尺度咖 ^iii (CNS)A4^( 210X297^t ) 500721

Unnt〇n Lab()I*atC)ries，Ine USA)。根據本發明之为 法中’（111)中R為c i - c 4垸基，例如：甲基、乙基、正汽 基、井丙基、正丁基、異丁基、第三丁基之化合物之製法 之（a)酯化化合物（11)，其係使正甲酸三烷基酯，於無冰 溶劑如：相應之烷基醇中進行。該酯化反應係經酸（如： Ηβ〇4)，於〇。(：至100。(：之溫度間催化。該反應亦可利用 其他酯化法進行，如：於適當醇如：甲醇、乙醇或丙醇 中，於酸如：iso4之存在下，加熱化合物（11)至4〇。〇 與100°c之溫度間。亦可採用相關技藝專家習知之並他保 護基團保護羧酸（m)，參見例如：有機合成法之保護基 團（Protective Groups in 0rganic Synthesis);第2 版；t.w·葛林（Green)與p G M伍兹（Wuts);強威利 父子公司(John Wiley & Sons，Inc ) ; 1991 年。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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C〇，R (ΠΙ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化石物（i v)之製法為（b)烷化化合物（π丨），其係使用块 丙基卣化物，例如：溴化物、氯化物或碘化物，或使用呈 續醯鹽活化形式之炔丙醇，例如：對甲苯磺酸鹽，於有機 溶劑中，於鹼之存在下，於20它與1〇〇它之溫度間進行。 可使用之鹼實例為碳酸鹽如··碳酸鈉與碳酸鉀、或胺類 如：三烷基胺，例如：三乙胺，亦可使用相關技藝專家習 -6声- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（训心了公瘦） 500721 A7 五、發明説明（4 知之其他鹼。最好#. Μ 取对使用碳鉍鉀。有機溶劑可 異丁基甲基_、乙腈盥甲公、 目丙酮、之其他合適有機_。最好使用㈣。 -專豕白知

(ill) C〇，R b

(IV)

。MV)足製法為（c)加熱化合物（IV)，其係於無溶 下或於通當芳香系溶劑中(如：二乙基苯胺、二甲基苯 胺、二苯基酸）或於芳香系溶财，例如··甲苯或二甲苯 中，於加壓下，或於飽和之較高碳數烴中，例如··十一硭 垸或十二碳垸中，於15〇。〇至25〇。(：之溫度間，以21(^人 至23 0。〇之溫度間較佳下進行。 F F

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(V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T— I —— —— I •...... i______ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（VI)之製法為（d)水解，其係於鹼或酸之存在 下，於有機溶劑與水之混合物中，於2 〇艺與〗〇 〇它之溫度 間進行。有機溶劑可選自：甲醇、乙醇、乙二醇或其混合 物’但亦可使用相關技藝專家習知之其他合適溶劑或溶劑 此合物。最好使用甲醇。可使用不同鹼如··氫氧化鈉、氫 本纸張尺度 • I...... I m - •n nn · 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（5 氧化鉀或氫氧化鉀或酸如：鹽酸、硫酸或三氟甲磺酸。 。化合物（VII)之製法為（e⑴）由化合物（VI)於代至100 、、輒度㈤與草酿氣或亞硫酶氯，使用或不使用有機溶 ㈣有機_混合物下反應，隨後與氨或氫氧化铵反應。 所使用之有機溶劑為例如：二氯甲垸、乙酸乙酉旨或甲苯， 或其混合物。化合物（VII)之製法亦可為卜（11))由化合物 (v)與氨於適當溶劑中，於2代至2⑽。^之溫度間，加壓 或不加壓下反應。Μ反應可在含或不含觸媒量之酸或驗， 氫氧化勤、氯氧化卸、氯氧化麵、硫酸、鹽酸或碳 酸下進仃。亦可使用_技藝專家們習知之其他觸媒。溶 丨丨可選自·醇、水或甲苯、或其混合物，但亦可使用相關 技π專豕專習知足其他溶劑。化合物（V Η )之製法亦可由 化合物（V)與合適之醯胺，例如：甲醯胺，於合適觸媒， 例如·氰化物<存在下，進行轉醯胺化反應製得。

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(VII)

CONH, (VI) 化合物（viii)之製法為（〇由化合物（νπ)與碘或其他碘 化劑例如：單氯化碘，及亞硝酸鹽如：亞硝酸銀、亞硝酸 -8- 本紙張尺度家標準（^τ4規格（別χ 297/$ A7 五 B7 '發明説明（6 ::或亞硝酸四丁基按反應’其係 酯、乙醇、乙二艙、一斜畦咗留十 乙^乙 ^夫南、早或二_乙二醇二甲醚或 i甲醇或其混合物中，於水之存在或; _。(：之溫間進行。 *卜於〇c 至

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CONH (V1I) f 、 （Vill) 化口物（Ix)之製法為（g)由化合物（VIII)與還原劑反 :其係使用：氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、氫化鋰鋁或 種口適返原劑’於乙二醇或矽酸鹽及有機溶劑如：乙 乙酿、二氯甲燒、甲醇或乙醇之存在下，於水及/或乙暖 二存在或不存在下，於一2〇。(：至1〇〇。(：之溫度間，最好在 0 C至2 0 °c之溫度間進行。 另 酸 酸 —；—·—ml衣— f請先閲讀背面之注意事Jl再填寫本頁j 麵濟部中夬棣準局員工消費合作衽印製

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(IX) NO, 化合物（X)之製法為還原化合物（ιχ)，其係使用 如·鋅及鹽酸，於乙酸中及2 〇它至丨5 〇之溫度間進行 或進行氫化作用，其係於觸媒如··鉑、免或阮來鎳與乳 氣，於有機溶劑如：四氫呋喃、乙酸乙酯、低碳數醇或其 例 氫 9，- 本紙張尺度賴f _家標準（CNS ) A4規公釐· 500721 A7 B7 五、發明説明（7 混合物中，最好於酸例如：鹽酸之存在下，於—2 〇 t至 1 0 0 C之溫度間反應。亦可使用相關技藝專家們習知之其 他合適還原劑。

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(X) 化合物（XI)之（R)-對映異構物係根據已知方法製得， 如·由非對映異構性鹽進行分段結晶。非對映異構性鹽之 形成法為（〇以對掌性酸之純對映異構物如：羧酸或續 酸’處理化合物（X)，其係於適當溶劑中，如：甲醇、乙 醇、乙酸乙酯或水中，但亦可使用相關技藝專家習知之其 他/容％彳與/或泛弹丨混合物進行。該酸可選自：酒石酸、扁 桃酸及樟腦酸之純對映異構物，但亦可使用相關技藝家習 知足其他酸。最好使用L-( +卜酒石酸。純化合物R_(xi) 之製法係由鹽經鹼如：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣、氫氧 化鈉或氨處理，並以合適之有機溶劑例如：乙醚萃取。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XI)之（s)-對映異構物之製法係根據化合物r_ (XI)所述之方法，（i)採用製備R_(XI)所使用酸之相對對 映異構物製備。最好使用D -(-)-酒石酸。 化合物（1)、汉-⑴與s-(i)之製法為ω烷化化合物 (X) ' IMXI#S_(XI)，其係分別依已知方法如：還原 性烷化作用，使用環頂，於還原劑如：氫硼化納、氰基 1CT- 本紙張尺賴财關公董） 500721 A7 五、發明説明（8 , 氮硼化納或氫觸媒如：於氯存在下之把或銷之存在下，於 有機合d如·甲醇、乙醇、甲苯、乙酸或乙酸乙酯或其混 合物中反應。 ' 或者，化合物⑴、與MI)之製法為⑴燒化化合 物（X) R-(XlWS-(XI)，其係分別使用烷化劑如：環 丁，f化物或環丁醇之甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，於合適有 機/合剑2 ’、於鹼及/或觸媒之存在下反應。有機溶劑可選 自·、乙赌或乙醇，但亦可使用相關技藝專家們習知之其他 ά適/合’驗可選自··竣酸鈉、碳酸鉀、或三乙胺，但亦 了使用相關技藝專家已知之其他驗。觸媒為破化物，以蛾 化鈉較佳。 ---.-----螻！ *· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

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見(I) S-(|) 訂 d -11' 500721 A7 B7

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五、發明説明（9 化合物（I)、R-(I)與S-(I)之鹽可依習知方法製備。 中間物 本發明亦有關新穎中間物，亦即式（III)至（X)、R_(XI) 與S - (XI)之中間物。 特別佳之中間物如下： 式（V)化合物 (V) 其中尺為^-^烷基； 式（VII)化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(VII) CONHn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（X)化合物

CONH, -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 500721 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（1〇 ) 下列貫例更詳細說明本發明。 實例1 4 -氟-3 -羥基苯甲酸甲酯（化合物（丨丨丨d之製法 >取4-兮3-羥基苯甲酸(2〇 〇克，〇 13莫耳)溶於無水甲 醇（16〇笔升）中，與正甲酸三甲酯（25毫升）混合，隨後 加濃H2S〇4(3亳升），加熱反應至40-5 5。(： 一夜。真空= 除:半溶劑，其餘溶液倒至冰/HA混合物中，產物:乙 酸萃取2次。合併之醚相以H20洗膝2次，以飽和 NaHC03冷溶液處理，以鹽水處理，以MgS〇4脫水； 濾，及真空排除溶劑，產生21.6克（收率99%)白色固體 之標題化合物（mp 93.5-94.5 °C)。 質譜（70 eV) m/z(相對強度）17〇(44，M + )，i39 〇〇〇)> 1 1 1 (8 3 ), 8 3 (8 3 ), 8 2 ( 1 6), 8 1 ( 1 1 ), 6 3 ( 1 1 ) 57(24)。 ’ 實例2 4-氟-3-炔丙氧苯甲酸甲酯（化合物（IV))之製法 取4 -氟- 3-¾基苯甲酸甲酯（2〇〇毫升，〇118莫耳）溶 於無水丙嗣（450毫升）中，與炔丙基溴（262克，〇177 莫耳）混合’隨後添加K 2 C Ο 3粉末（3 2 · 4克，〇 . 2 3 6莫 耳），反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應過濾，真空排 除落劑。殘質溶於乙醚中，以H2 〇洗滌4次，以鹽水處 理，以Mg S〇4脫水，過濾，及真空排除溶劑，產生255 克（收率i 00%)淺桃紅色固體之標題化合物（111?6〇.5-6 1 · 5 〇C )。 -13- 本紙張尺度中關家標隼「CNS )八4規格（2獻297公釐） I In ............. t » i ΙΊ n m m n I ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 500721 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明说明（11 ) 質譜（70 eV) m/z(相對強度）208(27，M + )，207 (100)，1 93 (22)，1 77(20)，1 49(5 0)，82(21)，81 (1〇) 0 實例3 8-氟-2H-1-苯并哌喃-5-羧酸甲酯（化合物（V))之製法 取4 -氟-3-块丙氧基苯曱酸甲酯（14.0克，67.2毫莫耳） 與N，N -二乙基苯胺混合，反應加熱至2 2 0它5小時。使 黑色反應混合物冷卻，溶於乙醚（6 0 0毫升）中，以2 Μ H C 1 ( 1升）分批洗滌。水性洗液以乙醚再萃取，合併之_ 相以Η 2 Ο洗至中性，以鹽水處理，以M g S Ο 4脫水，過 濾，及真空排除溶劑，產生深褐色粗產物殘質。粗產物固 體經矽石層析（溶離液：二氯甲烷/四氯化碳1 : 1 )，產生 11.9克（收率85%)黃褐色固體之標題化合物（11^7 3.5- 74.5°C)。EIMS(70 eV) m/z(相對強度）208 (65，Μ:)， 207(42)，194(12)，1 93 ( 1 00)，1 77(3 2)，149(10)， 148(12)。 實例4 8 -氟-2 Η - 1 -苯并哌喃-5 -羧酸（化合物（v I ))之製法 取8 -氟- 2Η-1-苯并旅喃-5-幾酸甲酯（7.36克，35.4毫 莫耳）溶於無水乙醇（2.2 0毫升）中，添加NaOH(2.0克， 49.6毫莫耳）之水（25毫升）溶液，反應混合物回流κ 5小 時。反應混合物冷卻，真空排除溶劑。黃色固體溶於Η 2 〇 (1 5 0毫升）中，添加活性碳，過濾。所得淺色液體以乙醚 洗滌，水溶液經2 Μ H C 1調成酸性，以乙酸乙酯萃取產物 -14' 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210父297公^： ---Μ--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -- 500721 A7 ___________ B7 五、發明説明（12 ) ^ 2/入〇併又有機相以鹽水處理，經Mg S04脫水，過濾， 真玉排除洛劑，產生6.64克（收率9 7%)黃色固體（於乾燥 恭’經P2〇5脫水）之標題化合物（mp 224-226。〇。 EIMS(70 eV) m/z(相對強度）1 94(93，M + )，193 U〇〇)，1 49(5 6)，1 48(68)，120(13)，8 8(25)，75 (28)， 74(21)， 60(12)。 實例5 8_氣_2Η·苯并略喃-5-羧醯胺（化合物（VII))之製法 添加亞硫醯氯（6 0毫升）至8 -氟-2 Η - 1 -苯并哌喃-5 -羧 酸中’溶液於室溫下攪拌一夜。真空排除過量之亞硫醯氯， 添加無水甲苯’真空排除溶劑。該醯基氯溶於二氯甲烷 (6 〇笔升）中’滴加至濃氨之冷溶液（6 0毫升）（冰浴）中。 反應於室溫下攪拌3 0分鐘。添加乙酸乙酯至反應混合物 中’分離有機相，水相以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物再萃 取一次’合併之有機相以M g S 0 4脫水，過濾，真空排除 /谷劑’產生1 · 9 1克（收率98〇/〇)白色固體之標題化合物（mp 1 94.5- 1 95.0 ¾) EIMS(70 eV) m/z(相對強度）193 (51，M + )，192(19)，176(11)，1 75 (3 3 )，174(100)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —：—J.—— ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 49(20)，"8(38)，101(14)，75(17)。 實例6 8-氟-3-硝基_2H-1_苯并哌喃-5-羧醯胺（化合物（νΠΙ)) 之製法 依序添加乙二醇（4.0毫升）及含亞硝酸鈉（6.52克， 924毫莫耳）之Η20(11毫升）溶液及碘（90克，34.7毫莫 - 本i氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21GX297公楚）~ - 500721 A7 B7 五、發明説明（13 ) 耳）至含8 -氟- 2H_1-苯并哌喃-5-羧醯胺（4.46克，23.1 毫莫耳）之乙酸乙酯（2 2 0毫升）溶液中。反應回流2 4小 時，此期間分批添加Η 2 〇 ( 2 2毫升）及乙二醇（4.0毫升）。 反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以5 % N a2 S 2 Ο3溶液 洗鲦’以鹽水處理，以M g S Ο 4脫水，過滤’及真空排除 溶劑，產生黃色固體粗產物：固體自無水乙醇中再結晶， 產生1 . 3克（收率2 4 % )鮮黃色晶體之標題化合物（m p 227·8-228·2 °C )。EIMS(70 eV) m/z(相對強度） 23 8(5 7， M + )， 22 1 ( 1 00)， 192(71)， 191(46)， 190(10)， 148(14)， 109(16)， 94(12)。 實例7 8 -氟-3-硝基_3,4-二氫-2H_丨-苯并哌喃-5-羧醯胺（化合 物（IX))之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取8 -氟-3 -硝基_ 2 Η - 1 -苯并哌喃-5 -羧醯胺（7 3 0毫克， 3.1毫莫耳）於氯仿（75毫升）與異丙醇（25毫升）中形成漿 物。在攪拌之混合物中，添加矽膠（22克，230-400篩目 ASTM) ’隨後以15分鐘時間分批添加氫硼化鈉粉末（255 笔克’ 6.2亳莫耳添加完畢後，反應攪拌2〇分鐘，添 加乙酸（2亳升）中止反應，再攪摔3〇分鐘。濾除不溶物， 真芝排除溶劑。殘質分佈在乙酸乙酯與水之間。水相以乙 酸乙醋萃取，合併之乙酸乙酯相以鹽水處理，以Mg S04 脫水，過濾，真空排除溶劑，產生〇 67克（收率91%)灰 白色固體之標題化合物（mp 191.0-191.5。〇。EIMS(70 eV) m/z(相對強度）24〇(1，M + )，195(17)，ΐ94(ι〇〇)， -16 - 本紙張尺度適财國國)A4^( 210X297^t) 500721 A7 B7 五、發明説明（14 ) 193(17)， 1 77(2 6)，15 1(44)， 14 9(2 7)， 148(18)， 123(23)， 103 (4 8)， 102(11)， 101(29)， 96(13)， 95(15)，94(11)，88(41)，83(14)，77(25)，76(11)， 75(3 9)，74(23)，70(10)，63(11)，60(11)，51(17)， 50(10) ° 實例8 8 -氣確基- 3,4 -二鼠- 2H-1-苯并喊喃-5-瘦釀胺（化合 物（X))之製法 取8 -鼠-3_硝基- 3,4·二氯苯并旅喃-5-幾胺 (9.0克，37.5毫莫耳）溶於四氫呋喃（100毫升）與無水乙 醇（400毫升）中，於室溫下使用阮來鎳（W-2，9克）進行 常壓氫化。反應於4 8小時後結束，此時濾出觸媒，以熱 乙醇洗滌，合併之溶劑經真空排除，產生7 · 8克（收率 9 9%)灰白色固體。取一份自乙酸乙酯中再結晶，產生白 色晶體之標題化合物（mp 187-188 °C)。EIMS(70 eV) m/e(相對強度）210(6，M + )，1 94(30)，1 93 ( 1 00)， 192(20)， 178(12)。 實例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------Μ---«衣-- ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ^ (R)-3 -胺基-8-氟- 3,4 -二氫- 2H_1-苯并哌喃-5-羧醯胺 (化合物R-(XI))之製法 取L-( + )-酒石酸（7克，47毫莫耳）溶於含30%乙醇之水 (3 00毫升）混合物中，加熱至沸騰。添加式（X)之消旋性 胺（8克，3 8毫莫耳）。溶液緩缓冷卻至室溫。濾出沈澱 物’以乙醇洗滌，產生4.7克（65%)淺褐色晶體（mp 1 75 -1?- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） /ζι A7

。。）。[a]23D + 67〇(c 〇·〇ι，h2〇)。 游離驗之製法為添加Na2C〇3溶液至含酒石酸鹽之乙醇 聚物中。混合物過減，直办拙：瓜 口 啟具二排除落劑。殘質溶於200毫升 滩乙酸乙醋/乙醇(95 : 5)中’經寅式鹽過滤。落液蒸發 至產物開始結晶析出為止，此時使之緩緩降回室溫。遽除 沈殿物，以乙酸乙自旨洗滌及風乾，產生14克游離驗之白 色晶體（mp 196 °C 分解）。[a]23D 43C)(c 〇 〇〇5

Me〇H)。EIMS(70 eV) m/z(相對強度）2i〇(5 m + )’ 194(3”，1 93 ( 1 00)，192(13)，178(17), i48⑴）。’ 實例1 0 (S)-3-胺基-8-氟-3,4_二氫_21丨_苯并哌喃_5_羧醯胺 (化合物S-(XI))之製法 取（S)-對映異構物（由上述解析作用之母液釋出鹼製 得）（4克，19毫莫耳）溶於甲醇（2〇毫升）中，添加含1)_(_)_ 酒石酸（3克，20¾莫耳）之20毫升甲醇（2〇亳升）溶液。過 濾所得之結晶固體，自4 0 %乙醇之水（丨〇 〇亳升）溶液中再 結晶。得到3克無色晶體（mp i 73 t分解）。[a]23D_9i。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} (c 0.005，HA)。依（R)-對映異構物之相同方式製備游 離驗，產生1克白色晶體（mp 197X：分解），[a]23E> + 44。 (c 0·005，MeOH)。EIMS(70 eV) m/z(相對強度） 210(4，M + )，1 94(3 2)，1 93 ( 1 00)，192(12)，178 (16” 實例1 1 (R)-3-N，N-二環 丁胺基-8-氟_3,4_二氫苯并旅喃 -18，- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 500721 A7 B7 五、發明説明（16 ) -5·複醯胺（化合物汉_(1))之製法 取（R)-3-胺基_8 -氟_3,4_二氫-2H-1-苯并哌喃羧 醯胺（0.5克，2.4亳莫耳）溶於無水甲醇（1〇毫升）中，在 此攪拌溶液中添加HOAc(140毫克，2.4毫莫耳）、環丁 _(〇·5克，7毫莫耳）與NaCNBH3(0.3克，5毫莫耳）。混 合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物加熱至6 〇 I，再以6 天時間，分批添加環丁酮（0.8克，n毫莫耳）、NaCNBH3 (200¾ 克，3.2¾ 吴耳）與 HOAc(100^ 克，17 毫莫 耳）。溶液真空蒸發，殘質與2M NH3溶液混合，然後以 乙乙酯萃取2次。合併之乙酸乙酯部份經n a 2 s 〇 4脫 水’過濾，及真空排除溶劑，產生粗產物殘質。經矽石層 析（溶離液、乙酸乙酯），產生〇 . 5克（8 2 %)白色晶體之標 題化合物（mp 1 3 8 - 1 3 9 °C)。[oc]22D-134。（c 0.006, CH2C12)。EIMS(70 eV) m/z(相對強度）318(3，M + )， 1 93 (5 5)，177(11)，176(21)，149(18)，148(31)， 98(54)，70( 1 00)，69(40)，68(11)，55 (40)，54(34)， 44(17)，42(19)，41(59)，3 9(29) 〇 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. )UU721 第S7105184號專利申 中文申請專利範圍修j申請專利範圍 B8 y修正; —-惠丨 1· -種製備式⑴消旋化合物、其R_對映異構物 與其S-對映異構物（式_S(I))

   S-(!) 及其醫藥上可接受之鹽與/或溶劑化物之方法，其包括 下列反應步驟 $酯！化舍物（II)，產生化合物（III)

   0H CO，H (II).

   (1Π) 丨— _ II丨—丨丨f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b)由化合物（in)於鹼之存在下炔丙基化，產生化合物 (IV) F

   c〇2r (IV) Ο加熱化合物（IV)，產生化合物（V) 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 500721 A8 B8 C8 D8

   Klif ..iE i 申請專利範圍 F

   (V) d)由化合物（V)於鹼'或酸觸媒之存在下水解，產生化 合物（VI)

   (VI) e)(i)由化合物（VI)與草醯氯或亞硫醯氯反應後，再與 氨反應，或（ii)由化合物（V)與氨於鹼或酸觸媒之存 在下反應，產生化合物（VII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (VII) CONH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f)由化合物（VII)與碘及亞硝酸塗]反\應 (VIII) 、 產生化合物

   (VIII) NO, -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 500721

   六*、申請專利乾圍 g)由化合物（VIII)與還原劑反應，產生化合物（Ιχ) F

   h)還原化合物（ιχ)，產生化合物 F " (X)

   conh2 0若需要化合物（I)之（R)-或（S)-對映異構物時，由化 合物（X)與適當之對掌性酸之純對映異構物反應， 然後進行分段結晶，並以鹼處理所得鹽，產生化合 物 R-(XI)或 S-(XI) F or ——i ———#! (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   NH， CONH S-(XI)

   CONH 其中對掌性酸為L-( + )-酒石酸， j)烷化化合物R-(XI)或S-(XI)，分別產生式R-(I)或 S-(I)化合物，或烷化化合物（X)，產生消旋性式（J) -3 500721

   六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物， k)視需要依習知方式處理步騾j)製得之化合物，產生 其鹽或溶劑化物。 2·根據申請專利範圍第1項之方法 用係使用正甲酸三烷基酯進行。 3·根據申請專利範圍第2項之方法 為正甲酸三甲酯。 4·根據申請專利範圍第1項之方法 化作用係使用块丙基溴進行。 5·根據申請專利範圍第1項之方法 係於芳香系溶劑之存在下進行。 6·根據申請專利範圍第1項之方法 媒為氫氧化鈉。 7.根據申請專利範圍第1項之方法 硝fet鹽為亞硝酸納。 8·根據申請專利範圍第1項之方法 原劑為氫硼化鋼。 9·根據申請專利範圍第1項之方法 用係採用環丁酮之還原性胺化作 μ也二| 了二: 卜用 於返原劑（存名 下進行。10.根據申請專利範圍第9項之方法，其中還原劑為氰基』 硼化鈉。 其中步騾a)之酯化作 其中正甲酸三烷基酯 其中步騾b)之炔丙基 其中步驟c )之加熱法 其中步驟d)使用之觸 其中步騾f)使用之5 其中步驟g)使用之3 其中步騾j)之烷化％ ---1--；----0^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4- 500721 ABCD

   申請專利範圍 11. 一種式（V)化合物 F

   其中R、C1-C4烷基 12· —種式（W)化合物 F (V)

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·/〇、

   conh2 (Vii)

   (X) NH,. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 13· —種式（X)化合物 F . 14. 一種式（珊）化合物 F NO. (VIII) CONH. 5- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4=_#-500721 A8 B8 C8 D8 η:

   申請專利範圍 15· —種式（Κ)化合物 F (IX) 16.根據申請專利範圍第5項之方法，其中芳香系溶劑係 乙基苯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）