UA61949C2

UA61949C2 - A new process

Info

Publication number: UA61949C2
Application number: UA99116191A
Authority: UA
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-04-17
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2003-12-15
Also published as: TW500721B; PL336480A1; NO317092B1; NO995005L; KR20010006482A; RU2192422C2; JP2001520646A; IS1853B; SK282739B6; IS5201A; NZ338083A; PT975618E; CN1259941A; HK1024690A1; AR012346A1; ZA982925B; WO1998046586A1; NO995005D0; SK135599A3; ID22651A

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нового способу одержання 2 3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, особливо (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду та до нових проміжних продуктів, одержуваних у ході цього процесу. (Кк)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксамід розкрито у МУО95/11891, де також описано спосіб одержання розглянутої сполуки. Зазначений спосіб включає ряд стадій реакції. Атом фтору 710 вводять у бензопіранове кільце селективним бромуванням у 8-е положення з наступним М,М-дибензилюванням, із наступною реакцією галогенлітієвого обміну в отриманій бромвмісній сполуці та реакції з відповідним агентом, який фторує. Отриманий (К)-3-М,М-Дибензиламіно-8-фтор-5-метокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран потім дибензилюють, М,М-діалкілують реакцією відбудовного алкілування з циклобутаноном, деметилюють та каталітично перетворюють, використовуючи перехідний метал, монооксид вуглецю та відповідний спирт, у 12 проміжний алкіл /(К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксилат. Гідроліз складного ефіру до карбонової кислоти з наступною обробкою кислоти тіонілхлоридом дає хлорангідрид кислоти, який при обробці аміаком дає бажаний (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксамід.

Однак, незважаючи на наявність зазначених методів та іншої інформації, усе ще є потреба в нових, більш зручних та ефективних способах виробництва (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду.

Спосіб одержання (К)-3-М,М-дициклобутил-аміно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду даного винаходу має переваги з технічної точки зору в порівнянні зі способом, описаним у МУО95/11891. У заявленому способі використовують вихідний матеріал, що має фторо-заміщення в потрібному положенні, що не вимагає с проведення небажаної стадії фторування. Введення фтору відповідно до традиційного процесу вимагає низьких (3 температур для обробки літієм та проведення реакції з дорогим, шкідливим і, можливо, навіть токсичним агентом х що фторує. Крім того, реакція призводить до отримання як побічного продукту значної кількості (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-5-метокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопірану, який повинний бути відділений від бажаного фторовмісного кінцевого продукту методом дорогої та технічно складної хроматографії. Спосіб даного о винаходу є комерційно більш вигідним, ніж спосіб, відомий з УУО95/11891. «І

Даний винахід стосується нового способу одержання рацемічної сполуки (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, який має формулу (І), його о

К-енантіомеру (формула К-(І)) та його З-енантіомеру (формула 5-(І)): «--

Е Е Й Е о. (о) о Ге)

Ол о чо: в) СО 5 сомн, й сокн, п сомн, Ми та їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів. «

Новий шлях синтезу для виробництва сполук, що мають формули (1), К-(І) та 5-(І) приводиться нижче. 8 с Основним важливим способом є спосіб виробництва й (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. "» Вихідний матеріал сполуки (ІЇ) може бути придбаний наприклад, в компанії Егіпіоп І арогайогіев, Іпс. США.

Відповідно до способу даного винаходу, сполука (ІІ), в якій К являє собою С 4-С; алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, т-бутил, одержують (а) етерифікацією сполуки (ІІ)

Ге») триалкілортоформіатом в безводному розчиннику, такому як відповідний алкіловий спирт. Етерифікація з каталізується кислотою, такою як Н 2504, при температурі в діапазоні від ОС до 100"С. Реакція може бути також проведена з використанням інших методів етерифікації, таких, як нагрівання сполуки (Ії) до температури (Те) в діапазоні від 407С до 100"С у відповідному спирті, такому як метанол, етанол або пропанол, у присутності

Кислоти, такої як Н»ЗО,у. Карбонова кислота (Ії) може бути також захищена за допомогою інших захисних груп, т- відомих фахівцям у даній області, див., наприклад: Ргоїесіїме (згопрз іп Огдапіс Зупіпезів; Зесопа Еайоп;

Ге) Тпеодога МУ. ОСгееп апа Рейег .Н. Му/ців; дуопп УМеує5опв, Іпс.; 1991.

Е . Е он Он с Фут Су ст) (Ф) со,н 7 сов ко Сполуку (ІМ) одержують (Б) алкілуванням сполуки (ІІІ) галогенідами пропалгілу, наприклад, бромідами, хлоридами або йодидами, або пропапгіловим спиртом, активованим у вигляді сульфонату, наприклад, бо п-толуолсульфонату в органічному розчиннику в присутності основи при температурі в діапазоні від 207С до 1007С. Прикладами основ, що можуть використовуватися, є карбонати, такі як карбонат натрію та карбонат калію, або аміни, такі як триалкіламіни, наприклад, триетиламін, хоча фахівцям у даній області відомі інші прийнятні основи. Переважно використовують карбонат калію. Органічний розчинник може бути обраний з ацетону, ізобутилметилкетону, ацетонітрилу та толуолу, але можуть також застосовуватися й інші органічні 65 розчинники, відомі фахівцям в даній області. Переважно використовують ацетон.

Е Е он Ге)

ЩО нення ! Фо о ЇЇ со, со,К о

Сполуку (М) одержують (с) нагріванням сполуки (ІМ) у чистому вигляді або у відповідному ароматичному розчиннику, такому як діетиланілін, диметиланілін, дифеніловий ефір або в ароматичному розчиннику, наприклад, у толуолі або ксилолі, при підвищеному тиску або в насиченому вищому вуглеводні, наприклад, 70 ундекані або додекані при температурі в діапазоні від 1507С до 250"С, переважно в діапазоні температур від 2107С до 23076.

Є Е о Фо о -- і що і СО со,в сож

Сполуку (МІ) одержують (а) гідролізом в присутність основи або кислоти в суміші органічного розчинника та води при температурі в діапазоні від 207 до 1007С. Органічний розчинник може бути обраний з метанолу, 2о етанолу етиленгліколю та їхніх сумішей, однак, можуть бути використані й інші розчинники або суміші розчинників, відомі фахівцям у даній області. Переважно використовують метанол. Можуть бути використані різні основи, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію, або кислота, така, як соляна кислота, сірчана кислота або трифторметансульфонова кислота.

Сполуку (МІ) одержують (е(і)) шляхом взаємодії сполуки (МІ) при температурі в діапазоні від ОС до 1007 сч ов З оксалілхлоридом або тіонілхлоридом в присутності або без органічного розчинника або суміші органічних розчинників, з проведенням потім реакції з аміаком або гідроксидом амонію. Органічним розчинником, і) використовуваним у даній реакції може бути метиленхлорид, етилацетат або толуол, або їхні суміші. Сполука (МІЇ) може бути також отримана (е(ії)) шляхом взаємодії сполуки (М) з аміаком у відповідному розчиннику в діапазоні температур від 207С до 2007С під тиском або без підвищення тиску. Реакція може бути проведена в Ге! зо присутності або у відсутності каталітичних кількостей кислот або основ, наприклад, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, сірчаної кислоти, соляної кислоти або сульфонової кислоти. Можуть - використовуватися також інші каталізатори, відомі фахівцям у даній області. Розчинник може бути обраний із Ге! спирту, води або толуолу, або їхньої суміші, а також з інших прийнятних розчинників, відомих фахівцям у даній області. Сполука (МІЇ) може бути також отримана шляхом взаємодії сполуки (М) із відповідним амідом, --

Зв наприклад, формамідом, по реакції трансамідування в присутності відповідного каталізатора, наприклад, ціаніду. «о

Е Е

-Я - -- « лю со ма ле со,н - с Е (о; ;» СО м - сок, (о) Сполуку (МІЇЇ) одержують (Її) шляхом взаємодії сполуки (МІ) із йодом або іншими агентами, що йодують, - наприклад, монохлоридом йоду та нітритної солі, такої як нітрит срібла, нітрит натрію, або нітрит тетрабутиламонію в органічному розчиннику, такому як етилацетат, етанол, етиленгліколь, тетрагідрофуран, (Се) моно- або диглим або метанол та їхня суміш, у присутності або у відсутність води, у діапазоні температур від їз 50. 0"С до 10076.

Є Е с осв) й о. (мі) -- -- /5«яЄ « т 4 йо, сомн, сомн,

Ф) Сполуку (ІХ) одержують (94) шляхом взаємодії сполуки (МІ) з відновником, таким як боргідрид натрію, ка ціанборгідрид натрію, алюмогідрид літію або інший придатний відновник, у присутності етиленгліколю або силікатів органічного розчинника, такого, як етилацетат, метиленхлорид, метанол або етанол, у присутності або бо У відсутності води та/або оцтової кислоти при температурі від -20"С до 100"С, переважно в діапазоні температур від 0" до 2076. б5

Е Е о. (ми) їв) йх) -Я ж 4 Мо, Мо, сомн, сомн, й

Сполуку (Х) одержують (п) шляхом відновлення сполуки (ІХ), наприклад, цинком та соляною кислотою в оцтовій кислоті в діапазоні температур від 207"С до 150"С або шляхом гідрогенування в присутності каталізатора, такого, як платина, паладій або нікель Ренея та газоподібного водню в органічному розчиннику, то такому як тетрагідрофуран, етилацетат, нижний спирт або їхня суміш, переважно в присутності кислоти, наприклад, соляної кислоти в діапазоні температур від -207С до 10070. Можуть використовуватися також інші відповідні відновники, відомі фахівцям у даній області.

Е Е о а о. оо ча о мо; чн, сОМн, сомн, (К)-енантіомер сполуки (ХІ) одержують відповідно до відомих методів, таких як фракційна кристалізація діастереомерних солей. Діастереомерну сіль одержують (ії) шляхом обробки сполуки (Х) чистим енантіомером хіральної кислоти, такої як карбонова кислота або сульфонова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або вода, хоча можуть використовуватися й інші розчинники та/або суміші розчинників, відомі фахівцям у даній області. Кислота може бути обрана з чистих енантіомерів винної кислоти, мигдальної кислоти та камфанової кислоти, але можуть використовуватися й інші кислоти, відомі фахівцям у сч даній області. Переважно використовують 1 -(к)-винну кислоту. Чисту сполуку В-(ХІ) одержують шляхом обробкийд (3 солі основою, такою, як карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид кальцію, гідроксид натрію або аміак, та екстрагують відповідним органічним розчинником, наприклад, діетиловим ефіром. (5)-енантіомер сполуки (ХІ) одержують за методикою (і), описаною для сполуки К-(ХІ), використовуючи кислоту, енантіомерно протилежну застосовуваній для одержання К-(ХІ). Переважно використовують Р-(-)-винну Ф 3о кислоту. Й

Сполуки (І), К-(І) та 5-() одержують (Ї) шляхом алкілування сполук (Х), К-(ХІ) та 5-(ХІ) за допомогою відповідних відомих методів, таких як відновлювальне алкілування з використанням циклобутанону, у Ф присутності відновника, такого як боргідрид натрію, ціанборгідрид натрію або каталізатора гідрування, такого -- як паладій або платина, у присутності водню, в органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, толуол, оцтова кислота або етилацетат, або їхня суміш. ї-о

Альтернативно, сполуки (І), К-(І) та 5-(І) можуть бути отримані (Ї) шляхом алкілування сполук (Х), К-(ХІ) та 5-(ХІ), відповідно, алкілуючим агентом, таким, як циклобутил галогенід або мезилат, або тозилат циклобутанолу, у відповідному органічному розчиннику в присутності основи та/або каталізатора. Органічний « дю розчинник може бути обраний з ацетонітрилу або етанолу, а також інших прийнятних розчинників, що відомі -о фахівцям у даній області. Основа може бути обрана з карбонату натрію, карбонату калію або триетиламіну, а с також з інших можливих основ, які відомі фахівцям у даній області. Каталізатор являє собою йод, переважно, а - . :з» йодид натрію. Е оо, о д нн; ОО, Гу

Ф сомн, сом, йи й

Е Е

(се) мл С Щ о д їз 70 шт он "яв сомн, сон, й 3е) ! їх 1 х о 50. о - 4 ри

Ф! -сСомн, сом, - й 7 Сіль сполук (І), К-(0 та 5-(І) може бути отримана з використанням традиційних методів.

Даний винахід відноситься також до нових проміжних продуктів, а саме: до проміжних продуктів формул (10-02). К-(ХІ) та 5-(ХІ). 60 Особливо кращими проміжними продуктами є наступні проміжні продукти: сполука формули (М): б5

Е о

Й р сов ве К означає С.-С) алкіл; сполука формули (МІ): 70 о со (ЛІ) р соми, сполука формули (Х):

Е о ще 09 -4 кн, сом,

Даний винахід пояснюється більш детально за допомогою наступних прикладів.

ПРИКЛАД 1

Одержання метилу 4-Фтор-3-гідроксибензоату (Сполука (І) с 4-фтор-3-гідроксибензойну кислоту (20,0г, 0,13 моль 5 розчиняють в безводному метанолі (1б0мл), змішують г) з триметилортоформіатом (25мл) та потім додають концентровану Н»ЗО) (Змл) та реакційну суміш нагрівають до 40-557С протягом ночі. Половину розчинника видаляють у вакуумі, отриманий розчин виливають у суміш лід/НьО та продукт екстрагують двічі діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні фази промивають двічі НьО, обробляють холодним розчином насиченого Мансо з, обробляють насиченим сольовим розчином, висушують б»

Маозо,, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 21,6г (9995 вихід) білої твердої речовини як « цільової сполуки (т.пл. 93,5 - 94,57)

Мас-спектр (70еМм) т/: (відносна інтенсивність) 170 (44, М"), 139 (100), 111 (83), 83(83), 82(16), 81(11), о 63(11), 57 (24). «--

ПРИКЛАД 2

Зо Одержання метил 4-Фтор-3-пропаргілоксибензоату (Сполука (ІМ)) о

Метил 4-фтор-3-гідроксибензоат (20,Омл, 0,118 моль) розчиняють у безводному ацетоні (450мл), змішують з пропаргілбромідом (26,2г, 0,177 моль) та потім додають порошкоподібний К»СО3з (32,4г, 0,236 моль) та реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують та розчинник « видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у діетиловому ефірі, промивають 4 рази НО, обробляють насиченим - сольовим розчином, висушують МазО», фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням як цільової с сполуки 25,5г (10095 вихід) забарвленої у світло-абрикосовий колір твердої речовини (т.пл. 60,5-61,575). :з» Мас-спектр (70еМм) т/2 (відносна інтенсивність) 208 (27, М"), 207 (100), 193 (22), 177 (20), 149 (50), 82 (21), 81 (10).

ПРИКЛАД З б 15 Одержання метил 8-фтор-2Н-1-бензопіран-5-карбоксилату (Сполука (М))

Метил 4-фтор-3З-пропаргілоксибензоату (140,0г, 67,2 ммоль) змішують із М,М-діетиланіліном та реакційну - суміш нагрівають до 2207"С протягом 5 годин. Забарвлену в чорний колір реакційну суміш охолоджують, со розчиняють у діетиловому ефірі (бООмл) та промивають 2М НОЇ, порціями по 1л. Промивні води екстрагують повторно діетиловим ефіром, об'єднані ефірні фази промивають НьО до нейтральної реакції, обробляють ї 50 насиченим сольовим розчином, висушують М950;, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням с темно-коричневого неочищеного залишку. Неочищену тверду речовину хроматографують на силікагелі (елюент: метиленхлорид/чотирихлористий вуглець 1:1) з одержанням 11,9г (8595 вихід) бурувато-жовтої твердої речовини як цільової сполуки (т.пл.73,5-74,575).

Мас-спектр (70еМ) т/: (відносна інтенсивність) 208 (65, М"), 207 (42), 194 (12), 193 (100), 177 (32), 149 (10), 148 (12).

Ф) ПРИКЛАД 4

ГІ Одержання 8-фтор-2Н-1-бензопіран-5-карбонової кислоти (Сполука (МІ))

Метил 8-фтор-2Н-1-бензопіран-5-карбоксилат (7,36бг, 35,4 ммоль) розчиняють в абсолютному етанолі во (220мл), додають МаонН (2,0г, 49, ммоль) у НьО (25мл) та реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Потім реакційну суміш охолоджують та розчинник видаляють у вакуумі.

Жовту тверду речовину розчиняють у НоО (150мл), додають активоване вугілля та суміш фільтрують. Отриману злегка забарвлену рідину промивають діетиловим ефіром, водяний розчин підкислюють за допомогою 2М НОЇ, та продукт двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні порції обробляють насиченим сольовим де розчином, висушують Мазо»), фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 6,64г (9795 вихід) жовтуватої твердої речовини (висушують в ексикаторі над РоОрБ) як цільової сполуки (т.пл. 224-2267С).

Мас-спектр (70еМ) т/2 (відносна інтенсивність) 194 (93, М"), 193 (100), 149 (56), 148 (68), 120 (13), 88 (25), 75 (28), 74 (21), 60 (12).

ПРИКЛАД 5

Одержання 8-фтор-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (Сполука (МІЇ))

До 8-фтор-2Н-1-бензопіран-5-карбоновой кислоти додають тіонілхлорид (бОмл) та розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Надлишок тіонілхлориду видаляють у вакуумі, додають безводний толуол та розчинник видаляють у вакуумі. Хлорангідрид кислоти розчиняють у метиленхлориді (бОмл) та додають краплинами до охолодженого розчину (крижана баня) концентрованого аміаку (бОмл). Реакційну суміш 70 перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. До реакційної суміші додають етилацетат та відокремлюють органічну фазу. Водну фазу повторно екстрагують сумішшю метиленхлориду/етилацетату та об'єднані органічні фази висушують Ма5ЗО,, фільтрують, та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 1,91г (9895 вихід) білої твердої речовини як цільової сполуки (т.пл. 194,5-195,07С).

Мас-спектр (70еМ) т/: (відносна інтенсивність) 193 (51, МУ), 192 (19), 176 (11), 175 (33), 174 (100), 149 75. (20), 148 (38), 101 (14), 75 (17).

ПРИКЛАД 6

Одержання 5-фтор-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (Сполука (МІП!)

До розчину 8-фтор-3-нітро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (4,46г, 23,1 ммоль) в етилацетаті (220мл) додають етиленгліколь (4,0мл) та розчин нітриту натрію (6,52г, 92,4 ммоль) в НьО (11мл) і потім йод (9,Ог, 34,7 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин та в цей період додають

НьЬО (2,2мл) та етиленгліколь (4,0мл) порціями. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють етилацетатом, промивають 595 розчином Мазо), обробляють насиченим сольовим розчином, висушують МаЗО»), фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням неочищеної жовтої твердої речовини. Тверду речовину повторно кристалізують з абсолютного етанолу з одержанням 1,3г (2495 вихід) блискучих жовтих кристалів як Ге цільової сполуки (т.пл. 227,8-228,2Х). о

Мас-спектр (70еМ) т/: (відносна інтенсивність) 238 (57, М"), 221 (100), 192 (71), 191 (46), 190 (10), 148 (14), 109 (16), 94 (12).

ПРИКЛАД 7

Одержання 8-Фтор-3-нітро-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (Сполука (ІХ)) б» 8-фтор-3-нітро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксамід (7З3Омг, 3,1 ммоль) перемішують у вигляді суспензії в « хлороформі (75мл) в ізопропіловому спирті (25мл). До перемішуваної суміші додають силікагель (2,2г, 230-400 меш А5ТМ) та потім порціями протягом 15 хвилин - порошкоподібний боргідрид натрію (255мг, 6,2 ммоль). Після (о) завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин та реакцію гасять додаванням оцтової «- кислоти (2мл) і перемішують ще 30 хвилин. Відфільтровують нерозчинний матеріал та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Водну фазу екстрагують етилацетатом, об'єднані (Се) етилацетатні фази обробляють насиченим сольовим розчином, висушують Ма5О), фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 0,67г (9195 вихід) жовтувато-білої твердої речовини як цільової сполуки (т.пл. 191,0-191,573). «

Мас-спектр (7б0еМм) т/: (відносна інтенсивність) 240 (1, М"), 195 (17), 194 (100), 193 (17), 177 (26), 151 (да), 149 (27), 148 (18), 123 (23), 103 (48), 102 (11), 101 (29), 96 (13), 95 (15), 94 (11), 88 (41), 83 З с (14), 77 (25), 76 (11), 75 (39), 74 (23), 70 (10), 63 (11), 60 (11), 51 (17), 50 (10). "» ПРИКЛАД 8 " Одержання З3-аміно-8-Фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (Сполука (Х)) 8-фтор-3-нітро-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксамід (9,0г, 37,5 ммоль) розчиняють у тетрагідрофурані (100мл) та абсолютному етанолі (400мл) та поміщають в умови гідрогенування при атмосферному тиску з

Ме. використанням нікелю Ренея (УУ-2,9г) при кімнатній температурі. Реакцію припиняють Через 48 годин, через - зазначений час відфільтровують каталізатор, промивають суміш гарячим етанолом та об'єднані розчинники видаляють у вакуумі з одержанням 7,9г (9995 вихід) жовтувато-білої твердої речовини. Частину її повторно ік кристалізують з етилацетату з одержанням білих кристалів як цільової сполуки (т.пл. 187-188). «» 20 Мас-спектр (70еМм) т/ (відносна інтенсивність) 210 (6, М"), 194 (ЗО), 193 (100), 192(20), 178(12).

ПРИКЛАД 9 с Отримання (К)-3-аміно-8-фтор-3,4,-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (Сполука К-(ХІ)

Ї-(ї2)-винну кислоту (7г, 47 ммоль) розчиняють у суміші ЗО95 етанолу у воді (ЗООмл) та нагрівають до кипіння. Додають рацемічний амін формули (Х) (8г, 38 ммоль). Розчин повільно охолоджують до кімнатної температури. Осад фільтрують та промивають етанолом з одержанням 4,7г (65905) злегка коричневих кристалів,

ГФ) (т.пл. 17570). юю ІШЩОч-677(з 0,01,Н20).

Вільну основу отримують додаванням розчину Ма»СО»з до суспензії тартрату в етанолі. Суміш фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл киплячого етилацетату/етанолу (95:5) та 60 фільтрують крізь целіт. Розчин випарюють доти, поки не починається кристалізація продукту та з цього моменту повільно доводять до кімнатної температури. Осад відфільтровують, промивають етилацетатом та сушать на повітрі з одержанням 1,4г вільної основи у вигляді білих кристалів (т.пл. 1967 розклад.).

І120-43" (з 0,005, МеОН). 65 Мас-спектр (70 еВ) т/ (відносна інтенсивність) 210 (5, МУ), 194 (31), 193 (100), 192(13), 178(17), 148(11).

ПРИКЛАД 10

Отримання (5)-3-аміно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (Сполука 5-(ХІ) (5)-енантіомер, отриманий з маточного розчину після попереднього розділення та видалення основи (4г, 19 ммоль), розчиняють у метанолі (2Омл) та додають розчин Р-(-)-винної кислоти (Зг, 20 ммоль), розчиненої в 20мл метанолу (20мл). Отриману кристалічну тверду речовину фільтрують та повторно кристалізують з розчину 4090 етанолу у воді (10Омл). Одержують Зг безбарвних кристалів (т.пл. 1737 розклад.).

І"? 0-902 (з 0,005, Н2О). Вільну основу одержують тим же самим способом, що і (К)-енантіомер, з виходом 1г білих кристалів (т.пл. 1977С розклад.).

І О--44? (з 0,005, МеОН).

Мас-спектр (70еМм) т/ (відносна інтенсивність) 210 (4, М"), 194 (32), 193 (100), 192 (12), 178(16).

ПРИКЛАДИ

Одержання (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду (Сполука К-(І)) (К)-3-аміно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксамід (0,5г, 2,4 ммоль) розчиняють у безводному метанолі (1Омл), та до зазначеного розчину додають перемішуваний розчин НОАс (140 мг, 2,4 ммоль), циклобутанону (0,5г, 7 ммоль) та МасмМмВНьз (0,3г, 5 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш нагрівають до 607С та додають порціями протягом 6 днів додаткову кількість циклобутанону (0,8г, 11 ммоль), МасМмВнН» (200мг, 3,2 ммоль) і НОАс (100Омг, 1,4 ммоль). Розчин випарюють у вакуумі, залишок перемішують з 2М розчину МНЗ і потім екстрагують двічі етилацетатом. Об'єднані етилацетатні порції сушать над Ма»ЗО), фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, з одержанням неочищеного залишку. Хроматографія на силікагелі (елюент"етилацетат) дає 0,5г (82905) цільової сполуки у вигляді білих кристалів (т.лл.138-1392С).

ІШЩУО-1342 (з 0,006, СНЬСІ»).

Мас-спектр (70еМм) т/: (відносна інтенсивність) 318 (3, М"), 193 (55), 177 (11), 176 (21), 149 (18), 148 (31), 98 (54), 70 (100), 69 (40), 68 (11), 55 (40), 54 (34), 44(17), 42 (19), 41 (59), 39 (29). с о

Claims

Формула винаходу Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (І) б» « Е «() (22) І) т - (Се) ОМНа Ши її К-енантіомера (формула К-(І)) « Е К-() - 2» ще 415 ОМНЬ Ши Ме, щ , та її 5-енантіомера (формула 5-(І)) - Е ; З-() ее, в;

пи й ІТ « 2 ОоМН, Ви та їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, який включає наступні реакційні стадії: а) етерифікація сполуки (ІЇ) з одержанням сполуки (ЇЇ) Ф) іме) 60 б5