KR100463962B1

KR100463962B1 - 3-n,n-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 제조 방법, 및 이 방법으로 제조된 그의 (ｒ)-거울상 이성질체 및 중간체

Info

Publication number: KR100463962B1
Application number: KR10-1999-7009572A
Authority: KR
Inventors: 스베르커 한슨; 라르스 요한손; 다니엘 디. 손
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1997-04-17
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2004-12-31
Also published as: CA2286620A1; IL132353A; CN1192026C; EP0975618A1; IN189733B; TR199902584T2; RU2192422C2; JP2001520646A; MY117689A; SK282739B6; NO317092B1; US6197978B1; DE69802176T2; DE69802176D1; NO995005D0; TW500721B; ZA982925B; NZ338083A; BR9808574A; EP0975618B1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 라세미 화합물, 그의 R-거울상 이성질체 (화학식 R-(I)의 화합물) 및 그의 S-거울상 이성질체 (화학식 S-(I)의 화합물), 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및(또는) 용매화물의 제조 방법 뿐만 아니라 이 방법에서 얻어져서 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 제조 방법, 및 이 방법으로 제조된 그의 (Ｒ)-거울상 이성질체 및 중간체 {Process for the Preparation of 3-N,N-Dicyclobutylamino-8-Fluoro-3,4-Dihydro-2H-1-Benzopyran-5-Carboxamide, and its (R)-enantiomer and Intermediates for the Process}

(R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 및 이 화합물의 제조 방법은 국제 특허 출원 공개 제95/11891호에 기재되어 있다. 상기 방법은 여러 반응 단계를 포함한다. 8-위치에서 선택적으로 브롬화하고, N,N-디벤질화하고, 이어서 브로모 화합물의 할로겐-리튬 교환을 수행하고, 적당한 플루오르화제와 반응시켜 플루오르 원자를 벤조피란 핵으로 도입한다. 이어서, 얻어진 (R)-3-N,N-디벤질아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란을 탈벤질화하고, 시클로부타논에 의해 환원성 알킬화하여 N,N-디알킬화하고, 탈메틸화하고, 전이 금속, 일산화탄소 및 적당한 알콜을 사용하여 촉매적으로 전환시켜 중간체인 알킬 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트를 생성한다. 이 에스테르를 카르복실산으로 가수분해한 다음, 이 산을 염화 티오닐로 처리하여 산염화물을 얻고, 암모니아로 처리하여 원하는 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드가 얻어진다.

상기 방법에도 불구하고, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드를 제조하는, 신규하고 보다 편리하며 효율적인 방법이 여전히 필요하다.

본 발명의 3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 제조 방법은 국제 특허 출원 공개 제95/11891호에 기재되어 있는 방법보다 기술적인 관점에서 더 이롭다. 본 발명의 방법은 적절한 곳에 플로오로-치환체를 갖는 출발 물질을 사용하므로 바람직하지 않은 플루오르화 단계를 수행할 필요가 없다. 나중에 플루오르를 도입하는 통상의 방법은 저온 리튬 처리 및 해롭고 아마도 독성이 있는 고비용의 플루오르화제와의 반응을 필요로한다. 따라서, 이 반응에 의해 원하는 플루오르화 최종 생성물을 실질적인 양으로 얻기 위해서는 고비용의 기술상 어려운 크로마토그래피 방법에 의해 (R)-3-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 부산물을 분리해야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 국제 특허 출원 공개 제95/11891호에 공지된 방법보다 상업상 보다 이롭다.

<본 발명의 간단한 설명>

본 발명은 하기 화학식 I의 3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 라세미 화합물, 그의 R-거울상 이성질체 (화학식 R-(I)) 및 그의 S-거울상 이성질체 (화학식 S-(I)), 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 용매화물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드, 특히 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 신규한 제조 방법 및 이 방법에서 제조되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

화학식 I, R-(I) 및 S-(I)를 갖는 화합물의 신규한 합성 제조 경로를 하기에 설명한다. (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 제조 과정이 중요한 주과정이다.

출발 물질인 화학식 II의 화합물은 예를 들어, 프린톤 래보러토리스사(Frinton Laboratories, Inc., 미국)로부터 구입할 수 있다. 본 발명에 따른 방법에서, 화학식 III의 화합물 (여기서, R은 C₁-C₄알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸)은 상응하는 알킬 알콜과 같은 무수 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 트리알킬 오르토포르메이트와 에스테르화시킴으로써 제조한다. 에스테르화는 0 내지 100 ℃의 온도에서 H₂SO₄와 같은 산에 의해 촉매된다. 이 반응은 또한 H₂SO₄와 같은 산의 존재하에 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 적당한 알콜 중에서 화학식 II의 화합물을 40 내지 100 ℃의 온도로 가열하는 다른 에스테르화 방법에 의해서도 수행할 수 있다. 화학식 III의 카르복실산은 또한 당업계에 공지되어 있는 다른 보호기에 의해 보호될 수도 있다 (예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis; 2판; Theodora W. Green 및 Peter G.M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc.; 1991] 참조).

화학식 IV의 화합물은 단계 (b) 20 내지 100 ℃의 온도에서 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 프로파르길 할로겐화물 (예, 브롬화물, 염화물 또는 요오드화물) 또는 술포네이트 (예, p-톨루엔술포네이트)로서의 활성화된 프로파르길 알콜에 의해 화학식 III의 화합물을 알킬화하여 제조한다. 사용될 수 있는 염기의 예로는 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 탄산염, 또는 트리알킬아민 (예, 트리에틸아민)과 같은 아민이 있으며, 그밖의 가능한 염기가 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 탄산 칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 유기 용매는 아세톤, 이소부틸 메틸 케톤, 아세토니트릴 및 톨루엔 중에서 선택할 수 있지만, 그 밖의 적당한 유기 용매가 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 아세톤이 바람직하게 사용된다.

화학식 V의 화합물은 단계 (c) 용매없이 또는 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 디페닐 에테르와 같은 적당한 방향족 용매 중에서, 또는 승압에서 방향족 용매 (예, 톨루엔 또는 크실렌) 중에서, 또는 150 내지 250 ℃, 바람직하게는 210 내지 230 ℃의 온도에서 포화 고급 탄화수소 (예, 운데칸 또는 도데칸) 중에서 화학식 IV의 화합물을 가열하여 제조한다.

화학식 VI의 화합물은 단계 (d) 20 내지 100 ℃의 온도에서 유기 용매 및 물의 혼합물 중에서 염기 또는 산의 존재하에 가수분해시켜 제조한다. 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 또는 그의 혼합물 중에서 선택할 수 있으며, 그 밖의 적당한 용매 또는 용매 혼합물은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 메탄올이 바람직하게 사용된다. 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬과 같은다른 염기 또는 염산, 황산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 산을 사용할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 단계 (e(i)) 화학식 VI의 화합물을 0 내지 100 ℃의 온도에서 유기 용매의 존재 또는 부재하에, 또는 존재하는 경우 유기 용매의 혼합물 중에서 염화 옥살릴 또는 염화 티오닐과 반응시킨 다음, 암모니아 또는 수산화 암모늄과 반응시킴으로써 제조한다. 사용되는 유기 용매는 예를 들어, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸 또는 톨루엔, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 단계 (e(ii)) 또한 화학식 V의 화합물을 20 내지 200 ℃의 온도에서 가압하거나 가압하지 않고 적당한 용매 중에서 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 산 또는 염기 (예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 황산, 염산 또는 술폰산)의 촉매량의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 촉매들이 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 용매는 알콜, 물 또는 톨루엔, 또는 그의 혼합물 중에서 선택될 수 있지만, 그 밖의 용매도 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 화학식 VII의 화합물은 또한 화학식 V의 화합물을 적당한 촉매 (예, 시아나이드)의 존재하에 아미드 교환 반응으로 적당한 아미드 (예, 포름아미드)와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

화학식 VIII의 화합물은 단계 (f) 화학식 VII의 화합물을 0 내지 100 ℃의 온도에서 물의 존재 또는 부재하에 아세트산 에틸, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 테트라히드로푸란, 모노글라임, 디글라임 또는 메탄올, 또는 그의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 요오드 또는 다른 요오드화제 (예, 일염화 요오드), 및 질산 은, 아질산 나트륨 또는 아질산 테트라부틸암모늄과 같은 아질산염과 반응시켜 제조한다.

화학식 IX의 화합물은 단계 (g) 화학식 VIII의 화합물을 -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 20 ℃의 온도에서 물 및(또는) 아세트산의 존재 또는 부재하에, 에틸렌 글리콜 또는 실리케이트, 및 아세트산 에틸, 염화 메틸렌, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매의 존재하에 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 수소화 알루미늄와 같은 환원제 또는 다른 적당한 환원제와 반응시켜 제조한다.

화학식 X의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 20 내지 150 ℃의 온도에서 예를 들어, 아세트산 중의 아연 및 염산으로 환원시키거나, 또는 -20 내지 100 ℃의 온도에서, 바람직하게는 산 (예, 염산)의 존재하에 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 저급 알콜 또는 그의 혼합물 중의 백금, 팔라듐 또는 라니 니켈과 같은 촉매 및 수소 기체의 존재하에 수소화시킴으로써 제조한다. 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 다른 적당한 환원제를 사용할 수도 있다.

화학식 XI의 (R)-거울상 이성질체는 부분 입체 이성질체 염의 분별 결정과 같은 공지된 방법에 의해 얻는다. 부분 입체 이성질체 염은 화학식 X의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸 또는 물과 같은 적당한 용매중에서 카르복실산 또는 술폰산과 같은 비대칭 산의 순수한 거울상 이성질체로 처리하여 형성되며, 그 밖의 용매 및(또는) 용매 혼합물은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 산은 타르타르산, 만델산 및 캄판산의 순수 거울상 이성질체 중에서 선택할 수 있지만, 그 밖의 산도 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. L-(+)-타르타르산을 사용하는 것이 바람직하다. R-(XI)의 순수 화합물은 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼슘,수산화 나트륨 또는 암모니아와 같은 염기로 염을 처리하고, 적당한 용매 (예, 디에틸 에테르)로 추출하여 얻어진다.

화학식 XI의 (S)-이성질체는 단계 (i) R-(XI)의 화합물을 얻기위해 사용된 산의 거울상 이성질체의 대응물을 사용하여 R-(XI)의 화합물에 대해 설명된 방법에 의해 얻어진다. D-(-)-타르타르산을 사용하는 것이 바람직하다.

화학식 I, R-(I) 및 S-(I)의 화합물은 단계 (j) 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산 또는 아세트산 에틸과 같은 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중에서, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 환원제, 또는 수소 존재하의 팔라듐 또는 백금과 같은 수소화 촉매의 존재하에, 시클로부타논을 사용하여 환원성 알킬화와 같은 공지된 방법에 의해 각각 화학식 X, R-(XI) 및 S-(XI)를 알킬화시킴으로써 제조한다.

별법으로, 화학식 I, R-(I) 및 S-(I)의 화합물은 단계 (j) 염기 및(또는) 촉매의 존재하에 적당한 유기 용매 중에서 시클로부틸 할로겐화물, 또는 시클로부탄올의 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 알킬화제로 각각 화학식 X, R-(XI) 및 S-(XI)의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 유기 용매는 아세토니트릴 또는 에탄올 중에서 선택될 수 있지만, 그 밖의 적당한 용매가 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 염기는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민 중에서 선택할 수 있지만, 그밖의 가능한 염기는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 촉매는 요오드화물이고, 바람직하게는 요오드화 나트륨이다.

화학식 I, R-(I) 및 S-(I)의 염을 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

<중간체>

본 발명은 또한 신규한 중간체, 즉 화학식 III 내지 X, R-(XI) 및 S-(XI)의 중간체에 관한 것이다.

하기 화학식 V, VII 및 X의 화합물이 특히 바람직한 중간체이다.

식 중, R은 C₁-C₄알킬이다.

본 발명은 이제 하기의 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다.

<실시예 1>

메틸 4-플루오로-3-히드록시벤조에이트 (화학식 III의 화합물)의 제법

4-플루오로-3-히드록시벤조산 (20.0 g, 0.13 몰)을 무수 메탄올 (160 ml) 중에 용해시키고, 트리메틸 오르토포르메이트 (25 ml)와 혼합한 다음, 진한 H₂SO₄(3 ml)를 첨가하고, 반응물을 밤새 40 내지 55 ℃로 가열하였다. 용매의 반은 진공하에 제거하고, 나머지 용액은 얼음/H₂O 혼합물에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 에테르층을 H₂O로 2회 세척하고, 포화 NaHCO₃의 차가운 용액으로 처리하고, 염수로 처리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물이 백색 고체로 21.6 g (99% 수율) 얻어졌다 (융점 93.5내지 94.5 ℃). 질량 스펙트럼 (70 eV) m/z (상대 강도) 170 (44, M⁺), 139(100), 111(83), 83(83), 82(16), 81(11), 63(11), 57(24).

<실시예 2>

메틸 4-플루오로-3-프로파르길옥시벤조에이트 (화학식 IV의 화합물)의 제법

메틸 4-플루오로-3-히드록시벤조에이트 (20.0 ml, 0.118 몰)를 무수 아세톤 (450 ml) 중에 용해시키고, 브롬화 프로파르길 (26.2 g, 0.177 몰)과 혼합한 다음, 분말화된 K₂CO₃(32.4 g, 0.236 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, H₂O로 4회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물이 엷은 복숭아색 고체로 25.5 g (100% 수율) 얻어졌다 (융점 60.5 내지 61.5 ℃). 질량 스펙트럼 (70 eV) m/z (상대 강도) 208(27, M⁺), 207(100), 193(22), 177(20), 149(50), 82(21), 81(10).

<실시예 3>

메틸 8-플루오로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트 (화학식 V의 화합물)의 제법

메틸 4-플루오로-3-프로파르길옥시벤조에이트 (14.0 g, 67.2 mmol)를 N,N-디에틸아닐린과 혼합하고, 반응물을 5 시간 동안 220 ℃로 가열하였다. 흑색의 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (600 ml) 중에 용해시키고, 2M HCl (1 리터)로 나누어 세척하였다. 수성 세척액을 디에틸 에테르로 재추출하고, 모아진 에테르층을 중성이 될 때까지 H₂O로 세척하고, 염수로 처리하고, MgSO₄로 건조, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 흑갈색의 조 잔류물이 얻어졌다. 조 고체를 실리카에서 크로마토그래피하여 (용리액: 염화 메틸렌/사염화 탄소 1:1) 표제 화합물을 짙은색 황색 고체로 11.9 g (85 %의 수율) 얻어졌다. EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 208(65, M⁺), 207(42), 194(12), 193(100), 177(32), 149(10), 148(12).

<실시예 4>

8-플루오로-2H-1-벤조피란-5-카르복실산 (화학식 VI의 화합물)의 제법

메틸 8-플루오로-2H-벤조피란-5-카르복실레이트 (7.36 g, 35.4 mmol)를 무수 에탄올 (220 ml) 중에 용해시키고, 여기에 H₂O (25 ml) 중의 NaOH (2.0 g, 49.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 황색 고체를 H₂O (150 ml) 중에 용해시키고, 활성탄을 첨가하여 여과하였다 얻어진 밝은색 액체를 디에틸 에테르로 세척하고, 수용액은 2M HCl로 산성화하고, 생성물은 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기 부분은 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물이 황색 고체로 (데시케이터에 있는 P₂O₅위에서 건조됨) 6.64 g (97% 수율) 얻어졌다 (융점 224 내지 226 ℃). EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 194 (93, M⁺), 193(100), 149(56), 148(68), 120(13), 88(25), 75(28), 74(21),60(12).

<실시예 5>

8-플루오로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (화학식 VII의 화합물)의 제법

염화 티오닐 (60 ml)를 8-플루오로-2H-1-벤조피란-5-카르복실산에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 과잉의 염화 티오닐을 진공하에 제거하고, 무수 톨루엔을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 염소산을 염화 메틸렌 (60 ml) 중에 용해시키고, 진한 암모니아 (60 ml)의 차가운 용액 (얼음 배쓰)에 적가하였다. 이 반응물을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층은 염화 메틸렌/아세트산 에틸 혼합물로 재추출하고, 모아진 유기층은 MgSO₄로 건조, 여과하고, 용매는 진공하에 제거하여 표제 화합물이 백색 고체로 1.91 g (98%의 수율) 얻어졌다 (융점 194.5-195.0 ℃). EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 193(51, M⁺), 192(19), 176(11), 175(33), 174(100), 149(20), 148(38), 101(14), 75(17).

<실시예 6>

8-플루오로-3-니트로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (화학식 VIII의 화합물)의 제법

에틸 아세테이트 (220 ml) 중의 8-플루오로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (4.46 g, 23.1 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (4.0 ml) 및 H₂O (11 ml) 중의 아질산 나트륨 (6.52 g, 92.4 mmol) 용액을 첨가하고, 요오드 (9.0 g, 34.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24 시간 동안 환류시키고, 이 시간 동안 H₂O (22 ml) 및 에틸렌 글리콜 (4.0 ml)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NaS₂O₃의 5% 용액으로 세척하고, 염수로 처리하고, MgSO₄로 건조, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 조 고체가 얻어졌다. 이 고체를 무수 에탄올로 재결정하여 표제 화합물로 반짝거리는 황색 결정 1.3 g (24%의 수율)이 얻어졌다 (융점 227.8-228.2 ℃). EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 238(57, M⁺), 221(100), 192(71), 191(46), 190(10), 148(14), 109(16), 94(12).

<실시예 7>

8-플루오로-3-니트로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (화학식 IX의 화합물)의 제법

8-플루오로-3-니트로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (730 mg, 3.1 mmol)을 클로로포름 (75 ml) 및 이소프로필 알콜 (25 ml) 중에서 슬러리화시켰다. 교반되는 혼합물에 실리카 겔 (2.2 g, 230-400 메쉬 ASTM)을 가한 후, 분말화된 나트륨 보로히드라이드 (255 mg, 6.2 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 20분 동안 교반시키고, 이어서 아세트산 (2ml)를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 30분 동안 더 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 에틸 아세테이트층은 염수로 처리하고, MgSO₄로 건조, 여과하고, 용매는 진공하여 제거하여 표제 화합물이 회백색 고체로 0.67 g(91%의 수율) 얻어졌다 (융점 191.0-191.5 ℃). EIMS (70eV) m/z (상대 강도) 240(1, M⁺), 195(17), 194(100), 193(17), 177(26), 151(44), 149(27), 148(18), 123(23), 103(48), 102(11), 101(29), 96(13), 95(15), 94(11), 88(41), 83(14), 77(25), 76(11), 75(39), 74(23), 70(10), 63(11), 60(11), 51(17), 50(10).

<살사예 8>

3-아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (화학식 X의 화합물)의 제법

테트라히드로푸란 (100 ml) 및 무수 에탄올 (400 ml) 중에 용해시킨 8-플루오로-3-니트로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (9.0 g, 37.5 mmol)를 실온에서 라니 니켈 (W-2, 9 g)을 사용하면서 수소화 분위기 조건에 두었다. 48 시간 후에 반응이 완료되었고, 이때 촉매를 여과하여 뜨거운 에탄올로 세척하고, 모아진 용매를 진공하에 제거하여 회백색 고체가 7.8 g (99%의 수율) 얻어졌다. 일부는 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물이 백색 결정으로 얻어졌다 (융점 187-188 ℃). EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 210(6, M⁺), 194(30), 193(100), 192(20), 178(12).

<실시예 9>

(R)-3-아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (화학식 R-(XI)의 화합물)의 제법

L-(+)-타르타르산 (7 g, 47 mmol)을 물 (300 ml) 중의 30% 에탄올의 혼합물에 용해시키고, 비점까지 가열하였다. 화학식 X의 라세미 아민 (8 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온까지 천천히 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 에탄올로 세척하여 약간 갈색의 결정 4.7 g (65%)이 얻어졌다 (융점 175 ℃). [α]²³D +67°(c 0.01, H₂O).

Na₂CO₃용액을 에탄올 중의 타르트레이트 슬러리에 첨가하여 유리 염기를 제조하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 끓는 에틸 아세테이트/에탄올 (95:5) 200 ml 중에 용해시키고, 셀라이트로 여과하였다. 이 용액을 생성물이 결정화되기 시작할 때까지 증발시키고, 이때 실온에 천천히 이르게 하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 통기 건조하여 백색 결정으로 유리 염기 1.4 g (융점 196 dec.)이 얻어졌다. [α]²³D -43°(c 0.005, MeOH). EIMS (70eV) m/z (상대 강도) 210 (5, M⁺), 194(31), 193(100), 192(13), 178(17), 148(11).

<실시예 10>

(S)-3-아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (화학식 S-(XI)의 화합물)의 제법

상기 용액으로부터 모액을 취하고 염기 (4 g, 19 mmol)를 유리시켜 얻은 (S)-거울상 이성질체를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 메탄올 (20 ml) 중에 용해된 D-(-)-타르타르산 (3 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 결정질 고체를 여과하고, 물 (100 ml) 중의 40% 에탄올 용액으로 재결정시켰다. 무색 결정 3 g이 얻어졌다 (융점 173 ℃ dec.). [α]²³D -91°(c 0.005, H₂O). (R)-거울상 이성질체와 동일한 방법으로 유리 염기를 제조하여 백색 결정 1 g이 얻어졌다 (융점 197 ℃ dec.). [α]²³D+44°(c 0.005, MeOH). EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 210(4, M⁺), 194(32), 193(100), 192(12), 178(16).

<실시예 11>

(R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (화학식 R-(I)의 화합물)의 제법

(R)-3-아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 (0.5 g, 2.4 mmol)를 무수 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 이 교반되는 HOAc 용액 (140 mg, 2.4 mmol)에 시클로부타논 (0.5 g, 7 mmol) 및 NaCNBH₃(0.3 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 추가의 시클로부타논 (0.8 g, 11 mmol), NaCNBH₃(200 mg, 3.2 mmol) 및 HOAc (100 mg, 1.7 mmol)을 6일에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물은 2M의 NH₃용액과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 부분을 Na₂SO₄로 건조, 여과하고, 용매는 진공하에 제거하여 조 잔류물이 얻어졌다. 실리카 (용리액:에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피하여 백색 결정으로 표제 화합물 0.5 g (82%)이 얻어졌다 (융점 138-139 ℃). [α]²²D -134°(c 0.006, CH₂Cl₂). EIMS (70eV) m/z (상대 강도) 318 (3, M⁺), 193(55), 177(11), 176(21), 149(18), 148(31), 98(54), 70(100), 69(40), 68(11), 55(40), 54(34), 44(17), 42(19), 41(59), 39(29).

Claims

a) 하기 화학식 II의 화합물을 에스테르화하여 하기 화학식 III의 화합물을 얻는 단계,

b) 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물을 프로파르길화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계,

c) 화학식 IV의 화합물을 가열하여 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,

<화학식 V>

d) 염기 또는 산 촉매의 존재하에서 화학식 V의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계,

e) (i) 화학식 VI의 화합물을 염화 옥살릴 또는 염화 티오닐, 이어서 암모니아와 반응시키거나, 또는 (ii) 화학식 V의 화합물을 염기 또는 산 촉매의 존재하에 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계,

<화학식 VII>

f) 화학식 VII의 화합물을 요오드 및 아질산염과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻는 단계,

g) 화학식 VIII의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계,

h) 화학식 IX의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계,

<화학식 X>

i) 화학식 I의 (R)- 또는 (S)-거울상 이성질체를 원하는 경우, 화학식 X의 화합물을 적당한 비대칭 산의 순수한 거울상 이성질체와 반응시킨 다음, 분별 결정하고, 생성된 염을 염기로 처리하여 하기 화학식 R-(XI) 또는 S-(XI)의 화합물을 얻는 단계,

j) 화학식 R-(XI) 또는 S-(XI)의 화합물을 알킬화하여 각각 화학식 R-(I) 또는 S-(I)의 화합물을 얻거나, 또는 화학식 X의 화합물을 알킬화하여 화학식 I의 라세미 화합물을 얻는 단계,

또는

j) 화학식 R-(XI) 또는 S-(XI)의 화합물을 알킬화하여 각각 화학식 R-(I) 또는 S-(I)의 화합물을 얻거나, 또는 화학식 X의 화합물을 알킬화하여 화학식 I의 라세미 화합물을 얻는 단계, 및

k) 단계 j)에서 얻어진 화합물을 통상의 방법으로 처리하여 그의 염 또는 용매화물을 얻는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 I의 라세미 화합물, 그의 R-거울상 이성질체 (화학식 R-(I)) 또는 그의 S-거울상 이성질체 (화학식 S-(I)), 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 R-(I)>

<화학식 S-(I)>
제1항에 있어서, 단계 a)에서의 에스테르화가 트리알킬 오르토포르메이트를 사용하여 수행되는 방법.
제2항에 있어서, 트리알킬 오르토포르메이트가 트리메틸 오르토포르메이트인 방법.
제1항에 있어서, 단계 b)에서의 프로파르길화가 브롬화 프로파르길을 사용하여 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 단계 c)에서의 가열이 방향족 용매의 존재하에 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 단계 d)에서 사용되는 촉매가 수산화 나트륨인 방법.
제1항에 있어서, 단계 f)에서 사용되는 아질산염이 아질산 나트륨인 방법.
제1항에 있어서, 단계 g)에서 사용되는 환원제가 나트륨 보로히드라이드인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 R-(XI)를 얻기 위해 단계 i)에서 사용되는 비대칭 산이 L-(+)타르타르산인 방법.
제1항에 있어서, 단계 j)에서의 알킬화가 환원제의 존재하에 시클로부타논의 환원성 아민화에 의해 수행되는 방법.
제10항에 있어서, 환원제가 나트륨 시아노보로히드라이드인 방법.
삭제
하기 화학식 V의 화합물.

<화학식 V>

식 중, R은 C₁-C₄알킬이다.
하기 화학식 VII의 화합물.

<화학식 VII>
하기 화학식 X의 화합물.

<화학식 X>
하기 화학식 VIII의 화합물.

<화학식 VIII>
하기 화학식 IX의 화합물.

<화학식 IX>