KR20000033173A

KR20000033173A - 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법

Info

Publication number: KR20000033173A
Application number: KR1019980049927A
Authority: KR
Inventors: 조은정; 김맹섭; 조성민; 양재권
Original assignee: 구광시; 주식회사 코오롱
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2000-06-15
Also published as: KR100501993B1

Abstract

본 발명은 소염 진통제로서 유용한 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 화학식 2의 2-(4-할로메틸)페닐프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논을 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

(상기 구조식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.)

Description

페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법

본 발명은 화학식 1의 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산은 록소프로펜(Loxoprofen)으로 알려진 프로피온산계 소염진통제로서 통상 록소프로펜 나트륨염(Loxoprofen Sodium)의 형태로 사용되고 있다. 종래의 제조방법으로는 일본특허공보 제584699호에 기술된 바와 같이 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산 에틸에스테르로부터 합성된 2-(4-(1-에틸카르보닐-2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 에틸에스테르를 브롬산에서 가수분해 및 탈탄산화 반응을 통하여 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산을 제조하는 것이다. 또한 다른 제조방법으로서, 미국특허공보 제4,161,538호에서 개시한 바와 같이, 1-피롤리디닐-1-사이클로펜텐과 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산 에틸에스테르로부터 합성된 중간체를 수산화나트륨 용액하에서 가수분해하여 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산을 제조하는 방법이 알려져 있다.

그러나, 상기 종래의 제조방법에 따라 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산을 제조하는 경우, 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산 에틸에스테르로부터 여러 단계의 공정을 거쳐 합성하여야 하므로 반응이 매우 복잡할 뿐 아니라, 강산 혹은 강염기를 사용하여 높은 온도에서 반응시킴으로써 부산물이 동시에 생성되기 때문에 그 수율 및 순도가 매우 낮다는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 반응 공정이 간단할 뿐만 아니라 수율 및 순도가 우수한 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 신규의 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 화학식 2의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논을 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명에 따른 제조방법은 화학식 2의 2-(4-할로메틸)페닐프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논을 반응시키는 공정을 포함한다.

상기 화학식 2의 2-(4-할로메틸)페닐프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논은 상업적으로 구입(ISOCHEM사 프랑스 또는 CHALFONT사 프랑스)할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법은 염기존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용가능한 염기로는 소디움하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소디움메톡사이드 및 소디움에톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 사용량은 출발물질인 화학식 2의 2-(4-할로메틸)페닐프로피온산에 대해 1당량 내지 10당량이 바람직하며, 1당량 내지 3당량을 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.

또한 상기 반응은 유기용매에서 반응시키는 것이 바람직하며, 이 때, 사용가능한 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 사용하는 용매의 양은 출발물질인 화학식 2의 2-(4-할로메틸)페닐프로피온산에 대해 당량비로서 0당량 내지 50당량을 사용하는 것이 바람직하며, 10당량 내지 20당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 반응온도는 -50℃내지 100℃의 범위가 바람직하며, -20℃ 내지 0℃에서 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.

반응이 완결되면, 반응용액을 추출 및 농축시킨 후에 통상의 방법으로 용매를 가하여 결정화시키거나 실리카겔 컬럼크로마토그라피의 방법 등에 의해 순수한 목적화합물을 수득할 수 있다.

상기와 같이 제조된 화학식 1의 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산은 프로피온산계 소염진통제 분야에서 통상으로 사용되는 방법에 따라 염 형태(바람직하게는 나트륨염의 형태)로 제조할 수 있다. 예를들어, 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 나트륨으로 제조할 경우, 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산을 에틸아세테이트, 에테르, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매에 용해하여 가성소다를 가하여 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1.

2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산 20g과 사이클로펜타논 15g을 클로르포름 200g에 가하고 -10℃로 냉각하였다. 반응용액에 포타슘 t-부톡사이드 22g을 가하고 동온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 것을 확인한 후, 물 170g과 염산 10ml를 가하였다. 유기층을 추출한 후 농축하고, 여기에 헥산/에테르(1/1) 용액 150g을 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 17.2g을 얻었다.

수율 : 85%, HPLC에 의한 순도 : 99.2%

NMR(CDCl₃, ppm) : 1.49~1.56(4H, m), 1.75(1H, m), 1.95(1H, m), 2.12(2H, m), 2.34(2H, m), 2.51(1H, dd), 3.12(1H, dd), 3.70(1H, q), 7.22(4H, dd), 11.8(1H, bs)

실시예 2.

2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산 20g과 사이클로펜타논 15g을 클로르포름 200g에 가하고 -10℃로 냉각하였다. 반응용액에 포타슘 t-부톡사이드 22g을 가하고 동온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 것을 확인한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 농축액에 농염산 200g을 가하고 80℃에서 15시간동안 가열 환류하였다. 반응이 완결된 것을 확인한 후 에틸아세테이트 200g을 가하여 추출 후 물층을 제거하였다. 유기층에 물 200g을 가한 후 10%-염산으로 pH를 5로 조절하고 유기층을 다시 분리하였다. 20% 가성소다 수용액을 가하면서 pH를 8로 조절하고, 온도를 10℃로 냉각하여 3시간 동안 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 나트륨염 16.4g을 얻었다.

수율 : 81%, HPLC에 의한 순도 : 99.0%

NMR(D₂O, ppm) : 1.25(3H, d), 1.48(1H, m), 1.64(1H, m), 1.83(1H, m), 1.93(1H, m), 2.10(1H, m), 2.25(1H, m), 2.46~2.52(2H, m), 2.89(1H, dd), 3.50(1H, q), 7.16(4H, dd)

실시예 3.

2-(4-클로로메틸페닐)프로피온산 16.5g과 사이클로펜타논 16g을 클로로포름 180g에 가하고 0℃로 냉각하였다. 반응용액에 포타슘 t-부톡사이드 20g을 가하고 동온도에서 2시간동안 반응시켰다. 반응이 완결된 것을 확인한 후, 물 150g과 염산 10ml를 가하였다. 유기층을 추출한 후 농축하고, 여기에 헥산/에테르(1/1)용액 150g을 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 16.9g을 얻었다.

수율 : 82%, HPLC에 의한 순도 : 99.1%

실시예 4.

2-(4-클로로메틸페닐)프로피온산 16.5g과 사이클로펜타논 16g을 클로로포름 180g에 가하고 0℃로 냉각하였다. 반응용액에 포타슘 t-부톡사이드 20g을 가하고 동온도에서 2시간동안 반응시켰다. 반응이 환결된 것을 확인한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 농축액에 농염산 200g을 가하고 80℃에서 15시간동안 가열 환류하였다. 반응이 완결된 것을 확인한 후 에틸아세테이트 200g을 가하여 추출 후 물층을 제거하였다. 유기층에 물 200g을 가한 후 10%-염산으로 pH를 5로 조절하고 유기층을 다시 분리하였다. 20% 가성소다 수용액을 가하면서 pH를 8로 조절하고, 온도를 10℃로 냉각하여 3시간 동안 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 나트륨염 17.0g을 얻었다.

수율 : 83%, HPLC에 의한 순도 : 99.3%

비교예.

비교예로서 종래기술(일본특허공보 제584699호)에 따라 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산을 제조하였다. 즉, 디메틸포름아미드 200ml에 포타슘하이드록사이드 6g과 2-카르보에톡시사이클로펜타논 15.6g을 가하고 0℃로 냉각하에서 교반하였다. 반응용액에 2-(4-클로로메틸페닐)프로피온산 에틸에스테르 25g을 가한 후, 80℃로 가열하여 2시간동안 반응시켰다. 반응완결 후, 에테르로 추출하고 용매를 제거하여, 오일상의 화합물 20g을 수득하였다. 수득한 화합물에 디옥산 30ml와 47% 브롬산용액 100ml를 가하고 6시간 동안 가열환류시켰다. 반응이 완결되면 에테르를 가하여 추출하고 용매 제거 후, 진공증류하여 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 13.1g을 얻었다.

수율 : 42%, HPLC에 의한 순도 : 93.0%

상기와 같은 본 발명에 따른 제조방법은 2-(4-할로메틸)페닐프로피온산을 직접 출발물질로 사용하여 중간 생성물을 분리하지 않고 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조함으로써 반응공정이 간단할 뿐 아니라, 상기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이 수율 및 순도가 종래의 제조방법에 비하여 월등히 높은 장점이 있다.

Claims

화학식 2의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논을 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 2-(4-(2-옥소사이클로펜탄-1-일메틸)페닐)프로피온산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.

(상기 구조식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.)
제1항에 있어서, 화학식 2의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논을 소디움하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소디움메톡사이드 및 소디움에톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 화학식 2의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논을 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, -20℃ 내지 0℃에서 화학식 2의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산과 화학식 3의 사이클로펜타논을 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.