KR100439733B1 - (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피오닉산의 제조 방법 - Google Patents

(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피오닉산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본발명은 (i) 화학식 III의 4-할로메틸-2(1Ｈ)-퀴놀리놀과 화학식 IV의 디알킬 4-클로로벤조일아미노 말로네이트를 무기 염기(inorganic base)와 알콜성 용매(alcoholic solvent) 조건하에서 반응시켜 화학식 II의 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 중간체로서 제조하는 단계 및, (ii) 얻어진 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를, 아세트산을 다른 산(acid)과 1: 0.3 내지 10.2의 부피비로 혼합한 혼합산(acids mixture)으로 선택적으로 탈탄산(decarboxylation) 및 가수분해(hydrolysis)시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조하는 방법 및 이 방법에 따라 제조된 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논
-4-일] 프로피오닉산을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
[식 중, R은 C1-6알킬이고 X1은 할로겐임.

Description

(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조 방법{A PROCESS FOR PREPARATION OF (±)-2-(4-CLOROBENZOYLAMINO)-3-[2(1H)-QUINOLINON-4-YL]PROPIONIC ACID}
본 발명은 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산은 일반명으로 레바미피드라 불리어지는 화학식 I의 화합물로서 위궤양, 장궤양 등의 소화성 궤양에 우수한 치료 효과를 나타내는 항궤양제로 널리 알려져 있다.
화학식 I
미국 특허(제4,578,381호) 및 대한민국 공개 특허공보 제 84-5427호에는 중간체로서 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 VII의 화합물을 제조하고 이들을 사용하여 다양한 방법으로 화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논
-4-일] 프로피오닉산을 제조하는 방법이 기술되어 있고, 이 제조방법은 Chem. Pharm. Bull., 33(9), p3775-3786, 1985년 및 Chem. Pharm. Bull., 34(11) p4,821-4,824, 1986년에 더욱 자세히 소개되어 있다.
화학식 VII
화학식 VIII
[식 중 R은 저급 알킬, 바람직하기로는 에틸임.
이 방법을 보다 구체적으로 설명하면, 화학식 III의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하고 이를 유기산(acid)을 사용하여 탈탄산 반응 및 가수분해시켜 화학식 VII의 화합물을 최종 중간체로 합성한 후, 이를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 최종적으로 화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조하는 것이다.
화학식 IX
[식 중, R'은 저급 알카노일기로서, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부틸, 펜타노일, t-부틸카르보닐, 핵사노일 등이며, 가장 바람직하기로는 아세틸기(-COCH3)임
상기한 공지 문헌에 기재된 선행 기술을 보다 상세히 예시하면 다음과 같다.
화학식 III에 해당하는 4-브로모메틸-2(1H)-퀴놀리논을 출발 물질로 하여 이를 소디움에톡사이드 또는 [금속 나트륨 + 에탄올]의 존재 하에 화학식 IX에 해당하는 디에틸아세트아미노 말로네이트 (EtO2C-CH( -NHAc)-CO2Et)와 반응시켜 화학식 VIII에 해당하는 에틸 2-아세틸아미노-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트를 제조한다. 여기서 얻어진 화합물인 화학식 VIII에 해당하는 중간체를 염산 등의 단일 산(acid) 존재하에서 가열하여 탈탄산 반응 및 보호기(-Ac) 제거와 함께 가수분해하여 화학식 VII에 해당하는 2-아미노-3-[2(1H)-퀴놀리논
-4-일] 프로피오닉산 또는 그의 염산염 등 무기산염을 합성 제조한 후 이를 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등의 염기 존재 하에 화학식 V에 해당하는 파라-클로로벤조일 클로라이드(Cl-Ph-COCl)와 아실화 반응시켜 최종 목적화합물인 화학식 I의 레바미피드를 제조한다. 이를 화학 반응식으로 나타내면 하기와 같다.
이러한 공지의 레바미피드 제조 방법은 화학식 IX에서 아민기(-NH2)를 보호하였다가 화학식 III의 화합물과 결합 반응시킨 후에 다시 산(유기산 또는 무기산)을 사용하여 가수분해시켜 아민의 보호기를 제거함으로써 화학식 VII의 화합물을 제조하고 화학식 V의 화합물과 아실화 반응시켜 최종 목적화합물을 제조하게 됨으로써, 화학식 III의 출발 물질로부터 최종 목적 화합물까지 3단계의 반응 공정을 거쳐야하므로 합성 공정이 길어지고 전체적인 수득율이 저하되는 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명자들은 상기한 종래의 레바마피드 제조 방법의 문제점을 해결하여 보다 간편한 공정에 의해 높은 수득율로 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조하는 방법을 집중적으로 연구하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 (i) 화학식 III의 4-할로메틸-2(1H)-퀴놀리놀과 화학식 IV의 디알킬 4-클로로벤조일아미노 말로네이트를 무기 염기(inorganic base)와 알콜성용매(alcoholic solvent) 조건하에서 반응시켜 화학식 II의 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 중간체로서 제조하는 단계 및, (ii) 얻어진 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를, 아세트산을 다른 산(acid)과 1: 0.3 내지 10.2의 부피비로 혼합한 혼합산(acids mixture)으로 선택적으로 탈탄산(decarboxylation) 및 가수분해(hydrolysis)시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
[식 중, R은 C1-6알킬이고 X1은 할로겐임.
R은 바람직하게는 에틸이고, X1은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
단계 (i)에서, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킬 때 사용되는 무기 염기는 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소화나트륨이다.
단계 (i)에서, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킬 때 사용되는 알콜성 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 무수 에탄올이다.
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 (i) 단계 반응은 바람직하게는 환류 반응에 의해 1 - 10시간 동안 반응시켜 수행된다.
본발명에 따른 제조 방법에서, 출발물질인 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 4-클로로벤조일 할라이드와 화학식 VI의 디알킬 아미노말로네이트 또는 그의 염산염을 유기 용매(organic solvent) 및 유기 염기(organic base) 조건하에서 반응시켜서 얻어진다.
화학식 V
화학식 VI
[식 중, R은 상기에서 정의된 바와 같고 X2는 할로겐임.
화학식 V의 화합물은 종래의 레바미피드 제조 방법에서 많이 사용하는 화합물로서 일반적으로 널리 알려져 있다. 본 제조방법에서는 공지된 레바미피드 제조 방법의 마지막 반응 공정에서 아실화 반응물질로 사용되는 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 먼저 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하고, 이를 주(main) 출발물질인 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써, 공지의 제조방법에서와 같이 화학식 VI 중의 아민기를 별도로 보호 및 탈보호시킬 필요가 없어 전체 제조공정을 단축하고, 수득율을 높힐 수 있다.
화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 반응시 사용되는 유기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, 엔,엔-디메틸포름아미드, 클로로포름, 아세토니트릴 및 아세톤으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄 또는 엔,엔-디메틸포름아미드이다.
화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 반응시 사용되는 유기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민 및 디메틸아민으로 구성된그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민이다.
단계 (ii)는 아세트산을 포함하는 특정의 혼합산을 사용하여 화학식 II의 구조 중의 두 개의 에스테르 중 의도하는 한 개의 에스테르만을 선택적으로 탈탄산(decarboxylation)시켜 제거하고 남은 하나의 에스테르는 가수분해(hydrolys
is)시켜 최종 목적 화합물인 화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3- [2(1H
)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조한다.
본 발명에 따른 제조 방법에서 사용되는 혼합산은 선택적인 탈탄산 및 가수분해 반응을 수행하도록 아세트 산 및 다른 산(acid)을 1: 0.3 내지 10.2의 부피비로 혼합한 것이다.
한편, 상기에서 기술된 공지의 레바미피드 제조 방법에서 사용되는 산은 염산, 브롬산과 같은 할로겐화 수소산, 또는 황산, 인산과 같은 무기산과 같은 단일산으로서, 이들 단일산을 사용할 경우 알카리 금속 수산화물 등을 이용한 가수분해 반응시 선택적인 가수분해 반응을 효율적으로 이루어내지 못한다.
아세트산과 함께 혼합되는 다른 산은 바람직하게는 황산, 염산, 인산 또는 브롬산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 이러한 특정의 혼합산을 사용함으로써화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 고순도 및 높은 수득율로 제조할 수 있고, 또한 화학적 합성 공정을 단축시킴으로써 제조 공정이 보다 간편해지고 대량 생산 제조도 쉬워져서 이에 따른 생산원가 절감을 통한 경제적 부가가치도 증진시킬 수 있다.
단계 (ii)는 바람직하게는 90 ∼ 120℃에서 0.5 ∼ 5.0 시간 동안, 더욱 바람직하게는 100 ∼ 108℃에서 1.0 ∼ 3.0 시간 동안 반응시킨다.
본 발명은 또한 (i) 화학식 III의 4-할로메틸-2(1H)-퀴놀리놀과 화학식 IV의 디알킬 4-클로로벤조일아미노 말로네이트를 무기 염기(inorganic base)와 알콜성 용매(alcoholic solvent) 조건하에서 반응시켜 화학식 II의 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 중간체로서 제조하는 단계 및, (ii) 얻어진 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를, 아세트산을 다른 산(acid)과 1: 0.3 내지 10.2의 부피비로 혼합한 혼합산(acids mixture)으로 선택적으로 탈탄산(decarboxylation) 및 가수분해(hydrolysis)시키는 단계에 의해 제조된 화학식
I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제공한다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 :화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조 1
에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH2CH3) 3.0 g에 초산 7.5 ml 및 황산 5 ml의 혼합산을 가하고 가온하여 100 ∼ 105℃에서 2시간 동안 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.8 g을 수득하였다.(수득율: 78.0%, 순도: 99.7 %)
IR (KBr) cm-1: 3270, 3050, 2989, 2967, 1727, 1645, 1600, 1538, 1423, 759
1H NMR (DMSO-d6) ppm : 3.20∼3.51(dd, 2H), 4.72∼4.77(m, 1H), 6.45(s, 1H),
7.21∼7.85(m, 8H, aromatic), 8.90∼8.92(d, 1H),
11.65(s, 1H), 13.05(s, 1H)
M.P. : 288 ∼ 290 ℃
실시예 2 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조 2
에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH2CH3) 3.0 g에 초산 7.5 ml 및 염산 76.8 ml의 혼합산을 가하여 100 ∼ 105℃에서 2시간 동안 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.5 g을 수득하였다.(수득율 : 65.2%, 순도 : 99.6%)
실시예 3 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조 3
에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH2CH3) 3.0 g에 초산 7.5 ml 및 인산 3.3 ml의 혼합산을 가하여 102 ∼ 105℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.7 g을 수득하였다.(수득율 : 74.0%, 순도 : 99.7%)
실시예 4 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조 4
에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH2CH3) 3.0 g에 초산 7.5 ml 및 브롬산 20.0 ml의 혼합산을 가하여 100 ∼ 102℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.4 g을 수득하였다.(수득율 : 61.0%, 순도 : 99.5%)
실시예 5 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조 5
메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH3) 2.8 g에 초산 7.0 ml 및 황산 4.7 ml의 혼합산을 가하여 102 ∼ 103℃에서 3시간 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.8 g을 수득하였다.(수득율 : 77.1%, 순도 : 99.7%)
실시예 6 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조
메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH3) 2.8 g에 초산 7.0 ml 및 염산 71.6 ml의 혼합산을 가하여 102℃에서 2시간 동안 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.5 g을 수득하였다.(수득율 : 64.0%, 순도 : 99.6%)
실시예 7 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조
메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH3) 2.8g에 초산 7.0ml 및 인산 3.1 ml의 혼합산을 가하여 103℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.7 g을 수득하였다.(수득율 : 73.1%, 순도 : 99.7%)
실시예 8 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조
메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH3) 2.8g에 초산 7.0ml 및 브롬산 18.7ml의 혼합산을 가하여 100 ∼ 103℃에서 3시간 교반한다. 이후 이를 냉각하고 물 20 ml를 가해 결정을 생성시키고, 생성된 결정을 여과한 후 디메틸 설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정시키고 건조하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 1.4 g을 수득하였다.(수득율 : 60.8%, 순도 : 99.5%)
실시예 9 :에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3- [2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH2CH3)의 제조
디에틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH2CH3) 5 g과 60% 수소화나트륨 0.8 g 및 무수 에탄올 200 ml를 함께 가하여 상온에서 1.5시간 동안 교반하고, 4-브로모메틸-2(1H)-퀴놀리논(화학식 III, X1=Br) 3.8 g을 투입한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 반응이 완료되면 농축하여 용매를 제거한 후 농축물에 물 200 ml를 가하여 교반한다. 생성된 결정을 여과한 다음 물에서 재결정하고 건조하여 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트 6.6 g을 수득하였다.( 수득율 : 86.1%, 순도 : 97.8%)
IR (KBr) cm-1: 3401, 2960, 2925, 1737, 1660, 1650, 1479, 1203, 1093, 752
1H NMR (DMSO-d6). ppm : 1.14∼1.17(m, 6H), 3.81(s, 2H), 4.13∼4.20(m, 4H),
6.18(s, 1H), 6.99∼7.69(m, 8H), 8.46(s, 1H), 11.72(s,
1H)
M.P. : 202∼207 ℃
실시예 10 :에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3- [2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH2CH3)의 제조
디에틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH2CH3) 5 g과 60% 수소화나트륨 0.8 g 및 무수 에탄올 200 ml를 함께 가하여 상온에서 1시간 교반하고 4-클로로메틸-2(1H)-퀴놀리논<화학식 III, X1=Cl> 3.1 g을 투입한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 반응이 완료되면 농축하여 용매를 제거한 후 농축물에 물 200 ml를 가하여 교반한다. 생성된 결정을 여과한 다음 물에서 재결정하고 건조하여 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(에톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트 6.4 g을 수득하였다.(수득율 : 83.3%, 순도 : 97.8%)
실시예 11 :메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(메톡시카르보닐)-3- [2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH3)의 제조
디메틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH3) 5 g과 60% 수소화나트륨 0.9 g 및 무수 에탄올 200 ml를 함께 가하여 상온에서 1시간 교반하고4-브로모메틸-2(1H)-퀴놀리논(화학식 III, X1=Br) 4.2 g을 투입한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 반응이 완료되면 농축하여 용매를 제거한 후 농축물에 물 200 ml를 가하여 교반한다. 생성된 결정을 여과한 다음 물에서 재결정하고 건조하여 메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(메톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트 6.9g을 수득하였다.(수득율 : 87.4%, 순도 : 97.8%)
IR (KBr) cm-1: 3401, 2960, 2925, 1737, 1660, 1650, 1479, 1203, 1093, 752
1H NMR (DMSO-d6). ppm : 3.52(s, 6H), 3.81(s,2H), 6.18(s, 1H), 6.99∼7.69(m,
8H), 8.46(s, 1H), 11.72(s, 1H)
M.P. : 189∼196℃
실시예 12 :메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(메톡시카르보닐)-3- [2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트(화학식 II, R=CH3)의 제조
디메틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH3) 5 g과 60% 수소화나트륨 0.9 g 및 무수 에탄올 200 ml를 함께 가하여 상온에서 1시간 교반하고 4-클로로메틸-2(1H)-퀴놀리논(화학식 III, X1=Cl) 3.4 g을 투입한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 반응이 완료되면 농축하여 용매를 제거한 후 농축물에 물 200 ml를 가하여 교반한다. 생성된 결정을 여과한 다음 물에서 재결정하고 건조하여 메틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(메톡시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트 6.7 g을 수득하였다.( 수득율 : 84.4%, 순도 : 97.8%)
실시예 13 :디에틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH2CH3)의 제조
디에틸 아미노 말로네이트??염산염(화학식 VI, R=CH2CH3)10 g에 디클로로메탄 200 ml 및 트리에틸아민 13.2 ml을 함께 가하고 상온에서 30분 교반한 다음 4-클로로벤조일 클로라이드(화학식 V, X2=Cl) 7.2 ml를 천천히 적가한다. 반응이 완료되면 물 100 ml를 가하여 층분리하고 유기층을 취한다. 유기층에 무수황산나트륨(건조제) 처리하여 탈수시킨 후 농축하고 생성된 화합물을 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정한 후 건조하여 4-클로로벤조일아미노 말로네이트 13.5 g을 수득하였다.(수득율: 91.0 %, 순도: 98.2%)
IR (KBr) cm-1: 3340, 3313, 2944, 2740, 2532, 1733, 1660, 1641, 1513, 1444,
1398, 1373, 1349, 1280, 1261, 1236, 1172
1H NMR (CDCl3)ppm : 1.302∼1.337(t, 6H), 4.262∼4.351(m, 4H), 5.306∼5.323(d,
1H), 7.092∼7.109(d, 1H), 7.418∼7.802(dd, 4H, aromatic)
M.P. : 182∼190℃
실시예 14 :디에틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH2CH3)의 제조
디에틸 아미노 말로네이트ㆍ염산염 <화학식 VI, R=CH2CH3> 10g에 디클로로메탄 200 ml 및 트리에틸아민 13.2 ml을 함께 가하고 상온에서 30분 교반한 다음 4-클로로벤조일 브로마이드<화학식 V, X2=Br> 13.2 g를 약 1시간 동안 적가한다. 반응이 완료되면 물 100 ml를 가하여 층분리하고 유기층을 취한다. 유기층에 무수황산나트륨(건조제) 처리하여 탈수시킨 후 농축하고 생성된 화합물을 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정한 후 건조하여 디에틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트 13.2 g을 수득하였다.(수득율 : 89.0%, 순도 : 98.1%)
실시예 15 :디메틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH3)의 제조
디메틸 아미노 말로네이트ㆍ염산염(화학식 VI, R=CH3) 10 g에 디클로로메탄 200 ml 및 트리에틸아민 15.1 ml을 함께 가하고 상온에서 30분 교반한 다음 4-클로로벤조일 클로라이드(화학식 V, X2=Cl) 8.3 ml를 약 1시간 동안 적가한다. 반응이 완료되면 물 100 ml를 가하여 층분리하고 유기층을 취한다. 유기층에 무수황산나트륨(건조제) 처리하여 탈수시킨 후 농축하고 생성된 화합물을 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정한 후 건조하여 디메틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트 13.5 g을 수득하였다.(수득율 : 87.0%, 순도 : 98.2%)
IR (KBr) cm-1: 3340, 3313, 2944, 2740, 2532, 1733, 1660, 1641, 1513, 1444,
1398, 1373, 1349, 1280, 1261, 1236, 1172
1H NMR (CDCl3)ppm : 3.68∼3.68(s, 6H), 5.30∼5.32(d, 1H), 7.09∼7.11(d, 1H),
7.418∼7.802(dd, 4H, aromatic)
M.P. : 171∼178℃
실시예 16 :디메틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트(화학식 IV, R=CH3)의 제조
디메틸 아미노 말로네이트ㆍ염산염(화학식 VI, R=CH3) 10 g에 디클로로메탄 200 ml 및 트리에틸아민 15.1 ml을 함께 가하고 상온에서 30분 교반한 다음 4-클로로벤조일 브로마이드(화학식 V, X2=Br) 14.4 g를 약 1시간 동안 적가한다. 반응이 완료되면 물 100 ml를 가하여 층분리하고 유기층을 취한다. 유기층에 무수황산나트륨(건조제) 처리하여 탈수시킨 후 농축하고 생성된 화합물을 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정한 후 건조하여 디메틸 4-클로로벤조일아미노 말로네이트 13.4 g을 수득하였다.(수득율 : 86.0%, 순도 : 98.2%)
비교 실시예 1 :(±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산(화학식 I)의 제조
2-아미노-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오닉산ㆍ염산염 3.0 g, 수산화나트륨 1.4 g에 아세톤 80 ml, 물 80 ml를 가하여 0∼5℃에서 교반한다. 4-클로로벤조일 클로라이드(화학식 V, X2=Cl) 1.9 ml를 위 반응액에 서서히 적가한 후 0∼5℃에서 1시간 교반한다. 반응 종료시 농축하여 아세톤을 제거하고 1N-수산화나트륨 용액을 가해 pH 12∼13로 조절한 후 여과하여 불량물을 제거하고 여액을 취한다. 여액에 1N-염산을 가해 pH 4로 맞추고 생성된 결정을 여과하고, 디메틸설폭사이드 및 물을 이용하여 재결정하여 (±)-2-(4-클로로벤조일아미드)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산 2.0 g을 수득하였다.(수득율: 49.0 %, 순도: 99.6 %)
따라서, 본발명에 따른 (±)-2-(4-클로로벤조일아미드)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산의 제조 방법이 종래의 제조방법에 비해 높은 수득율로 (±)-2-(4-클로로벤조일아미드)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조함을 알 수 있다.
비교 실시예 2 :2-아미노-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산ㆍ염산염 (화학식 VII)의 제조
에틸 2-아세틸아미노-2-(에틸카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트 3.0 g에 20%-염산 수용액 84 ml를 가해 환류 교반한다. 반응이 종료되면 농축하고 생성된 결정을 에탄올을 이용하여 재결정하여 2-아미노-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산ㆍ염산염 1.8 g을 수득하였다.(수득율: 86.1 %, 순도: 99.1 %)
IR (KBr) cm-1: 3374, 3137, 2991, 2960, 2858, 1652, 1548, 1511, 750
1H NMR (DMSO-d6) ppm : 3.35∼3.40(d, 2H), 4.42∼4.44(m, 1H), 6.49(s, 1H), 7.21
∼7.84(m, 4H, aromatic), 8.63(s, 1H), 11.76(s, 1H)
M.P. : 220 ∼ 225℃
따라서, 본발명에 따른 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산에 따르면, 화학식 II의 알킬 2-(4-할로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오네이트를 중간체로서 제조하고, 이를 특정 혼합산(acids)을 사용하여 화학식 II의 화합물에 존재하는 두 개의 에스테르(ester) 구조 중 의도하는 한 개만을 탈탄산(Decarboxylation) 반응 및 선택적 가수분해(Hydrolysis)시켜 화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조함으로써, 기존의 공지 방법과 비교하여 보다 짧은 제조 공정으로 간편하게, 높은 수득율과 고순도로 목적 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (13)

  1. (i) 화학식 III의 4-할로메틸-2(1H)-퀴놀리놀과 화학식 IV의 디알킬 4-클로로벤조일아미노 말로네이트를 무기 염기(inorganic base)와 알콜성 용매(alcoholi
    c solvent) 조건하에서 반응시켜 화학식 II의 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 중간체로서 제조하는 단계 및,
    (ii) 얻어진 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-(알콕시카르보닐)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를, 아세트산을 다른 산(acid)과 1: 0.3 내지 10.2의 부피비로 혼합한 혼합산(acids mixture)으로 선택적으로 탈탄산(decarboxylati
    on) 및 가수분해(hydrolysis)시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산을 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    [식 중, R은 C1-6알킬이고 X1은 할로겐임.
  2. 제 1항에 있어서, R은 에틸이고, X1는 브롬인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 4-클로로벤조일 할라이드와 화학식 VI의 디알킬 아미노말로네이트 또는 그의 염산염을 유기 용매(organic solvent) 및 유기 염기(organic base) 조건하에서 반응시켜 얻어지는 방법.
    화학식 V
    화학식 VI
    [식 중, R은 제 1항에 정의된 바와 같고, X2는 할로겐임.
  4. 제 3항에 있어서, 유기 용매가 디클로로메탄(Dichloromethane), 엔,엔-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide), 클로로포름(Chloroform), 아세토니트릴(Ace
    tonitrile) 및 아세톤(Acetone)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 유기 염기가 트리에틸아민(triethylamine), 디에틸아민(diethylamine), 트리메틸아민(trimethyl
    amine) 및 디메틸아민(dimethylamine)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 유기 용매가 디클로로메탄이고, 유기 염기가 트리에틸아민인 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 유기 용매가 엔,엔-디메틸포름아미드이고, 유기 염기가 디에틸아민인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 무기 염기가 수소화나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 알콜성 용매가 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 무기 염기가 수소화나트륨이고, 알콜성 용매가 무수 에탄올인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 다른 산이 황산, 염산, 인산 또는 브롬산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 단계 (i)은 환류 반응으로 1 - 10 시간동안 반응시켜 수행되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 단계 (ii)는 90 ∼ 120℃에서 0.5 ∼ 5.0 시간 동안 반응시켜 수행되는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 단계 (ii)는 100 ∼ 108℃에서 1.0 ∼ 3.0 시간 동안 반응시켜 수행되는 방법.
  13. 제 1항의 방법에 따라 제조된 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일] 프로피오닉산.
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