KR20020068287A - 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 레바미피드(Rebamipide)로 명명되며 소화성 궤양치료에 유용한 구조식(I)의 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산(2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid)을 구조식(Ⅱ)의 화합물로부터 온화한 조건에서 환경친화적으로 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
(구조식 1 및 II)
상기식에서 R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.

Description

2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법{Process for Preparing 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1Ｈ)- quinolinon-4-yl]propionic acid}
본 발명은 소화성 궤양치료에 유용한 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물, 일명 레바미피드(Rebamipide)인 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산(2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid)을, 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물인 알킬 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-알콕시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트로부터 염기성 용액 중에서 반응시켜 가수분해와 동시에 탈탄산 반응으로 탄산기를 제거하는 것으로 구성되는 신규한 제조방법에 관한 것이다.
[구조식 I]
[구조식 II]
상기식에서 R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는 종래의 방법에 따르면, 하기 구조식(Ⅶ)의 4-브로모메틸카르보스티릴과 하기 구조식(Ⅷ)의 디에틸 아세트아미도말로네이트로부터 소디움 에틸레이트를 염기로 한 반응을 통해 하기 구조식(Ⅸ)의 에틸 2-아세트아미도-2-카르보에톡시-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 제조한 다음, 20% 염산 하에서 가수분해하여 하기 구조식(Ⅹ)의 2-아미노-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 하이드로클로라이드를 제조하고 나서, 하기 구조식(XI)의 4-클로로벤조일클로라이드를 탄산칼륨을 염기로 한 축합반응을 통해 하기 구조식(Ⅰ)의 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산(2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid)을 제조하는 방법이 기술되어 있으며, 이를 하기의 반응도식 1로 나타내면 다음과 같다.
[반응도식 1]
상기한 종래의 방법에 있어서의 단점은, 첫번째로 상기 구조식(Ⅸ)를 가수분해하여 상기 구조식(Ⅹ)을 얻을 때 20% 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 할로겐화 수소산을 이용하여 9시간 이상 환류 교반하는 것이다. 따라서, 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 매우 위험한 강산을 사용하므로 작업 안전성에 문제가 있고, 또한 반응온도와 시간에 있어서도 장시간 고온에서 환류 교반하기 때문에 에너지가많이 소모되므로 비경제적이고, 또한 환경친화적이지 못하다.
두번째로 상기 구조식(Ⅸ)를 가수분해하여 얻은 상기 구조식(Ⅹ)의 화합물은 중간체에 불과하므로 최종 목적 화합물(Ⅰ)을 제조하기 위해서는 상기 구조식(XI)의 화합물과 축합반응시켜야 한다. 따라서, 공정이 길어지게 되고, 이에 따라 전체적인 수율도 낮을 수밖에 없다.
본 발명자들은 종래의 방법에 있어서의 상기한 제반 문제점들을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 기울인 결과, 보다 경제적이고 안전하면서도 간결한 공정으로 수율이 높은 신규한 제조방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 레바미피드로 명명되며 소화성 궤양치료제로서 유용한 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 {2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid}의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다
본 발명의 제조방법에 따르면, 소화성 궤양치료에 유용한 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물, 일명 레바미피드(Rebamipide)인 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산(2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid)이 고수율로 제조된다.
(구조식 I)
보다 구체적으로는, 하기의 반응도식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법은 하기 구조식(II)를 염기 하에 -10℃ 내지 80℃의 온도범위, 바람직하게는, 50℃ 내지 60℃에서 알코올성 용매 또는 적어도 1종의 알코올과 물의 혼합물 중에서 약 2시간 반응시켜서, 가수분해와 동시에 탈탄산하여 하기 구조식(Ⅰ)의 레바미피드(Rebamipide)를 높은 수율(92%)과 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[반응도식 2]
여기서 R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다(이하 동일).
본 발명의 제조방법에서 구조식(II)의 화합물을 가수분해할 때 사용되는 염기성 용액으로서는, 제한적인 것은 아니나, 대표적으로는 수산화나트륨용액 또는 수산화칼륨용액을 사용할 수 있다. 그리고, 반응온도는, 바람직하게는 예컨대, 약 50℃ 내지 60℃의 온화한 조건에서 약 2시간 정도 반응시켜 선택적으로 에스테르기만 가수분해함과 동시에 탈탄산 반응을 통해 최종 목적 화합물(I)을 제조하는 것이다.
또한, 본 발명에 있어 중간체로되는 하기 구조식(II)는 하기 구조식(Ⅳ)와 하기 구조식(Ⅲ)의 4-할로메틸귀놀리논을 소디움 에틸레이트 존재하에 약 2시간 동안 환류교반하는 축합반응에 의해 간단히 제조될 수 있으며, 이를 반응도식 3으로 나타내면 다음과 같다.
[반응도식 3]
상기식에서 X는 할라이드이다.
상기와 같이 반응도식 3에 의해 제조된 구조식(II)를 분리 정제하지 않고 반응용액으로 부터 박층크로마토그래피로 반응 종결을 확인한 후 바로 상기 반응도식 2에의해 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득함이 보다 바람직하다. 이러한 제조 단계를 전체적으로 나타내면 다음 반응도식 4와 같다.
[반응도식 4]
이렇게 구조식(II)를 분리 정제단계를 생략하여 바로 구조식(Ⅰ)의 레바미피드를 제조하는 경우는 다음과 같은 공정에 따라 수행할 수 있는데, 즉 상기 구조식(II)는 상기 구조식(Ⅳ)와 상기 구조식(Ⅲ)을 소디움 에틸레이트 존재하에 실온에서 16시간동안 교반하는 축합반응으로 제조될 수 있으며, 이렇게 수득된 구조식(II)의 화합물을 분리 정제하지 않고 그 반응액을, 상기한 바와 같이, 염기 하에 -10℃ 내지 80℃의 온도범위, 바람직하게는 50℃ 내지 60℃에서 알코올성 용매 또는 적어도 1종의 알코올과 물의 혼합물중에서 약 2시간 반응시켜서, 가수분해와 동시에 탈탄산하여 하기 구조식(Ⅰ)의 레바미피드를 높은 수율과 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이와 같이 본 발명의 제조방법에 따라 구조식(II)의 분리 정제단계를 생략하고 바로 구조식(Ⅰ)의 레바미피드를 생산하는 경우, 구조식(II) 화합물을 합성 과정에서 환류교반하지 않고 실온에서 온화한 조건으로 반응을 진행하므로써 수율을 더 높일 수 있고 또한 분리 정제하지 않고 다음 반응으로 바로 진행하므로 인해 공정이 단축되는 이점이 있다.
또한, 상기 구조식(Ⅳ)는, 하기의 반응도식 5에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식(Ⅴ)와 하기 구조식(Ⅵ)의 화합물, 전형적으로는 4-클로로벤조일클로라이드로부터 쉽게 제조될 수 있다.
[반응도식 5]
상기식에서, X'는 할로겐 또는 하이드록시이다.
본 발명에 따른 제조방법은, 종래의 복잡하고도 까다로운 조건의 반응 단계를 경유함이 없이, 상기한 구조식(Ⅲ)으로부터 최종 목적 화합물(Ⅰ)까지 단지 한 단계 또는 두 단계의 반응만을 경유하므로 전체적인 반응 단계 수를 줄일 수가 있고, 탈탄산 반응도 염산 또는 브롬화수소산과 같은 강산을 사용하는 일이 없으며반응 온도도 고열이 필요 없는 온화한 조건에서 진행하므로 환경친화적이며 높은 수율(약 92%)로 최종 목적 화합물(Ⅰ)의 레바미피드(Rebamipide)를 제조할 수 있어 경제적이다.
본 발명의 최종 목적 화합물(I)은, 필요하다면 공지의 방법으로 생리학적 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 수화물 및/또는 산부가염으로 전환될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해하여야만 할 것이다.
(실시예)
[실시예 1 ]
디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트의 제조:
5.00g의 디에틸 아미노말로네이트 하이드로클로라이드와 4.78g의 트리에틸아민을 100mL의 클로로포름에 넣고 30분간 상온에서 교반하였다. 반응액을 10℃로 냉각한 후, 4.13g의 4-클로로벤조일클로라이드를 천천히 가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 20mL의 물과 20mL의 5%탄산수소화 나트륨용액으로 각각 세정한 후 유기층을 건조 여과하여 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트 6.70g(90.4%)을 얻었다.
융점 : 89.5℃∼90.3℃
1H NMR (CDCl3, 500MHz) (ppm) :
1.31-1.34(m,6H), 4.28-4.35(m,4H), 5.31-5.32(d,1H), 7.09-7.10(br,1H), 7.43-7.45(m,2H), 7.78-7.81(m,2H)
[실시예 2]
디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트의 제조:
1.00g의 4-클로로벤조산과 1.45g의 DCC(디시클로헥실카르보디이미드)를 30mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 1.35g의 디에틸 아미노말로네이트 하이드로클로라이드와 0.65g의 트리에틸아민을 20 mL의 테트라히드로푸란에 넣고 약 20분간 교반한 후, 위에서 제조한 반응액을 적가하고 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 여과하여 여액을 농축한 후, 클로로포름 50mL로 희석한 다음, 물 20mL로 2회 세정한 후, 건조 여과하여 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트 1.72g(86%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 3]
에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트의 제조:
소디움 에틸레이트를 0.48g의 금속나트륨 및 100mL의 무수에틸알코올로부터 제조하고, 6.59g의 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트를 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5.00g의 4-브로모메틸카르보스티릴을 가하고, 2시간 동안 환류교반시켰다. 반응 완결 후, 에틸알코올을 감압증류하여 제거하고, 얻어진 잔류물에 물을 가하여 결정을 얻은 후, 여과 건조하여 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트 8.02g(81.1%)을 얻었다.
융점 : 213.3℃∼214.5℃
1H NMR (CDCl3, 500MHz) (ppm) :
1.29-1.32(m,6H), 4.05(s,2H), 4.24-4.36(m,4H), 6.45(s,1H), 6.98-7.00(m,1H), 7.33-7.41(m,4H), 7.54-7.56(m,1H), 7.70-7.71(d,2H), 12.19(br,1H)
[실시예 4]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조:
50ml의 물과 150mL의 에틸알코올 혼합액에 2.31g의 수산화나트륨을 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 나서, 반응액에 10g의 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 다음, 에틸알코올을 감압농축하여 제거한 후, 잔류물에 1N-염산을 가하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 여과하고, DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.30g(92%)을 얻었다.
융점 : 288.2℃∼288.9℃(dec.)
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) (ppm) :
3.20-3.51(m,2H), 4.70-4.75(m,1H), 6.44(s,1H), 7.22-7.25(m,1H), 7.30-7.32(d,1H), 7.48-7.56(m,3H), 7.80-7.84(m,3H), 8.89-8.91(d,1H), 11.65(s,1H)
[실시예 5]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조:
50ml의 물과 150mL의 에틸알코올 혼합액에 3.50g의 수산화칼륨을 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 나서, 반응액에 10g의 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 에틸알코올을 감압농축하여 제거한 후 잔류물에 1N-염산을 가하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.20g(91.5%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하였다.
[실시예 6]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조:
200mL의 에틸알코올에 2.31g의 수산화나트륨을 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 나서, 반응액에 10g의 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 에틸알코올을 감압농축하여 제거하고, 잔류물에 1N-염산을 가하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.12g(90.2%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하였다.
[실시예 7]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조:
200mL의 에틸알코올에 3.50g의 수산화칼륨을 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 나서, 반응액에 10g의 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 에틸알코올을 감압농축하여 제거한 후 잔류물에 1N-염산을 가하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.18g(91.2%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하였다.
[실시예 8]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조:
50ml의 물과 150mL의 메틸알코올 혼합액에 2.31g의 수산화나트륨을 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 나서, 반응액에 10g의 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트를 가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 메틸알코올을 감압농축하여 제거하고, 잔류물에 1N-염산을 가하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.02g(89.2%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하였다.
[실시예 9]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1 H )-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조
500mL의 플라스크에 100mL의 무수에틸알코올을 넣고 소디움 에톡사이드(96%) 2.23g을 가하고 5℃이하로 냉각한 후 7.91g의 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트를 가하고 나서 5℃이하에서 1시간 동안 교반한다. 그리고, 반응혼합물에 5.00g 의 4-브로모메틸퀴놀리논을 가하고, 16시간 동안 실온에서 반응 교반하여 중간체인 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3[2(1H)-퀴놀리논-4일]프로피오네이트를 완결시킨다. 반응완결 후 30ml의 정제수에 2.71g의 수산화나트륨(93%)을 녹인 후 이 수용액을 반응물에 넣고 약 2시간 실온에서 반응 교반한다. 그리고 나서 약 60℃로 가온하여 2시간동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 그리고 나서 에틸알코올을 감압농축한 후 잔류물에 정제수를 넣고 1N-HCl을 가하여 결정을 얻는다. 얻어진 결정을 후 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.18 g(92.17%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
[실시예 10]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1 H )-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조
500mL의 플라스크에 100mL의 무수에틸알코올을 넣고 소디움 에톡사이드(96%)2.23g을 가하고 5℃이하로 냉각한 후 7.91g의 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트를 가하고 나서 5℃이하에서 1시간 동안 교반한다. 그리고, 반응혼합물에 5.00g 의 4-브로모메틸퀴놀리논을 가하고, 16시간 동안 실온에서 반응 교반하여 중간체인 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3[2(1H)-퀴놀리논-4일]프로피오네이트를 완결시킨다. 반응완결 후 30ml의 정제수에 2.71g의 수산화나트륨(93%)을 녹인 후 이 수용액을 반응물에 넣고 약 2시간 실온에서 반응 교반한다. 그리고 나서 약 60℃로 가온하여 2시간동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 그리고 나서 에틸알코올을 감압농축한 후 잔류물에 정제수를 넣고 1N-HCl을 가하여 결정을 얻는다. 얻어진 결정을 후 여과하고 메탄올과 수산화칼륨으로 정제하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 6.7 g(86.0%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
[실시예11]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1 H )-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조
500mL의 플라스크에 100mL의 무수에틸알코올을 넣고 소디움 에톡사이드(96%) 2.23g을 가하고 5℃이하로 냉각한 후 7.91g의 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트를 가하고 나서 5℃이하에서 1시간 동안 교반한다. 그리고, 반응혼합물에 5.00g 의 4-브로모메틸퀴놀리논을 가하고, 16시간 동안 실온에서 반응 교반하여 중간체인 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3[2(1H)-퀴놀리논-4일]프로피오네이트를 완결시킨다. 반응완결 후 30ml의 정제수에 3.93g의 수산화칼륨(90%)을녹인 후 이 수용액을 반응물에 넣고 약 2시간 실온에서 반응 교반한다. 그리고 나서 약 60℃로 가온하여 2시간동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 그리고 나서 에틸알코올을 감압농축한 후 잔류물에 정제수를 넣고 1N-HCl을 가하여 결정을 얻는다. 얻어진 결정을 후 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.08g(90.88%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
[실시예12]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1 H )-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조
500mL의 플라스크에 100mL의 무수에틸알코올을 넣고 소디움 에톡사이드(96%) 2.23g을 가하고 5℃이하로 냉각한 후 7.91g의 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트를 가하고 나서 5℃이하에서 1시간 동안 교반한다. 그리고, 반응혼합물에 5.00g 의 4-브로모메틸퀴놀리논을 가하고, 16시간 동안 실온에서 반응 교반하여 중간체인 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3[2(1H)-퀴놀리논-4일]프로피오네이트를 완결시킨다. 반응완결 후 2.71g의 수산화나트륨(93%)을 반응물에 넣고 약 2시간 실온에서 반응 교반한다. 그리고 나서 약 60℃로 가온하여 4시간동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 그리고 나서 진한 염산을 가하여 결정을 얻는다. 얻어진 결정을 후 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.15 g(91.78%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
[실시예13]
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1 H )-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조
500mL의 플라스크에 100mL의 무수에틸알코올을 넣고 소디움 에톡사이드(96%) 2.23g을 가하고 5℃이하로 냉각한 후 7.91g의 디에틸 4-클로로벤즈아미도말로네이트를 가하고 나서 5℃이하에서 1시간 동안 교반한다. 그리고, 반응혼합물에 5.00g 의 4-브로모메틸퀴놀리논을 가하고, 16시간 동안 실온에서 반응 교반하여 중간체인 에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-에톡시카르보닐-3[2(1H)-퀴놀리논-4일]프로피오네이트를 완결한다. 반응완결 후 3.93g의 수산화칼륨(90%)을 반응물에 넣고 약 2시간 실온에서 반응 교반한다. 그리고 나서 약 60℃로 가온하여 4시간동안 교반하여 반응을 완결한다. 그리고 나서 진한 염산을 가하여 결정을 얻는다. 얻어진 결정을 후 여과하고 DMF와 물로 재결정하여 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 7.17 g(92.04%)을 얻었다.
융점, 1H NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
본 발명의 제조방법은, 종래의 복잡하고도 까다로운 조건의 반응 단계를 경유함이 없이, 단지 한 단계 또는 두 단계의 반응에 의해 목적 화합물인 레바미피드를 제조할 수가 있으므로 전체적인 반응 단계 수를 줄일 수 있는 동시에, 반응 조건도 강산을 사용하는 일없이 온화한 조건하에 진행할 수가 있으므로 환경친화적이며, 또한 고수율로 제조할 수가 있는 유용한 발명이다.

Claims (10)

  1. 하기 구조식(II)의 화합물을 가수분해와 동시에 탈탄산 반응에 의하여 탄산기를 제거하는 것으로 구성되는 하기 구조식(I)로 표시되는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
    (구조식 I)
    (구조식 II)
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기한 반응이 알코올성 용매 또는 알코올과 물의 혼합 용매 중에서 -10℃ 내지 80℃의 온도에서 수행됨을 특징으로하는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기한 알코올이 메틸알코올, 에틸알코올, 또는 이들 혼합물이며, 상기한 반응이 50℃ 내지 60℃에서 수행됨을 특징으로하는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기한 반응이 염기 존재하에 수행됨을 특징으로하는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기한 염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨임을 특징으로하는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물과 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물을 축합반응시켜 제조함을 특징으로하는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
    구조식(Ⅱ)
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
    구조식(Ⅲ)
    (Ⅲ)
    상기식에서 X는 할로겐 원자이다.
    구조식(Ⅳ)
    (Ⅳ)
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물은 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물과 하기 구조식(Ⅵ)의 화합물로 부터 제조함을 특징으로하는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1Ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
    구조식(Ⅳ)
    (Ⅳ)
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
    구조식(Ⅴ)
    (Ⅴ)
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
    구조식(Ⅵ)
    (Ⅵ)
    상기식에서 X′는 할로겐원자 또는 하이드록시이다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 구조식(II)의 화합물을 하기 구조식 (Ⅲ)의 화합물과 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물로부터 제조한 후 분리 정제하지 않고 반응액 중에서 반응완료를 확인한 후 바로 가수분해와 동시에 탈탄산 반응에 의하여 탄산기를 제거하여 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산을 제조함을 특징으로하는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법.
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
    X는 할로겐원자이다.
  9. 하기 구조식 (Ⅱ)의 화합물.
    구조식(Ⅱ)
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
  10. 하기 구조식 (Ⅳ)의 화합물.
    구조식(Ⅳ)
    (Ⅳ)
    상기식에서, R1과 R2는 저급알킬기 또는 아릴기이다.
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